TOFİK 5 MG FİLM KAPLI TABLET, 56 ADET

Tofasitinib aşağıdaki hasta gruplarında yalnızca uygun başka bir alternatif tedavi yoksa kullanılmalıdır. − 65 yaş ve üstü hastalar, − Mevcut durumda sigara kullanan veya geçmişte uzun süre sigara kullanmış hastalar, − Diğer kardiyovasküler veya malignite risk faktörlerine sahip olan hastalar, − Yukarıda listelenenlerin dışında VTE risk faktörlerine sahip olan hastalar 65 yaş üstü hastalarda kullanım 65 yaş üstü hastalardaki artmış ciddi enfeksiyon, miyokardiyal enfarktüs ve malignite riski nedeniyle bu grup hastada tofasitinib başka uygun tedavi alternatifi yoksa kullanılmalıdır (daha fazla detay için 5.1 başlıklarına bakınız). Mortalite En az bir kardiyovasküler (KV) risk faktörü görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit (RA) hastalarıyla yapılan geniş, randomize, pazarlama sonrası güvenlilik çalışmasında, tümör nekroz faktörü (TNF) inhibitörlerine kıyasla günde 2 kez 5 mg tofasitinib veya günde 2 kez 10 mg tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda ani kardiyovasküler ölümler dahil olmak üzere tüm nedenlere bağlı ölüm oranı daha yüksektir. Tüm nedenlere bağlı ölümlerin insidans oranı 100 hasta yılı başına günde 2 kez 5 mg tofasitinib kullanımında 0,88; günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımında 1,23 ve TNF blokerlerinin kullanımında ise 0,69’dur. Tofasitinib kullanımına başlamadan veya tedaviye devam etmeden önce hastalar risk yarar açısından bireysel olarak değerlendirilmelidir. RA veya PsA tedavisinde günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımı önerilmez. ÜK tedavisinde, terapötik yanıt elde etmek/sürdürmek için gereken en düşük etkili dozda ve en kısa süre ile kullanılmalıdır. Diğer ilaçlarla kombine kullanım Tofasitinibin TNF antagonistleri, interlökin (IL)-1R antagonistleri, IL-6R antagonistleri, anti-CD20 monoklonal antikorları, IL-17 antagonistleri, IL-12/IL-23 antagonistleri, anti-integrinler, selektif kostimulan modülatörler ve azatiopirin, 6-merkaptopürin, siklosporin ve takrolimus gibi güçlü immunsüpresan tedavilerle beraber kullanılması denenmemiştir ve artmış immunsüpresyon ve artmış enfeksiyon riski nedeniyle önerilmemektedir. Romatoid artrit klinik çalışmalarında, tofasitinibin MTX kombinasyonu ile görülen advers olayların insidansı tofasitinib monoterapisine kıyasla daha yüksektir. Tofasitinibin fosfodiesteraz 4 inhibitörleri ile kombinasyon halinde kullanımı klinik olarak çalışılmamıştır. Tromboz İnflamatuvar koşulları tedavi etmek için tofasitinib ve diğer Janus kinaz (JAK) inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda bazılarının ölümle sonuçlandığı pulmoner emboli (PE), derin ven trombozu (DVT) ve arteriyel trombozun da dahil olduğu ciddi tromboz olayları görülmüştür. Bu olayların birçoğu ciddi olup bazıları ölümle sonuçlanmıştır. 50 yaş ve üstü ve en az bir kardiyovasküler risk faktörüne sahip RA’lı hastalarda yapılan ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışması 1’de, TNF inhibitörü alan hastalara kıyasla günde 2 kez 5 mg ve günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullananlarda tromboz olaylarının insidansında artış gözlenmiştir. DVT insidans oranı 100 hasta yılı başına günde 2 kez 5 mg tofasitinib kullanımında 0,22; günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımında 0,28 ve TNF blokerlerinin kullanımında ise 0,16’dır. PE insidans oranı 100 hasta yılı başına günde 2 kez 5 mg tofasitinib kullanımında 0,18; günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımında 0,49 ve TNF blokerlerinin kullanımında ise 0,05’dir. RA, PsA tedavisinde günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımı önerilmez. ÜK hastalarında yürütülen uzun süreli bir uzatma çalışmasında, günde 2 kez Tofasitinib 10 mg alan hastalarda, ileri evre kanserli bir hastada ölüm de dahil olmak üzere beş pulmoner emboli vakası bildirilmiştir. Çalışma sonrası gözlemsel analizde bilinen tromboz risk faktörleri olan hastalarda tekrar trombozun ortaya çıkması tofasitinib alan hastalarda 12. ay D-dimer seviyesi ≥2× ULN olanlarda D-dimer seviyesi <2×ULN olanlara göre daha yüksek çıkmıştır, bu risk TNF inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda belirgin değildir. Az sayıdaki tromboz olayları ve sınırlı D-Dimer testi yapılmış olması (yalnızca başlangıçta, 12. ayda ve çalışma bitiminde değerlendirilmiştir) nedeniyle sınırlı yorum yapılabilmektedir. Çalışma boyunca tromboz gelişmeyen hastalarda, 12. ayda tüm tedavi kollarında ortalama D-dimer seviyesi başlangıç seviyesine göre anlamlı ölçüde azalmıştır. Ancak hastaların yaklaşık %30’unda 12. ayda D-dimer seviyesi ≥2× ULN olmasına karşın tromboz olayları gözlenmemiştir. Bu durum bu çalışmadaki D-dimer testinin duyarlılığının sınırlı olduğunu göstermektedir. ÜK’nın idame tedavisi sırasında tofasitinib 2 kez 10 mg (2x2) bilinen venöz tromboemboli (VTE), major kardiyovasküler olaylar (MAKO) ve malignite risk faktörleri olan hastalarda başka uygun tedavi alternatifi yoksa kullanılmalıdır. Tromboz için bilinen risk faktörleri olan RA’lı hastalar için yaklaşık 12 aylık tedaviden sonra Ddimer seviyesinin test edilmesi düşünülmelidir. D-dimer test seviyesi ≥2× ULN ise tofasitinib ile tedaviye devam etme kararından önce klinik yararların risklerden fazla olduğu doğrulanmalıdır. MAKO veya malignite risk faktörleri olan hastalarda tofasitinib yalnızca uygun tedavi alternatifleri yok ise kullanılmalıdır. MAKO veya malignite risk faktörleri dışındaki tromboz risk faktörlerine sahip hastalarda tofasitinib dikkatli kullanılmalıdır. MAKO veya malignite risk faktörleri dışındaki tromboz risk faktörleri; daha önceden geçirilmiş tromboz, major bir ameliyat geçirecek olması, immobilizasyon, kombine hormonal kontraseptifler veya hormon replasman tedavisi kullanımı, kalıtımsal koagülasyon bozukluğu içerir Hastaların tofasitinib tedavisi boyunca tromboz risk faktörlerinde değişim için periyodik olarak tekrar değerlendirilmesi önerilir. Doza veya endikasyona bakılmaksızın tromboz belirti ve bulguları olan hastalar hemen değerlendirilmeli ve tromboz belirtileri olan hastalarda tofasitinibe devam edilmemelidir. Tofasitinib tromboz riski artmış olan hastalarda kullanılmamalıdır. ÜK tedavisinde, terapötik yanıt elde etmek/sürdürmek için gereken en düşük etkili dozda ve en kısa süre ile kullanılmalıdır. Bilinen VTE, MAKO ve malignite riski olan ÜK hastalarında tofasitinib 2 x 10 mg ÜK idame tedavi için önerilmez. Retinal venöz tromboz Retinal venöz tromboz (RVT) tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda raporlanmıştır. RVT’yi işaret eden herhangi bir durumu tecrübe eden hastalara derhal medikal yardım almaları tavsiye edilmelidir. Ciddi enfeksiyonlar Tofasitinib tedavisi alan hastalarda bakteriyel, mikobakteriyel, invazif fungal, viral ya da diğer fırsatçı patojenlere bağlı ciddi ve bazen fatal enfeksiyonlar bildirilmiştir. Tofasitinib ile bildirilen en yaygın ciddi enfeksiyonlar arasında, pnömoni, selülit, herpes zoster, idrar yolu enfeksiyonu, divertikülit ve apandisittir. Fırsatçı enfeksiyonlar arasından tüberküloz ve diğer mikobakteriyel enfeksiyonlar, kriptokok, histoplasmoz, özofageal kandidiyaz, pnömosistoz, multidermatomal herpes zoster, sitomegalovirüs, BK virüsü enfeksiyonları ve listeriyoz tofasitinib kullanımı ile bildirilmiştir. Bazı hastalar, lokalize yerine yayılmış enfeksiyon göstermiştir ve genellikle metotreksat veya kortikosteroid gibi immünomodülatör ajanlar ile birlikte kullanmışlardır. ÜK popülasyonunda, günde 2 kez 10 mg (2x2) Tofasitinib tedavisi, günde 2 kez 5 mg tedavisine kıyasla ciddi enfeksiyonlar bakımından daha yüksek risk ile ilişkilendirilmiştir. Buna ek olarak, günde 2 kez Tofasitinib 10 mg (2x2) ile tedavi edilen hastalarda, fırsatçı herpes zoster enfeksiyonları (meningoensefalit, oftalmolojik ve dissemine kütanöz dahil) gözlemlenmiştir. Klinik çalışmalarda bildirilmeyen diğer ciddi enfeksiyonlar da ortaya çıkabilir (örn. koksidiyoidomikoz). Fırsatçı enfeksiyon riski Asya coğrafi bölgelerinde daha yüksektir. Kortikosteroid alan romatoid artrit hastaları enfeksiyona yatkın olabilir. Tofasitinib, lokal enfeksiyonlar da dahil olmak üzere aktif enfeksiyonu olan hastalarda kullanımından kaçınılmalıdır. Aşağıdaki durumlarda tofasitinibe başlamadan önce tedavinin hastalar açısından faydaları ve riskleri göz önünde bulundurulmalıdır. Kronik veya tekrarlayıcı enfeksiyonları olan hastalar, Tüberküloza maruz kalmış hastalar, Ciddi ya da fırsatçı enfeksiyon geçmişi olan hastalar, Endemik tüberküloz veya endemik mikoz bulunan yerlerde yaşamış ya da buralara seyahat etmiş olan hastalar, Enfeksiyona yatkınlığa neden olabilecek altta yatan koşulları bulunan hastalar Tofasitinib ile tedavi sırasında ya da tedaviden sonra hastalar enfeksiyon belirtileri ve semptomları açısından yakından izlenmelidir. Hastada ciddi bir enfeksiyon, fırsatçı enfeksiyon ya da sepsis ortaya çıkması halinde ilaca ara verilmelidir. Tofasitinib tedavisi sırasında yeni bir enfeksiyon görülen bir hastaya, immünitesi zayıflamış bir hasta için gerekli, tanısal testler derhal ve eksiksiz olarak yapılmalı, uygun antimikrobiyal tedavi başlamalı ve hasta yakından izlenmelidir. Genel olarak yaşlı ve diyabeti olan popülasyonda enfeksiyon sıklığı daha yüksek olduğundan, bu gruptaki hastaların tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır. 65 yaş üstü hastalarda tofasitinib sadece başka uygun tedavi alternatifleri yok ise kullanılmalıdır. Lenfopeni derecesindeki artış ile enfeksiyon riski daha yüksek olabilir ve hastalardaki enfeksiyon riskini değerlendirirken lenfosit sayısına dikkat edilmelidir. Tedavinin durdurulması ve lenfopeni kriterlerinin gözlenmesi tartışılmıştır. Tüberküloz Aşağıdaki durumlarda tofasitinibe başlamadan önce tedavinin hastalar açısından faydaları ve riskleri göz önünde bulundurulmalıdır. Tüberküloza maruz kalmış hastalar, Endemik tüberküloz bulunan yerlerde yaşamış ya da buralara seyahat etmiş olan hastalar. Tofasitinib tedavisinden önce ve tedavi süresince periyodik olarak hastalar latent ya da aktif enfeksiyon açısından uygun kılavuzlara göre değerlendirilmeli ve tetkik edilmelidir…

Romatoid artrit (RA), erişkinlerde bir veya birden fazla hastalık modifiye edici anti-romatizmal (DMARD) ilaca yetersiz yanıt veren ya da intoleransı olan orta veya şiddetli aktif romatoid artritte (RA) bir veya daha fazla TNF (tümör nekroz faktörü) blokeri kullanımına yetersiz cevap olması veya intolerans olması durumunda endikedir. Monoterapi olarak veya metotreksat ile kombinasyon halinde kullanılabilir. Diğer JAK inhibitörleri, biyolojik DMARD’lar, azatioprin ve siklosporin gibi potent immünsüpresiflerle birlikte kullanılması uygun değildir. Psöriatik artrit (PsA), erişkinlerde bir veya birden fazla hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaca (DMARD) yetersiz yanıt veren ya da intoleransı olan aktif psöriatik artrit (PsA) tedavisinde bir veya daha fazla TNF blokeri kullanımına yetersiz cevap olması veya intolerans olması durumunda endikedir. Diğer JAK inhibitörleri, biyolojik DMARD’lar, azatioprin ve siklosporin gibi potent immünsüpresiflerle birlikte kullanılması uygun değildir. Ülseratif kolit (ÜK), konvansiyonel tedaviye ve bir biyolojik ajana yetersiz yanıt veren, yanıtın kaybedildiği veya intolerans gösteren orta ila şiddetli aktif ülseratif koliti (ÜK) bulunan erişkin hastaların tedavisinde endikedir. Diğer JAK inhibitörleri, ülseratif kolit için kullanılan biyolojik terapiler veya azatioprin ve siklosporin gibi potent immunsüpresifler ile birlikte kullanılması uygun değildir. Poliartiküler Juvenil idiopatik artrit (pJİA), metotreksata yanıtsız, 40 kg ve üzeri aktif poliartiküler juvenil idiopatik artriti (pJİA) olan hastalarda bir veya daha fazla TNF blokeri ve anti interlökin 6 kullanımına yetersiz cevap olması veya intolerans olması durumunda endikedir. Diğer JAK inhibitörleri, biyolojik DMARD’lar, azatioprin ve siklosporin gibi potent immünsüpresiflerle birlikte kullanılması uygun değildir. Ankilozan spondilit (AS) erişkinlerde konvasiyonel tedaviye yanıtsız ankilozan spondilit (AS) tedavisinde bir veya daha fazla TNF blokeri kullanımına yetersiz cevap olması veya intolerans olması durumunda endikedir. Diğer JAK inhibitörleri, biyolojik DMARD’lar, azatioprin ve siklosporin gibi potent immünsüpresiflerle birlikte kullanılması uygun değildir.

Tofasitinib aşağıdaki hasta gruplarında yalnızca uygun başka bir alternatif tedavi yoksa kullanılmalıdır. − 65 yaş ve üstü hastalar, − Mevcut durumda sigara kullanan veya geçmişte uzun süre sigara kullanmış hastalar, − Diğer kardiyovasküler veya malignite risk faktörlerine sahip olan hastalar, − Yukarıda listelenenlerin dışında VTE risk faktörlerine sahip olan hastalar 65 yaş üstü hastalarda kullanım 65 yaş üstü hastalardaki artmış ciddi enfeksiyon, miyokardiyal enfarktüs ve malignite riski nedeniyle bu grup hastada tofasitinib başka uygun tedavi alternatifi yoksa kullanılmalıdır (daha fazla detay için 5.1 başlıklarına bakınız). Mortalite En az bir kardiyovasküler (KV) risk faktörü görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit (RA) hastalarıyla yapılan geniş, randomize, pazarlama sonrası güvenlilik çalışmasında, tümör nekroz faktörü (TNF) inhibitörlerine kıyasla günde 2 kez 5 mg tofasitinib veya günde 2 kez 10 mg tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda ani kardiyovasküler ölümler dahil olmak üzere tüm nedenlere bağlı ölüm oranı daha yüksektir. Tüm nedenlere bağlı ölümlerin insidans oranı 100 hasta yılı başına günde 2 kez 5 mg tofasitinib kullanımında 0,88; günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımında 1,23 ve TNF blokerlerinin kullanımında ise 0,69’dur. Tofasitinib kullanımına başlamadan veya tedaviye devam etmeden önce hastalar risk yarar açısından bireysel olarak değerlendirilmelidir. RA veya PsA tedavisinde günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımı önerilmez. ÜK tedavisinde, terapötik yanıt elde etmek/sürdürmek için gereken en düşük etkili dozda ve en kısa süre ile kullanılmalıdır. Diğer ilaçlarla kombine kullanım Tofasitinibin TNF antagonistleri, interlökin (IL)-1R antagonistleri, IL-6R antagonistleri, anti-CD20 monoklonal antikorları, IL-17 antagonistleri, IL-12/IL-23 antagonistleri, anti-integrinler, selektif kostimulan modülatörler ve azatiopirin, 6-merkaptopürin, siklosporin ve takrolimus gibi güçlü immunsüpresan tedavilerle beraber kullanılması denenmemiştir ve artmış immunsüpresyon ve artmış enfeksiyon riski nedeniyle önerilmemektedir. Romatoid artrit klinik çalışmalarında, tofasitinibin MTX kombinasyonu ile görülen advers olayların insidansı tofasitinib monoterapisine kıyasla daha yüksektir. Tofasitinibin fosfodiesteraz 4 inhibitörleri ile kombinasyon halinde kullanımı klinik olarak çalışılmamıştır. Tromboz İnflamatuvar koşulları tedavi etmek için tofasitinib ve diğer Janus kinaz (JAK) inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda bazılarının ölümle sonuçlandığı pulmoner emboli (PE), derin ven trombozu (DVT) ve arteriyel trombozun da dahil olduğu ciddi tromboz olayları görülmüştür. Bu olayların birçoğu ciddi olup bazıları ölümle sonuçlanmıştır. 50 yaş ve üstü ve en az bir kardiyovasküler risk faktörüne sahip RA’lı hastalarda yapılan ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışması 1’de, TNF inhibitörü alan hastalara kıyasla günde 2 kez 5 mg ve günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullananlarda tromboz olaylarının insidansında artış gözlenmiştir. DVT insidans oranı 100 hasta yılı başına günde 2 kez 5 mg tofasitinib kullanımında 0,22; günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımında 0,28 ve TNF blokerlerinin kullanımında ise 0,16’dır. PE insidans oranı 100 hasta yılı başına günde 2 kez 5 mg tofasitinib kullanımında 0,18; günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımında 0,49 ve TNF blokerlerinin kullanımında ise 0,05’dir. RA, PsA tedavisinde günde 2 kez 10 mg tofasitinib kullanımı önerilmez. ÜK hastalarında yürütülen uzun süreli bir uzatma çalışmasında, günde 2 kez Tofasitinib 10 mg alan hastalarda, ileri evre kanserli bir hastada ölüm de dahil olmak üzere beş pulmoner emboli vakası bildirilmiştir. Çalışma sonrası gözlemsel analizde bilinen tromboz risk faktörleri olan hastalarda tekrar trombozun ortaya çıkması tofasitinib alan hastalarda 12. ay D-dimer seviyesi ≥2× ULN olanlarda D-dimer seviyesi <2×ULN olanlara göre daha yüksek çıkmıştır, bu risk TNF inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda belirgin değildir. Az sayıdaki tromboz olayları ve sınırlı D-Dimer testi yapılmış olması (yalnızca başlangıçta, 12. ayda ve çalışma bitiminde değerlendirilmiştir) nedeniyle sınırlı yorum yapılabilmektedir. Çalışma boyunca tromboz gelişmeyen hastalarda, 12. ayda tüm tedavi kollarında ortalama D-dimer seviyesi başlangıç seviyesine göre anlamlı ölçüde azalmıştır. Ancak hastaların yaklaşık %30’unda 12. ayda D-dimer seviyesi ≥2× ULN olmasına karşın tromboz olayları gözlenmemiştir. Bu durum bu çalışmadaki D-dimer testinin duyarlılığının sınırlı olduğunu göstermektedir. ÜK’nın idame tedavisi sırasında tofasitinib 2 kez 10 mg (2x2) bilinen venöz tromboemboli (VTE), major kardiyovasküler olaylar (MAKO) ve malignite risk faktörleri olan hastalarda başka uygun tedavi alternatifi yoksa kullanılmalıdır. Tromboz için bilinen risk faktörleri olan RA’lı hastalar için yaklaşık 12 aylık tedaviden sonra Ddimer seviyesinin test edilmesi düşünülmelidir. D-dimer test seviyesi ≥2× ULN ise tofasitinib ile tedaviye devam etme kararından önce klinik yararların risklerden fazla olduğu doğrulanmalıdır. MAKO veya malignite risk faktörleri olan hastalarda tofasitinib yalnızca uygun tedavi alternatifleri yok ise kullanılmalıdır. MAKO veya malignite risk faktörleri dışındaki tromboz risk faktörlerine sahip hastalarda tofasitinib dikkatli kullanılmalıdır. MAKO veya malignite risk faktörleri dışındaki tromboz risk faktörleri; daha önceden geçirilmiş tromboz, major bir ameliyat geçirecek olması, immobilizasyon, kombine hormonal kontraseptifler veya hormon replasman tedavisi kullanımı, kalıtımsal koagülasyon bozukluğu içerir Hastaların tofasitinib tedavisi boyunca tromboz risk faktörlerinde değişim için periyodik olarak tekrar değerlendirilmesi önerilir. Doza veya endikasyona bakılmaksızın tromboz belirti ve bulguları olan hastalar hemen değerlendirilmeli ve tromboz belirtileri olan hastalarda tofasitinibe devam edilmemelidir. Tofasitinib tromboz riski artmış olan hastalarda kullanılmamalıdır. ÜK tedavisinde, terapötik yanıt elde etmek/sürdürmek için gereken en düşük etkili dozda ve en kısa süre ile kullanılmalıdır. Bilinen VTE, MAKO ve malignite riski olan ÜK hastalarında tofasitinib 2 x 10 mg ÜK idame tedavi için önerilmez. Retinal venöz tromboz Retinal venöz tromboz (RVT) tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda raporlanmıştır. RVT’yi işaret eden herhangi bir durumu tecrübe eden hastalara derhal medikal yardım almaları tavsiye edilmelidir. Ciddi enfeksiyonlar Tofasitinib tedavisi alan hastalarda bakteriyel, mikobakteriyel, invazif fungal, viral ya da diğer fırsatçı patojenlere bağlı ciddi ve bazen fatal enfeksiyonlar bildirilmiştir. Tofasitinib ile bildirilen en yaygın ciddi enfeksiyonlar arasında, pnömoni, selülit, herpes zoster, idrar yolu enfeksiyonu, divertikülit ve apandisittir. Fırsatçı enfeksiyonlar arasından tüberküloz ve diğer mikobakteriyel enfeksiyonlar, kriptokok, histoplasmoz, özofageal kandidiyaz, pnömosistoz, multidermatomal herpes zoster, sitomegalovirüs, BK virüsü enfeksiyonları ve listeriyoz tofasitinib kullanımı ile bildirilmiştir. Bazı hastalar, lokalize yerine yayılmış enfeksiyon göstermiştir ve genellikle metotreksat veya kortikosteroid gibi immünomodülatör ajanlar ile birlikte kullanmışlardır. ÜK popülasyonunda, günde 2 kez 10 mg (2x2) Tofasitinib tedavisi, günde 2 kez 5 mg tedavisine kıyasla ciddi enfeksiyonlar bakımından daha yüksek risk ile ilişkilendirilmiştir. Buna ek olarak, günde 2 kez Tofasitinib 10 mg (2x2) ile tedavi edilen hastalarda, fırsatçı herpes zoster enfeksiyonları (meningoensefalit, oftalmolojik ve dissemine kütanöz dahil) gözlemlenmiştir. Klinik çalışmalarda bildirilmeyen diğer ciddi enfeksiyonlar da ortaya çıkabilir (örn. koksidiyoidomikoz). Fırsatçı enfeksiyon riski Asya coğrafi bölgelerinde daha yüksektir. Kortikosteroid alan romatoid artrit hastaları enfeksiyona yatkın olabilir. Tofasitinib, lokal enfeksiyonlar da dahil olmak üzere aktif enfeksiyonu olan hastalarda kullanımından kaçınılmalıdır. Aşağıdaki durumlarda tofasitinibe başlamadan önce tedavinin hastalar açısından faydaları ve riskleri göz önünde bulundurulmalıdır. Kronik veya tekrarlayıcı enfeksiyonları olan hastalar, Tüberküloza maruz kalmış hastalar, Ciddi ya da fırsatçı enfeksiyon geçmişi olan hastalar, Endemik tüberküloz veya endemik mikoz bulunan yerlerde yaşamış ya da buralara seyahat etmiş olan hastalar, Enfeksiyona yatkınlığa neden olabilecek altta yatan koşulları bulunan hastalar Tofasitinib ile tedavi sırasında ya da tedaviden sonra hastalar enfeksiyon belirtileri ve semptomları açısından yakından izlenmelidir. Hastada ciddi bir enfeksiyon, fırsatçı enfeksiyon ya da sepsis ortaya çıkması halinde ilaca ara verilmelidir. Tofasitinib tedavisi sırasında yeni bir enfeksiyon görülen bir hastaya, immünitesi zayıflamış bir hasta için gerekli, tanısal testler derhal ve eksiksiz olarak yapılmalı, uygun antimikrobiyal tedavi başlamalı ve hasta yakından izlenmelidir. Genel olarak yaşlı ve diyabeti olan popülasyonda enfeksiyon sıklığı daha yüksek olduğundan, bu gruptaki hastaların tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır. 65 yaş üstü hastalarda tofasitinib sadece başka uygun tedavi alternatifleri yok ise kullanılmalıdır. Lenfopeni derecesindeki artış ile enfeksiyon riski daha yüksek olabilir ve hastalardaki enfeksiyon riskini değerlendirirken lenfosit sayısına dikkat edilmelidir. Tedavinin durdurulması ve lenfopeni kriterlerinin gözlenmesi tartışılmıştır. Tüberküloz Aşağıdaki durumlarda tofasitinibe başlamadan önce tedavinin hastalar açısından faydaları ve riskleri göz önünde bulundurulmalıdır. Tüberküloza maruz kalmış hastalar, Endemik tüberküloz bulunan yerlerde yaşamış ya da buralara seyahat etmiş olan hastalar. Tofasitinib tedavisinden önce ve tedavi süresince periyodik olarak hastalar latent ya da aktif enfeksiyon açısından uygun kılavuzlara göre değerlendirilmeli ve tetkik edilmelidir…

Romatoid artrit En yaygın görülen ciddi advers reaksiyonlar, ciddi enfeksiyonlar olmuştur. Tüm maruziyet popülasyonunda uzun dönem güvenlilik verilerine göre tofasitinib kullanımı ile en yaygın bildirilen ciddi enfeksiyonlar pnömoni (%1,7), herpes zoster (%0,6), idrar yolu enfeksiyonları (%0,4), selülit (%0,4), divertikülit (%0,3), apandisittir (%0,2). Fırsatçı enfeksiyonlar arasından TB ve diğer mikobakteriyel enfeksiyonlar, kriptokok, histoplasmoz, özofageal kandidiyaz, multidermatomal herpes zoster, sitomegalovirüs, BK virüsü enfeksiyonları ve listeriyoz tofasitinib kullanımı ile bildirilmiştir. Bazı hastalar, lokalize yerine yayılmış enfeksiyon bulguları ile başvurmuştur. Klinik çalışmalarda bildirilmeyen diğer ciddi enfeksiyonlar da ortaya çıkabilir (örn. koksidiyoidomikoz). Çift kör, plasebo veya MTX kontrollü klinik çalışmaların ilk 3 ayında en yaygın rapor edilen advers reaksiyonlar; baş ağrısı (%3,9), üst solunum yolu enfeksiyonları (%3,8), viral üst solunum yolu enfeksiyonları (%3,3), diyare (%2,9), mide bulantısı (%2,7) ve hipertansiyon (%2,2) olmuştur. Çift-kör, plasebo veya MTX kontrollü çalışmaların ilk 3 ayında herhangi bir advers reaksiyona bağlı olarak tedaviyi bırakma oranı tofasitinib alan hastalar için %3,8’dir. Kontrollü klinik çalışmaların ilk 3 ayında tedavinin bırakılması ile sonuçlanan en yaygın enfeksiyonlar, herpes zoster (%0,19) ve pnömonidir (%0,15). Psöriatik Artrit Genel olarak, tofasitinib ile tedavi edilen aktif PsA hastalarında gözlenen güvenlilik profili tofasitinib ile tedavi edilen RA hastalarında gözlenen güvenlilik profili ile uyumludur. Ülseratif kolit İndüksiyon çalışmalarında günde 2 kez 10 mg tofasitinib alan hastalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar; baş ağrısı, nazofarenjit, mide bulantısı ve artraljidir. İndüksiyon ve idame çalışmalarında, tofasitinib ve plasebo tedavi gruplarında ciddi advers reaksiyonların en yaygın kategorileri, gastrointestinal bozukluklar ve enfeksiyonlardır ve en yaygın ciddi advers reaksiyon ÜK'in kötüleşmesidir. Genel olarak, tofasitinib ile tedavi edilen ÜK'li hastalarda gözlenen güvenlilik profili, RA endikasyonunda tofasitinibin güvenlilik profili ile tutarlıdır. Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre yer almaktadır. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın : Pnömoni, influenza, herpes zoster, idrar yolu enfeksiyonu, sinüzit, bronşit, nazofarenjit, farenjit Yaygın olmayan : Tüberküloz, divertikülit, piyelonefrit, selülit, herpes simpleks, viral gastroenterit, viral enfeksiyon Seyrek : Sepsis, ürosepsis, dissemine tüberküloz, bakteriyemi, Pnömosistis jiroveci pnömonisi, pnömokokal pnömoni, bakteriyel pnömoni, sitomegalovirüs enfeksiyonu, bakteriyel artrit Çok seyrek : Merkezi sinir sistemi tüberkülozu, kriptokokal menenjit, nekrotizan fasit, ensefalit, stafilokokal bakteremi, Mikobakteriyum avium kompleks enfeksiyonu, atipik mikobakteriyel enfeksiyon (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar Yaygın olmayan : Akciğer kanseri, melanom dışı cilt kanseri Seyrek : Lenfoma Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın : Lenfopeni, anemi Yaygın olmayan : Lökopeni, nötropeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Bilinmiyor : İlaca aşırı duyarlılık*, anjiyoödem*, ürtiker* Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın olmayan : Dislipidemi, hiperlipidemi, dehidratasyon Psikiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan : Insomnia Sinir sistemi hastalıkları Yaygın : Baş ağrısı Yaygın olmayan : Parestezi Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan : Miyokardiyal enfarktüsü Vasküler hastalıklar Yaygın : Hipertansiyon Yaygın olmayan : Venöz tromboemboli** Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın : Öksürük Yaygın olmayan : Dispne, sinüs konjesyonu Gastrointestinal hastalıklar Yaygın : Abdominal ağrı, kusma, diyare, bulantı, gastrit, dispepsi Hepato-biliyer hastalıklar Yaygın olmayan : Hepatik steatoz, hepatik enzim artışı, transaminaz artışı, gamaglutamiltransferaz artışı Seyrek :Anormal karaciğer test sonuçları Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın : Döküntü, akne Yaygın olmayan : Eritem, pruritus Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın : Artralji Yaygın olmayan : Eklem şişliği, tendinit Seyrek : Muskuloskeletal ağrı Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın : Periferik ödem Yaygın olmayan : Pireksi, yorgunluk Araştırmalar Yaygın : Kan kreatin fosfokinaz düzeyi artışı Yaygın olmayan : Kan kreatinin artışı, kan kolesterol düzeyi artışı, düşük yoğunluklu lipoprotein artışı, kilo artışı Yaralanma ve zehirlenme Yaygın olmayan : Ligamentte burkulma, kas gerilmesi * Spontan raporlanan veri ** Venöz tromboemboli PE, DVT ve Retinal Venöz Tromboz’u içerir. Seçilmiş yan etkilerin açıklanması Venöz tromboemboli Romatoid artrit En az bir kardiyovasküler (KV) risk faktörü görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit hastalarıyla yapılan geniş (N=4.362), randomize, onay sonrası güvenlilik çalışmasında, TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda doza bağımlı olarak artan insidansta VTE gözlenmiştir. Bu olayların çoğu ciddidir ve bazıları ölümle sonuçlanmıştır. Günde iki kez 5 mg tofasitinib, günde iki kez 10 mg tofasitinib ve TNF inhibitörleri için PE insidans oranları (%95 GA) her 100 hasta yıl için sırasıyla 0,17, 0,50 ve 0,06. TNF inhibitörleri ile karşılaştırıldığında PE risk oranı (HR), günde iki kez 5 mg tofatinib ve günde iki kez 10 mg tofasitinib için sırasıyla 2,93 ve 8,26. Tofasitinib ile tedavi edilen ve PE görülen hastaların çoğunluğunda (%97) VTE risk faktörü bulunmaktadır. Ülseratif kolit (ÜK) Devam eden ÜK uzatma çalışmasında, altta yatan VTE risk faktörü(leri) olan ve günde 2 kez 10 mg ve tofasitinib kullanan hastalarda PE ve DVT vakaları gözlemlenmiştir. Genel enfeksiyonlar Romatoid artrit 0-3 ay boyunca, kontrollü Faz 3 klinik çalışmalarında, günde iki kez 5 mg (toplam 616 hasta) ve günde iki kez 10 mg (toplam 642 hasta) tofasitinib monoterapi gruplarındaki enfeksiyon oranları, sırasıyla %16,2 (100 hasta) ve %17,9 (115 hasta) iken, plasebo grubunda (toplam 122 hasta) bu oran %18,9 (23 hasta) olmuştur. DMARD kombinasyon tedavisi içeren kontrollü Faz 3 klinik çalışmalarında, günde iki kez 5 mg (toplam 973 hasta) ve günde iki kez 10 mg (toplam 969 hasta) tofasitinib artı DMARD gruplarındaki ilk 3 aydaki enfeksiyon oranları, sırasıyla %21,3 (207 hasta) ve %21,8 (211 hasta) iken plasebo artı DMARD grubunda (toplam 559 hasta) bu oran %18,4 (103 hasta) olmuştur. En yaygın rapor edilen enfeksiyonlar, üst solunum yolu enfeksiyonu ve nazofarenjit olmuştur (sırasıyla %3,7 ve %3,2). Uzun süreli tüm güvenlilik maruziyet popülasyonunda (toplam 4,867 hasta) tofasitinib ile genel enfeksiyon oranı, 100 hasta yılı başına 46,1 olay olmuştur (günde iki kez 5 mg ve 10 mg için sırasıyla 43,8 ve 47,2 hasta). Monoterapi alan hastalar için (toplam 1,750) oran 100 hasta yılı başına günde iki kez 5 mg ve 10 mg için sırasıyla 48,9 ve 41,9 olaydır. DMARD’lar ile kombinasyon tedavisi alan hastalar için (toplam 3,117), enfeksiyon oranları 100 hasta yılı başına günde iki kez 5 mg ve 10 mg için sırasıyla 41,0 ve 50,3 olay olarak gerçekleşmiştir. Ülseratif kolit Randomize 8 haftalık Faz indüksiyon çalışmalarında enfeksiyonu olan hastaların oranları plasebo grubunda %15,2 (43 hasta) iken günde 2 kez 10 mg tofasitinib grubunda %21,1 (198 hasta)’dır. Randomize 52 haftalık faz 3 idame çalışmasında enfeksiyonu olan hastaların oranı plasebo grubunda %24,2 (48 hasta), günde 2 kez 5 mg tofasitinib grubunda %35,9 (71 hasta) ve günde 2 kez 10 mg tofasitinib grubunda ise %39,8 (78 hasta) olmuştur. Tofasitinib ile tüm tedavi deneyiminde, en yaygın raporlanan enfeksiyonlar hastaların %18,2'sinde (211 hasta) meydana gelen nazofarenjittir. Tofasitinib ile tüm tedavi deneyiminde, enfeksiyonların genel insidans oranı 100 hasta yılı başına (hastaların %49,4'ünü kapsayan; toplam 572 hasta) 60,3 olay olmuştur. Ciddi enfeksiyonlar Romatoid artrit 6 ay ve 24 ay süreli 2 kontrollü klinik çalışmada, günde 2 kez 5 mg tofasitinib monoterapisi grubunda gözlenen ciddi enfeksiyon oranı, 100 hasta yılı başına 1,7 olaydır. Aynı oran; günde 2 kez 10 mg tofasitinib monoterapisi grubunda, 100 hasta yılı başına 1,6 olay iken, plasebo grubunda 100 hasta yılı başına 0 olay olarak gerçekleşmiştir. MTX grubunda ise bu oran 100 hasta yılı başına 1,9 olay olmuştur. 6, 12 veya 24 ay süreli çalışmalarda, günde 2 kez 5 mg ve 10 mg tofasitinib artı DMARD gruplarındaki ciddi enfeksiyon oranları 100 hasta yılı başına sırasıyla 3,6 ve 3,4 olay iken, plasebo ile birlikte DMARD uygulanan grupta 100 hasta yılı başına 1,7 olay olarak gerçekleşmiştir. İlaca maruz kalan tüm popülasyonlardaki uzun dönem güvenlilik verilerinde, ciddi enfeksiyonların genel oranları günde 2 kez 5 mg ve günde 2 kez 10 mg tofasitinib tedavisi alan gruplar için 100 hasta yılı başına sırasıyla 2,4 ve 3,0 olay olmuştur. En yaygın görülen ciddi enfeksiyonlar arasında, pnömoni, herpes zoster, idrar yolu enfeksiyonu, selülit, gastroenterit ve divertikülit yer almıştır. Fırsatçı enfeksiyonlar da bildirilmiştir. En az bir kardiyovasküler (KV) risk faktörü görülen, 50 yaşında veya daha büyük romatoid artrit hastalarıyla yapılan geniş (N=4.362), randomize, onay sonrası güvenlilik çalışmasında, TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda doza bağımlı olarak artan insidansta ciddi enfeksiyonlar gözlenmiştir. Günde 2 kez 5 mg tofasitinib, günde 2 kez 10 mg tofasitinib ve TNF inhibitörleri için ciddi enfeksiyon insidans oranları (%95 GA) her 100 hasta yıl için sırasıyla 2,86, 3,64 ve 2,44. TNF inhibitörleri ile karşılaştırıldığında ciddi enfeksiyonların risk oranı (HR), günde 2 kez 10 mg tofatinib ve günde 2 kez 5 mg tofasitinib için sırasıyla 1,17 ve 1,48. Ülseratif kolit ÜK klinik çalışmalarındaki ciddi enfeksiyonların insidans oranları ve türleri genel olarak tofasitinib monoterapi tedavi grupları ile yapılan RA klinik çalışmalarında raporlananlar ile benzerdir…