XELJANZ 5 MG FILM KAPLI TABLET, 56 ADET

Tofasitinib aşağıdaki hasta gruplarında yalnızca uygun başka bir alternatif tedavi yoksa kullanılmalıdır. 65 yaş ve üstü hastalar, Mevcut durumda sigara kullanan veya geçmişte uzun süre sigara kullanmış hastalar, Diğer kardiyovasküler veya malignite risk faktörlerine sahip olan hastalar, Yukarıda listelenlerin dışında VTE risk faktörlerine sahip olan hastalar 65 yaş ve üzeri hastalarda kullanım 65 yaş üstü hastalardaki artmış ciddi enfeksiyon, miyokardiyal enfarktüs ve malignite riski nedeniyle bu grup hastada tofasitinib başka uygun tedavi alternatifi yoksa kullanılmalıdır (daha fazla detay için 5.1 başlıklarına bakınız). Mortalite En az bir kardiyovasküler (KV) risk faktörü görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit (RA) hastalarıyla yapılan geniş, randomize, pazarlama sonrası güvenlilik çalışmasında, tümör nekroz faktörü (TNF) inhibitörlerine kıyasla günde 2 kez 5 mg tofasitinib veya günde 2 kez 10 mg tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda ani kardiyovasküler ölümler dahil olmak üzere tüm nedenlere bağlı ölüm oranı daha yüksektir. Tüm nedenlere bağlı ölümlerin insidans oranı 100 hasta yılı başına günde 2 kez 5 mg tofasitinib kullanımında 0,88; günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımında 1,23 ve TNF blokerlerinin kullanımında ise 0,69’dur. Tofasitinib kullanımına başlamadan veya tedaviye devam etmeden önce hastalar risk yarar açısından bireysel olarak değerlendirilmelidir. RA, PsA veya AS tedavisinde günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımı önerilmez. ÜK tedavisinde, terapötik yanıt elde etmek/sürdürmek için gereken en düşük etkili dozda ve en kısa süre ile kullanılmalıdır. Diğer ilaçlarla kombine kullanım Tofasitinibin TNF antagonistleri, interlökin (IL)-1R antagonistleri, IL-6R antagonistleri, anti-CD20 monoklonal antikorları, IL-17 antagonistleri, IL-12/IL-23 antagonistleri, anti-integrinler, selektif kostimulan modülatörler ve azatiopirin, 6-merkaptopürin, siklosporin ve takrolimus gibi güçlü immunsüpresan tedavilerle beraber kullanılması denenmemiştir ve artmış immunsüpresyon ve artmış enfeksiyon riski nedeniyle önerilmemektedir. Romatoid artrit klinik çalışmalarında, tofasitinibin MTX kombinasyonu ile görülen advers olayların insidansı tofasitinib monoterapisine kıyasla daha yüksektir. Tofasitinibin fosfodiesteraz 4 inhibitörleri ile kombinasyon halinde kullanımı ile ilgili klinik çalışma yapılmamıştır. Venöz tromboembolizm (VTE) Tofasitinib alan hastalarda, bazıları ölümcül olan pulmoner emboli (PE) ve derin damar trombozu (DVT) dahil olmak üzere ciddi VTE olayları gözlenmiştir. En az bir ek kardiyovasküler risk faktörü olan 50 yaş ve üzeri romatoid artritli hastalarda yapılan randomize bir ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmasında, TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile VTE için doza bağlı bir risk artışı gözlenmiştir. Bu çalışmadaki bir post hoc keşif analizinde, bilinen VTE risk faktörleri olan hastalarda, 12 aylık tedavide D-dimer düzeyi ≥2× ULN olan tofacitinib ile tedavi edilen hastalarda, D-dimer düzeyi <2× ULN olanlara kıyasla daha sık müteakip VTE vakaları gözlenmiştir; bu durum TNF inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda belirgin değildir. Yorumlama, düşük sayıda VTE olayı ve kısıtlı D-dimer testi kullanılabilirliği ile sınırlıdır (yalnızca başlangıçta, 12. ayda ve çalışmanın sonunda değerlendirilmiştir). Çalışma sırasında VTE geçirmeyen hastalarda, ortalama D-dimer düzeyleri 12. ayda tüm tedavi kollarında başlangıca göre önemli ölçüde azalmıştır. Bununla birlikte, 12. ayda ≥2× ULN D-dimer düzeyleri, sonraki VTE olayları olmayan hastaların yaklaşık %30'unda gözlenmiştir ve bu da bu çalışmada D-Dimer testinin sınırlı özgüllüğüne işaret etmektedir. İdame tedavisi için günde iki kez 10 mg Tofacitinib, bilinen VTE, MAKO ve malignite risk faktörlerine sahip ÜK hastalarında, uygun bir alternatif tedavi mevcut olmadığı sürece önerilmemektedir. Kardiyovasküler veya malignite risk faktörleri olan hastalarda (ayrıca.4 “Majör advers kardiyovasküler olaylar (miyokardiyal enfarktüs dahil)” ve “Maligniteler ve lenfoproliferatif hastalık”) tofasitinib sadece uygun tedavi alternatifleri mevcut değilse kullanılmalıdır. MAKO veya malignite risk faktörleri dışında VTE risk faktörleri olan hastalarda tofasitinib dikkatle kullanılmalıdır. MACE veya malignite risk faktörleri dışındaki VTE risk faktörleri arasında önceki VTE, majör cerrahi geçiren hastalar, immobilizasyon, kombine hormonal kontraseptif veya hormon replasman tedavisi kullanımı, kalıtsal koagülasyon bozukluğu yer almaktadır. VTE riskindeki değişiklikleri değerlendirmek için hastalar tofasitinib tedavisi sırasında periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir. VTE için bilinen risk faktörleri olan RA’lı hastalar için yaklaşık 12 aylık tedaviden sonra Ddimer seviyesinin test edilmesi düşünülmelidir. D-dimer test seviyesi ≥2× ULN ise tofasitinib ile tedaviye devam etme kararından önce klinik yararların risklerden fazla olduğu doğrulanmalıdır. VTE belirti ve semptomları olan hastalar derhal değerlendirilmeli ve doz veya endikasyondan bağımsız olarak VTE şüphesi olan hastalarda tofasitinib kesilmelidir. Retinal venöz tromboz Retinal venöz tromboz (RVT) tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda raporlanmıştır. RVT’yi işaret eden herhangi bir durumu tecrübe eden hastalara derhal medikal yardım almaları tavsiye edilmelidir. Ciddi enfeksiyonlar Tofasitinib tedavisi alan hastalarda bakteriyel, mikobakteriyel, invazif fungal, viral ya da diğer fırsatçı patojenlere bağlı ciddi ve bazen fatal enfeksiyonlar bildirilmiştir. Fırsatçı enfeksiyon riski Asya coğrafi bölgelerinde daha yüksektir. Kortikosteroid alan romatoid artrit hastaları enfeksiyona yatkın olabilir. Tofasitinib, lokal enfeksiyonlar da dahil olmak üzere aktif enfeksiyonu olan hastalarda kullanımından kaçınılmalıdır. Aşağıdaki durumlarda tofasitinibe başlamadan önce tedavinin hastalar açısından faydaları ve riskleri göz önünde bulundurulmalıdır. Tekrarlayıcı enfeksiyonları olan hastalar, Ciddi ya da fırsatçı enfeksiyon geçmişi olan hastalar, Endemik tüberküloz veya endemik mikoz bulunan yerlerde yaşamış ya da buralara seyahat etmiş olan hastalar, Enfeksiyona yatkınlığa neden olabilecek altta yatan koşulları bulunan hastalar Tofasitinib ile tedavi sırasında ya da tedaviden sonra hastalar enfeksiyon belirtileri ve semptomları açısından yakından izlenmelidir. Hastada ciddi bir enfeksiyon, fırsatçı enfeksiyon ya da sepsis ortaya çıkması halinde ilaca ara verilmelidir. Tofasitinib tedavisi sırasında yeni bir enfeksiyon görülen bir hastaya, immünitesi zayıflamış bir hasta için gerekli, tanısal testler derhal ve eksiksiz olarak yapılmalı, uygun antimikrobiyal tedavi başlamalı ve hasta yakından izlenmelidir. Genel olarak yaşlı ve diyabeti olan popülasyonda enfeksiyon sıklığı daha yüksek olduğundan, bu gruptaki hastaların tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır. 65 yaş üstü hastalarda tofasitinib sadece başka uygun tedavi alternatifleri yok ise kullanılmalıdır. Lenfopeni derecesindeki artış ile enfeksiyon riski daha yüksek olabilir ve hastalardaki enfeksiyon riskini değerlendirirken lenfosit sayısına dikkat edilmelidir. Tedavinin durdurulması ve lenfopeni kriterlerinin gözlenmesi tartışılmıştır. Tüberküloz Aşağıdaki durumlarda tofasitinibe başlamadan önce tedavinin hastalar açısından faydaları ve riskleri göz önünde bulundurulmalıdır. Tüberküloza maruz kalmış hastalar, Endemik tüberküloz bulunan yerlerde yaşamış ya da buralara seyahat etmiş olan hastalar. Tofasitinib tedavisinden önce ve tedavi süresince periyodik olarak hastalar latent ya da aktif enfeksiyon açısından uygun kılavuzlara göre değerlendirilmeli ve tetkik edilmelidir. Test sonucu pozitif çıkan latent TB hastaları, tofasitinib uygulanmadan önce standart antimikobakteriyel tedavi ile tedavi edilmelidir. Yeterli tedavi almış olduğu doğrulanamayan, TB testi negatif latent ya da aktif TB geçmişi olan hastalarda veya testi negatif olduğu halde TB enfeksiyonu açısından risk faktörleri bulunan hastalar için tofasitinib tedavisinden önce anti-tüberküloz tedavi gerekliliği değerlendirilmelidir. TB tedavisinde deneyimli bir uzman tarafından yapılan konsültasyon ile hastaların anti-tüberküloz tedavisi için uygunluk kararının verilmesi önerilmektedir. Tedaviye başlamadan önce latent TB enfeksiyonu testi negatif çıkan hastalar da dahil olmak üzere hastalar TB belirtileri ve semptomlarının gelişimi açısından yakından izlenmelidir. Viral reaktivasyon Tofasitinib alan hastalarda herpes virüs reaktivasyonu (örneğin herpes zoster) dahil olmak üzere viral reaktivasyon gözlenmiştir. Tofasitinib ile tedavi edilen aşağıdaki hasta gruplarında herpes zoster insidansında artış görülmüştür. Japon ve Koreli hastalar, ALC 1.000 hücre/mm 3’den az olan hastalarda, Daha önceden 2 veya daha fazla biyolojik DMARD alan uzun süreli RA hastalarında, Günde 2 kere 10 mg kullanan hastalarda. Tofasitinibin kronik viral hepatit reaktivasyonu üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Tarama sırasında Hepatit B ya da C için pozitif sonuç veren hastalar, klinik çalışmalardan çıkarılmıştır. Tofasitinib ile tedaviye başlanmadan önce klinik kılavuzlar doğrultusunda viral hepatit için tarama yapılmalıdır. Pazarlama sonrası araştırmalarda tofasitinib alan RA hastalarında en az bir doğrulanmış progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakası bildirilmiştir. PML ölümcül olabilir ve yeni başlayan veya kötüleşen nörolojik semptomları olan immünsüprese hastalarda ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Major advers kardiyovasküler olaylar (miyokardiyal enfarktüs dahil) Tofasitinib kullanan hastalarda major advers kardiyovasküler olaylar (MAKO) gözlenmiştir. En az bir ek kardiyovasküler risk faktörüne sahip 50 yaş ve üzeri RA'lı hastalarda yapılan randomize ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmasında, TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile miyokard enfarktüsü insidansında artış gözlenmiştir…

Romatoid artrit (RA), erişkinlerde bir veya birden fazla hastalık modifiye edici anti-romatizmal (DMARD) ilaca yetersiz yanıt veren ya da intoleransı olan orta veya şiddetli aktif romatoid artritte (RA) bir veya daha fazla TNF (tümör nekroz faktörü) blokeri kullanımına yetersiz cevap olması veya intolerans olması durumunda endikedir. monoterapi olarak veya metotreksat ile kombinasyon halinde kullanılabilir. Diğer JAK inhibitörleri, biyolojik DMARD’lar, azatioprin ve siklosporin gibi potent immünsüpresiflerle birlikte kullanılması uygun değildir. Psöriatik artrit (PsA), erişkinlerde bir veya birden fazla hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaca (DMARD) yetersiz yanıt veren ya da intoleransı olan aktif psöriatik artrit (PsA) tedavisinde bir veya daha fazla TNF blokeri kullanımına yetersiz cevap olması veya intolerans olması durumunda endikedir. Diğer JAK inhibitörleri, biyolojik DMARD’lar, azatioprin ve siklosporin gibi potent immünsüpresiflerle birlikte kullanılması uygun değildir. Ülseratif kolit (ÜK), konvansiyonel tedaviye ve bir biyolojik ajana yetersiz yanıt veren, yanıtın kaybedildiği veya intolerans gösteren orta ila şiddetli aktif ülseratif koliti (ÜK) bulunan erişkin hastaların tedavisinde endikedir. Diğer JAK inhibitörleri, ülseratif kolit için kullanılan biyolojik terapiler veya azatioprin ve siklosporin gibi potent immünsüpresiflerle birlikte kullanılması uygun değildir. Poliartiküler Juvenil idiopatik artrit (pJİA), metotreksata yanıtsız, 40 kg ve üzeri aktif poliartiküler juvenil idiopatik artriti (pJİA) olan hastalarda bir veya daha fazla TNF blokeri ve anti interlökin 6 kullanımına yetersiz cevap olması veya intolerans olması durumunda endikedir. Diğer JAK inhibitörleri, biyolojik DMARD’lar, azatioprin ve siklosporin gibi potent immünsüpresiflerle birlikte kullanılması uygun değildir. Ankilozan spondilit (AS), erişkinlerde konvansiyonel tedaviye yanıtsız ankilozan spondilit (AS) tedavisinde bir veya daha fazla TNF blokeri kullanımına yetersiz cevap olması veya intolerans olması durumunda endikedir. Diğer JAK inhibitörleri, biyolojik DMARD’lar, azatioprin ve siklosporin gibi potent immünsüpresiflerle birlikte kullanılması uygun değildir.

Tofasitinib aşağıdaki hasta gruplarında yalnızca uygun başka bir alternatif tedavi yoksa kullanılmalıdır. 65 yaş ve üstü hastalar, Mevcut durumda sigara kullanan veya geçmişte uzun süre sigara kullanmış hastalar, Diğer kardiyovasküler veya malignite risk faktörlerine sahip olan hastalar, Yukarıda listelenlerin dışında VTE risk faktörlerine sahip olan hastalar 65 yaş ve üzeri hastalarda kullanım 65 yaş üstü hastalardaki artmış ciddi enfeksiyon, miyokardiyal enfarktüs ve malignite riski nedeniyle bu grup hastada tofasitinib başka uygun tedavi alternatifi yoksa kullanılmalıdır (daha fazla detay için 5.1 başlıklarına bakınız). Mortalite En az bir kardiyovasküler (KV) risk faktörü görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit (RA) hastalarıyla yapılan geniş, randomize, pazarlama sonrası güvenlilik çalışmasında, tümör nekroz faktörü (TNF) inhibitörlerine kıyasla günde 2 kez 5 mg tofasitinib veya günde 2 kez 10 mg tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda ani kardiyovasküler ölümler dahil olmak üzere tüm nedenlere bağlı ölüm oranı daha yüksektir. Tüm nedenlere bağlı ölümlerin insidans oranı 100 hasta yılı başına günde 2 kez 5 mg tofasitinib kullanımında 0,88; günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımında 1,23 ve TNF blokerlerinin kullanımında ise 0,69’dur. Tofasitinib kullanımına başlamadan veya tedaviye devam etmeden önce hastalar risk yarar açısından bireysel olarak değerlendirilmelidir. RA, PsA veya AS tedavisinde günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımı önerilmez. ÜK tedavisinde, terapötik yanıt elde etmek/sürdürmek için gereken en düşük etkili dozda ve en kısa süre ile kullanılmalıdır. Diğer ilaçlarla kombine kullanım Tofasitinibin TNF antagonistleri, interlökin (IL)-1R antagonistleri, IL-6R antagonistleri, anti-CD20 monoklonal antikorları, IL-17 antagonistleri, IL-12/IL-23 antagonistleri, anti-integrinler, selektif kostimulan modülatörler ve azatiopirin, 6-merkaptopürin, siklosporin ve takrolimus gibi güçlü immunsüpresan tedavilerle beraber kullanılması denenmemiştir ve artmış immunsüpresyon ve artmış enfeksiyon riski nedeniyle önerilmemektedir. Romatoid artrit klinik çalışmalarında, tofasitinibin MTX kombinasyonu ile görülen advers olayların insidansı tofasitinib monoterapisine kıyasla daha yüksektir. Tofasitinibin fosfodiesteraz 4 inhibitörleri ile kombinasyon halinde kullanımı ile ilgili klinik çalışma yapılmamıştır. Venöz tromboembolizm (VTE) Tofasitinib alan hastalarda, bazıları ölümcül olan pulmoner emboli (PE) ve derin damar trombozu (DVT) dahil olmak üzere ciddi VTE olayları gözlenmiştir. En az bir ek kardiyovasküler risk faktörü olan 50 yaş ve üzeri romatoid artritli hastalarda yapılan randomize bir ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmasında, TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile VTE için doza bağlı bir risk artışı gözlenmiştir. Bu çalışmadaki bir post hoc keşif analizinde, bilinen VTE risk faktörleri olan hastalarda, 12 aylık tedavide D-dimer düzeyi ≥2× ULN olan tofacitinib ile tedavi edilen hastalarda, D-dimer düzeyi <2× ULN olanlara kıyasla daha sık müteakip VTE vakaları gözlenmiştir; bu durum TNF inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda belirgin değildir. Yorumlama, düşük sayıda VTE olayı ve kısıtlı D-dimer testi kullanılabilirliği ile sınırlıdır (yalnızca başlangıçta, 12. ayda ve çalışmanın sonunda değerlendirilmiştir). Çalışma sırasında VTE geçirmeyen hastalarda, ortalama D-dimer düzeyleri 12. ayda tüm tedavi kollarında başlangıca göre önemli ölçüde azalmıştır. Bununla birlikte, 12. ayda ≥2× ULN D-dimer düzeyleri, sonraki VTE olayları olmayan hastaların yaklaşık %30'unda gözlenmiştir ve bu da bu çalışmada D-Dimer testinin sınırlı özgüllüğüne işaret etmektedir. İdame tedavisi için günde iki kez 10 mg Tofacitinib, bilinen VTE, MAKO ve malignite risk faktörlerine sahip ÜK hastalarında, uygun bir alternatif tedavi mevcut olmadığı sürece önerilmemektedir. Kardiyovasküler veya malignite risk faktörleri olan hastalarda (ayrıca.4 “Majör advers kardiyovasküler olaylar (miyokardiyal enfarktüs dahil)” ve “Maligniteler ve lenfoproliferatif hastalık”) tofasitinib sadece uygun tedavi alternatifleri mevcut değilse kullanılmalıdır. MAKO veya malignite risk faktörleri dışında VTE risk faktörleri olan hastalarda tofasitinib dikkatle kullanılmalıdır. MACE veya malignite risk faktörleri dışındaki VTE risk faktörleri arasında önceki VTE, majör cerrahi geçiren hastalar, immobilizasyon, kombine hormonal kontraseptif veya hormon replasman tedavisi kullanımı, kalıtsal koagülasyon bozukluğu yer almaktadır. VTE riskindeki değişiklikleri değerlendirmek için hastalar tofasitinib tedavisi sırasında periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir. VTE için bilinen risk faktörleri olan RA’lı hastalar için yaklaşık 12 aylık tedaviden sonra Ddimer seviyesinin test edilmesi düşünülmelidir. D-dimer test seviyesi ≥2× ULN ise tofasitinib ile tedaviye devam etme kararından önce klinik yararların risklerden fazla olduğu doğrulanmalıdır. VTE belirti ve semptomları olan hastalar derhal değerlendirilmeli ve doz veya endikasyondan bağımsız olarak VTE şüphesi olan hastalarda tofasitinib kesilmelidir. Retinal venöz tromboz Retinal venöz tromboz (RVT) tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda raporlanmıştır. RVT’yi işaret eden herhangi bir durumu tecrübe eden hastalara derhal medikal yardım almaları tavsiye edilmelidir. Ciddi enfeksiyonlar Tofasitinib tedavisi alan hastalarda bakteriyel, mikobakteriyel, invazif fungal, viral ya da diğer fırsatçı patojenlere bağlı ciddi ve bazen fatal enfeksiyonlar bildirilmiştir. Fırsatçı enfeksiyon riski Asya coğrafi bölgelerinde daha yüksektir. Kortikosteroid alan romatoid artrit hastaları enfeksiyona yatkın olabilir. Tofasitinib, lokal enfeksiyonlar da dahil olmak üzere aktif enfeksiyonu olan hastalarda kullanımından kaçınılmalıdır. Aşağıdaki durumlarda tofasitinibe başlamadan önce tedavinin hastalar açısından faydaları ve riskleri göz önünde bulundurulmalıdır. Tekrarlayıcı enfeksiyonları olan hastalar, Ciddi ya da fırsatçı enfeksiyon geçmişi olan hastalar, Endemik tüberküloz veya endemik mikoz bulunan yerlerde yaşamış ya da buralara seyahat etmiş olan hastalar, Enfeksiyona yatkınlığa neden olabilecek altta yatan koşulları bulunan hastalar Tofasitinib ile tedavi sırasında ya da tedaviden sonra hastalar enfeksiyon belirtileri ve semptomları açısından yakından izlenmelidir. Hastada ciddi bir enfeksiyon, fırsatçı enfeksiyon ya da sepsis ortaya çıkması halinde ilaca ara verilmelidir. Tofasitinib tedavisi sırasında yeni bir enfeksiyon görülen bir hastaya, immünitesi zayıflamış bir hasta için gerekli, tanısal testler derhal ve eksiksiz olarak yapılmalı, uygun antimikrobiyal tedavi başlamalı ve hasta yakından izlenmelidir. Genel olarak yaşlı ve diyabeti olan popülasyonda enfeksiyon sıklığı daha yüksek olduğundan, bu gruptaki hastaların tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır. 65 yaş üstü hastalarda tofasitinib sadece başka uygun tedavi alternatifleri yok ise kullanılmalıdır. Lenfopeni derecesindeki artış ile enfeksiyon riski daha yüksek olabilir ve hastalardaki enfeksiyon riskini değerlendirirken lenfosit sayısına dikkat edilmelidir. Tedavinin durdurulması ve lenfopeni kriterlerinin gözlenmesi tartışılmıştır. Tüberküloz Aşağıdaki durumlarda tofasitinibe başlamadan önce tedavinin hastalar açısından faydaları ve riskleri göz önünde bulundurulmalıdır. Tüberküloza maruz kalmış hastalar, Endemik tüberküloz bulunan yerlerde yaşamış ya da buralara seyahat etmiş olan hastalar. Tofasitinib tedavisinden önce ve tedavi süresince periyodik olarak hastalar latent ya da aktif enfeksiyon açısından uygun kılavuzlara göre değerlendirilmeli ve tetkik edilmelidir. Test sonucu pozitif çıkan latent TB hastaları, tofasitinib uygulanmadan önce standart antimikobakteriyel tedavi ile tedavi edilmelidir. Yeterli tedavi almış olduğu doğrulanamayan, TB testi negatif latent ya da aktif TB geçmişi olan hastalarda veya testi negatif olduğu halde TB enfeksiyonu açısından risk faktörleri bulunan hastalar için tofasitinib tedavisinden önce anti-tüberküloz tedavi gerekliliği değerlendirilmelidir. TB tedavisinde deneyimli bir uzman tarafından yapılan konsültasyon ile hastaların anti-tüberküloz tedavisi için uygunluk kararının verilmesi önerilmektedir. Tedaviye başlamadan önce latent TB enfeksiyonu testi negatif çıkan hastalar da dahil olmak üzere hastalar TB belirtileri ve semptomlarının gelişimi açısından yakından izlenmelidir. Viral reaktivasyon Tofasitinib alan hastalarda herpes virüs reaktivasyonu (örneğin herpes zoster) dahil olmak üzere viral reaktivasyon gözlenmiştir. Tofasitinib ile tedavi edilen aşağıdaki hasta gruplarında herpes zoster insidansında artış görülmüştür. Japon ve Koreli hastalar, ALC 1.000 hücre/mm 3’den az olan hastalarda, Daha önceden 2 veya daha fazla biyolojik DMARD alan uzun süreli RA hastalarında, Günde 2 kere 10 mg kullanan hastalarda. Tofasitinibin kronik viral hepatit reaktivasyonu üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Tarama sırasında Hepatit B ya da C için pozitif sonuç veren hastalar, klinik çalışmalardan çıkarılmıştır. Tofasitinib ile tedaviye başlanmadan önce klinik kılavuzlar doğrultusunda viral hepatit için tarama yapılmalıdır. Pazarlama sonrası araştırmalarda tofasitinib alan RA hastalarında en az bir doğrulanmış progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakası bildirilmiştir. PML ölümcül olabilir ve yeni başlayan veya kötüleşen nörolojik semptomları olan immünsüprese hastalarda ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Major advers kardiyovasküler olaylar (miyokardiyal enfarktüs dahil) Tofasitinib kullanan hastalarda major advers kardiyovasküler olaylar (MAKO) gözlenmiştir. En az bir ek kardiyovasküler risk faktörüne sahip 50 yaş ve üzeri RA'lı hastalarda yapılan randomize ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmasında, TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile miyokard enfarktüsü insidansında artış gözlenmiştir…

Romatoid artrit En yaygın görülen ciddi advers reaksiyonlar, ciddi enfeksiyonlar olmuştur. Tüm maruziyet popülasyonunda uzun dönem güvenlilik verilerine göre tofasitinib kullanımı ile en yaygın bildirilen ciddi enfeksiyonlar pnömoni (%1,7), herpes zoster (%0,6), idrar yolu enfeksiyonları (%0,4), selülit (%0,4), divertikülit (%0,3) ve apandisittir (%0,2). Fırsatçı enfeksiyonlar arasından TB ve diğer mikobakteriyel enfeksiyonlar, kriptokok, histoplasmoz, özofageal kandidiyaz, multidermatomal herpes zoster, sitomegalovirüs, BK virüsü enfeksiyonları ve listeriyoz tofasitinib kullanımı ile bildirilmiştir. Bazı hastalar, lokalize yerine yayılmış enfeksiyon bulguları ile başvurmuştur. Klinik çalışmalarda bildirilmeyen diğer ciddi enfeksiyonlar da ortaya çıkabilir (örn. koksidiyoidomikoz). Çift kör, plasebo veya MTX kontrollü klinik çalışmaların ilk 3 ayında en yaygın rapor edilen advers reaksiyonlar; baş ağrısı (%3,9), üst solunum yolu enfeksiyonları (%3,8), viral üst solunum yolu enfeksiyonları (%3,3), diyare (%2,9), mide bulantısı (%2,7) ve hipertansiyon (%2,2) olmuştur. Çift-kör, plasebo veya MTX kontrollü çalışmaların ilk 3 ayında herhangi bir advers reaksiyona bağlı olarak tedaviyi bırakma oranı tofasitinib alan hastalar için %3,8’dir. Kontrollü klinik çalışmaların ilk 3 ayında tedavinin bırakılması ile sonuçlanan en yaygın enfeksiyonlar; herpes zoster (%0,19) ve pnömonidir (%0,15). Psöriatik artrit Genel olarak, tofasitinib ile tedavi edilen aktif PsA hastalarında gözlenen güvenlilik profili tofasitinib ile tedavi edilen RA hastalarında gözlenen güvenlilik profili ile uyumludur. Ankilozan spondilit Genel olarak, tofasitinib ile tedavi edilen aktif AS hastalarında gözlenen güvenlik profili, tofasitinib ile tedavi edilen RA hastalarında gözlenen güvenlik profili ile tutarlıdır. Ülseratif kolit İndüksiyon çalışmalarında günde 2 kez 10 mg tofasitinib alan hastalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar; baş ağrısı, nazofarenjit, mide bulantısı ve artraljidir. İndüksiyon ve idame çalışmalarında, tofasitinib ve plasebo tedavi gruplarında ciddi advers reaksiyonların en yaygın kategorileri, gastrointestinal bozukluklar ve enfeksiyonlardır ve en yaygın ciddi advers reaksiyon ÜK'in kötüleşmesidir. Genel olarak, tofasitinib ile tedavi edilen ÜK'li hastalarda gözlenen güvenlilik profili, RA endikasyonunda tofasitinibin güvenlilik profili ile tutarlıdır. Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre yer almaktadır. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın : Pnömoni, influenza, herpes zoster, idrar yolu enfeksiyonu, sinüzit, bronşit, nazofarenjit, farenjit Yaygın olmayan : Tüberküloz, divertikülit, piyelonefrit, selülit, herpes simpleks, viral gastroenterit, viral enfeksiyon Seyrek : Sepsis, ürosepsis, dissemine tüberküloz, bakteriyemi, Pnömosistis jiroveci pnömonisi, pnömokokal pnömoni, bakteriyel pnömoni, sitomegalovirüs enfeksiyonu, bakteriyel artrit Çok seyrek : Merkezi sinir sistemi tüberkülozu, kriptokokal menenjit, nekrotizan fasit, ensefalit, stafilokokal bakteremi, Mikobakteriyum avium kompleks enfeksiyonu, atipik mikobakteriyel enfeksiyon (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar Yaygın olmayan : Seyrek : Akciğer kanseri, melanom dışı cilt kanseri Lenfoma Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın : Lenfopeni, anemi Yaygın olmayan : Lökopeni, nötropeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Bilinmiyor : İlaca aşırı duyarlılık*, anjiyoödem*, ürtiker* Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın olmayan : Dislipidemi, hiperlipidemi, dehidratasyon Psikiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan : İnsomnia Sinir sistemi hastalıkları Yaygın : Baş ağrısı Yaygın olmayan : Parestezi Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan : Miyokardiyal enfarktüs Vasküler hastalıklar Yaygın : Hipertansiyon Yaygın olmayan : Venöz tromboemboli** Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın : Öksürük Yaygın olmayan : Dispne, sinüs konjesyonu Gastrointestinal hastalıklar Yaygın : Abdominal ağrı, kusma, diyare, bulantı, gastrit, dispepsi Hepato-biliyer hastalıklar Yaygın olmayan : Hepatik steatoz, hepatik enzim artışı, transaminaz artışı, gamaglutamiltransferaz artışı Seyrek :Anormal karaciğer test sonuçları Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın : Döküntü, akne Yaygın olmayan : Eritem, pruritus Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın : Artralji Yaygın olmayan : Eklem şişliği, tendinit Seyrek : Muskuloskeletal ağrı Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın : Periferik ödem Yaygın olmayan : Pireksi, yorgunluk Araştırmalar Yaygın : Kan kreatin fosfokinaz düzeyi artışı Yaygın olmayan : Kan kreatinin artışı, kan kolesterol düzeyi artışı, düşük yoğunluklu lipoprotein artışı, kilo artışı Yaralanma ve zehirlenme Yaygın olmayan : Ligamentte burkulma, kas gerilmesi * Spontan raporlanan veri ** Venöz tromboemboli PE, DVT ve Retinal Venöz Tromboz’u içerir. Seçilmiş yan etkilerin açıklanması Venöz tromboemboli Romatoid artrit En az bir kardiyovasküler (KV) risk faktörü görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit hastalarıyla yapılan geniş (N=4.362), randomize, onay sonrası güvenlilik çalışmasında, TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda doza bağımlı olarak artan insidansta VTE gözlenmiştir. Bu olayların çoğu ciddidir ve bazıları ölümle sonuçlanmıştır. Günde iki kez 5 mg tofasitinib, günde iki kez 10 mg tofasitinib ve TNF inhibitörleri için PE insidans oranları (%95 GA) her 100 hasta yıl için sırasıyla 0,17, 0,50 ve 0,06. TNF inhibitörleri ile karşılaştırıldığında PE risk oranı (HR), günde iki kez 5 mg tofatinib ve günde iki kez 10 mg tofasitinib için sırasıyla 2,93 ve 8,26. Tofasitinib ile tedavi edilen ve PE görülen hastaların çoğunluğunda (%97) VTE risk faktörü bulunmaktadır. Ankilozan spondilit Birleşik Faz 2 ve Faz 3 randomize kontrollü klinik çalışmalarda, 48 haftaya kadar tofasitinib alan 420 hastada (233 hasta-yılı gözlem) hiçbir VTE olayı görülmemiştir. Ülseratif kolit (ÜK) Devam eden ÜK uzatma çalışmasında, altta yatan VTE risk faktörü(leri) olan ve günde 2 kez 10 mg ve tofasitinib kullanan hastalarda PE ve DVT vakaları gözlemlenmiştir. Genel enfeksiyonlar Romatoid artrit 0-3 ay boyunca, kontrollü Faz 3 klinik çalışmalarında, günde 2 kez 5 mg (toplam 616 hasta) ve günde 2 kez 10 mg (toplam 642 hasta) tofasitinib monoterapi gruplarındaki enfeksiyon oranları sırasıyla %16,2 (100 hasta) ve %17,9 (115 hasta) iken, plasebo grubunda (toplam 122 hasta) bu oran %18,9 (23 hasta) olmuştur. DMARD kombinasyon tedavisi içeren kontrollü Faz 3 klinik çalışmalarında, günde 2 kez 5 mg (toplam 973 hasta) ve günde 2 kez 10 mg (toplam 969 hasta) tofasitinib artı DMARD gruplarındaki ilk 3 aydaki enfeksiyon oranları, sırasıyla %21,3 (207 hasta) ve %21,8 (211 hasta) iken plasebo artı DMARD grubunda (toplam 559 hasta) bu oran %18,4 (103 hasta) olmuştur. En yaygın rapor edilen enfeksiyonlar, üst solunum yolu enfeksiyonu ve nazofarenjit olmuştur (sırasıyla %3,7 ve %3,2). Uzun süreli tüm güvenlilik maruziyet popülasyonunda (toplam 4.867 hasta) tofasitinib ile genel enfeksiyon oranı, 100 hasta yılı başına 46,1 olay olmuştur (günde iki kez 5 mg ve 10 mg için sırasıyla 43,8 ve 47,2 hasta). Monoterapi alan hastalar için (toplam 1.750) oran 100 hasta yılı başına günde 2 kez 5 mg ve 10 mg için sırasıyla 48,9 ve 41,9 olaydır. DMARD’lar ile kombinasyon tedavisi alan hastalar için (toplam 3.117), enfeksiyon oranları 100 hasta yılı başına günde 2 kez 5 mg ve 10 mg için sırasıyla 41,0 ve 50,3 olay olarak gerçekleşmiştir. Ankilozan spondilit Birleşik Faz 2 ve Faz 3 klinik çalışmalarında, 16 haftaya kadar olan plasebo kontrollü dönemde, tofasitinib 5 mg günde iki kez grubunda (185 hasta) enfeksiyon sıklığı %27,6 ve plasebo grubunda (187 hasta) sıklık %23,0 olmuştur. Birleşik Faz 2 ve Faz 3 klinik çalışmalarında, 48 haftaya kadar günde iki kez tofasitinib 5 mg ile tedavi edilen 316 hasta arasında enfeksiyon sıklığı %35,1 olmuştur. Ülseratif kolit Randomize 8 haftalık Faz indüksiyon çalışmalarında enfeksiyonu olan hastaların oranları plasebo grubunda %15,2 (43 hasta) iken günde 2 kez 10 mg tofasitinib grubunda %21,1 (198 hasta)’dır. Randomize 52 haftalık faz 3 idame çalışmasında enfeksiyonu olan hastaların oranı plasebo grubunda %24,2 (48 hasta), günde 2 kez 5 mg tofasitinib grubunda %35,9 (71 hasta) ve günde 2 kez 10 mg tofasitinib grubunda ise %39,8 (78 hasta) olmuştur. Tofasitinib ile tüm tedavi deneyiminde, en yaygın raporlanan enfeksiyonlar hastaların %18,2'sinde (211 hasta) meydana gelen nazofarenjittir. Tofasitinib ile tüm tedavi deneyiminde, enfeksiyonların genel insidans oranı 100 hasta yılı başına (hastaların %49,4'ünü kapsayan; toplam 572 hasta) 60,3 olay olmuştur. Ciddi enfeksiyonlar Romatoid artrit 6 ay ve 24 ay süreli 2 kontrollü klinik çalışmada, günde 2 kez 5 mg tofasitinib monoterapisi grubunda gözlenen ciddi enfeksiyon oranı, 100 hasta yılı başına 1,7 olaydır. Aynı oran; günde 2 kez 10 mg tofasitinib monoterapisi grubunda, 100 hasta yılı başına 1,6 olay iken, plasebo grubunda 100 hasta yılı başına 0 olay olarak gerçekleşmiştir. MTX grubunda ise bu oran 100 hasta yılı başına 1,9 olay olmuştur. 6, 12 veya 24 ay süreli çalışmalarda, günde 2 kez 5 mg ve 10 mg tofasitinib artı DMARD gruplarındaki ciddi enfeksiyon oranları 100 hasta yılı başına sırasıyla 3,6 ve 3,4 olay iken, plasebo ile birlikte DMARD uygulanan grupta 100 hasta yılı başına 1,7 olay olarak gerçekleşmiştir. İlaca maruz kalan tüm popülasyonlardaki uzun dönem güvenlilik verilerinde, ciddi enfeksiyonların genel oranları günde 2 kez 5 mg ve günde 2 kez 10 mg tofasitinib tedavisi alan gruplar için 100 hasta yılı başına sırasıyla 2,4 ve 3,0 olay olmuştur. En yaygın görülen ciddi enfeksiyonlar arasında, pnömoni, herpes zoster, idrar yolu enfeksiyonu, selülit, gastroenterit ve divertikülit yer almıştır. Fırsatçı enfeksiyonlar da bildirilmiştir. En az bir kardiyovasküler (KV) risk faktörü görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit hastalarıyla yapılan geniş…