TEVAGRASTIM 30 MIU/0,5 ML SC/IV ENJEKSİYON/İNFÜZYON İÇİN ÇÖZELTİ İÇEREN KULLANIMA HAZIR ENJEKTÖR 5 ENJEKTÖR

Sitotoksik kemoterapi ® kronik miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendromlar dışındaki malign hastalık nedeniyle sitotoksik kemoterapi gören hastalarda, febril nötropeni oluşma sıklığının ve nötropeni süresinin azaltılmasında ve miyeloablatif tedaviden sonra kemik iliği nakli uygulanan uzun süreli ciddi nötropeni riskinin artmış olduğu düşünülen hastalarda nötropeni süresinin azaltılmasında ve klinik komplikasyonlarında endikedir. Periferik kan progenitör hücre (PKPH) mobilizasyonu, allojeneik periferik kan progenitör hücrelerinin harekete geçirilmesi amacıyla sağlıklı gönüllü donörlerde tek başına veya otolog periferik kan progenitör hücrelerinin harekete geçirilmesi amacıyla veya kemik iliği baskılayıcı kemoterapiyi takip eden periferik kan progenitör hücre infüzyonu ile sağlanan hematopoetik iyileşmeyi hızlandırmaya yönelik uygulamalar için endikedir. Ciddi kronik nötropeni (AKN) Uzun süreli kullanımı, mutlak nötrofil sayısı (MNS) ≤ 0,5 x 109 /L olan, ciddi konjenital, siklik veya idiyopatik nötropenisi olan çocuk veya erişkin hastalarda, ciddi veya tekrarlayan enfeksiyon hikayesi bulunan hastalarda nötrofil sayısının artırılması ve enfeksiyonla ilişkili olayların sıklık ve süresinin azaltılmasında endikedir. HIV enfeksiyonu, ilerlemiş HIV enfeksiyonu olan hastalarda bakteriyel enfeksiyon riskini azaltmak için, kalıcı nötropeninin (MNS ≤ 1,0 x 109 /L) tedavisinde endikedir. Akut miyeloid lösemi (AML), indüksiyon veya konsolidasyon kemoterapisi gören hastalarda nötropeni süresinin ve ilgili klinik sekelin azaltılmasında endikedir.

Sitotoksik kemoterapinin dozunu artırmak amacıyla belirlenmiş doz şemaları dışında kullanılmamalıdır. Anormal sitogenetik bulguları ve ciddi konjenital nötropenisi (Kostman sendromu) olan hastalarda kullanılmamalıdır. Sağlıklı gönüllüler ve kanser hastalarında G-CSF uygulamasının ardından aortit raporlanmıştır. Karşılaşılan semptomlar, ateş, abdominal ağrı, halsizlik, sırt ağrısı ve enflamatuvar belirteçlerde (CRP (C-reaktif protein) ve lökosit sayısı gibi) artışı içermektedir. Çoğu vakada aortit, bilgisayarlı tomografi taraması ile teşhis edilir ve genellikle G-CSF’in sonlandırılmasıyla ortadan kalkar. Akut miyeloid lösemi hastalarında özel önlemler Malign hücre gelişmesi Granülosit koloni-uyarıcı faktör miyeloid hücrelerin gelişmesini in vitro olarak artırabilir ve bazı non-miyeloid hücrelerde de in vitro benzer etkiler görülebilir. Filgrastimin miyelodisplastik sendromda veya kronik miyeloid lösemide etkililik ve güvenliliği tespit edilmemiştir. bu durumlarda endike değildir. Kronik miyeloid löseminin blast transformasyonunun tanısını akut miyeloid lösemiden ayırt etmek için özel dikkat gösterilmelidir. Sekonder AML hastalarında güvenlilik ve etkililik verilerinin kısıtlı olması nedeniyle, dikkatle uygulanmalıdır. 55 yaşından küçük ve sitogenetik profili iyi olan yeni AML hastalarında, uygulamasının güvenlilik ve etkililiği tespit edilmemiştir. Diğer özel önlemler Altı aydan fazla tedavisi gören osteoporotik kemik hastalıkları olan hastalarda kemik yoğunluğunun izlenmesi tavsiye edilir. G-CSF uygulanması sonrasında pulmoner advers etkiler, özellikle de interstisyel akciğer hastalığı bildirilmiştir. Akciğer infiltratları veya pnömoni hikayesi olan hastalarda risk daha yüksek olabilir. Bazı olgularda, fatal olabilen solunum yetmezliği ya da erişkin respiratuvar distres sendromu (ARDS) ile sonuçlanan interstisyel pnömoni, pulmoner ödem ve pulmoner infiltratlar dahil seyrek pulmoner advers etkiler bildirilmiştir. Öksürük ateş gibi pulmoner belirtilerin başlangıcı ve dispne ile birlikte pulmoner infiltrasyonun radyolojik bulgularının ortaya çıkması ve pulmoner fonksiyonda bozulma ARDS ön işaretleri olabilir. tedavisi sonlandırılmalı ve uygun tedavi uygulanmalıdır. Granülosit koloni-stimüle edici faktör uygulamasından sonra kapiller kaçış sendromu rapor edilmiştir ve hipotansiyon, hipoalbüminemi, ödem ve hemokonsantrasyon ile karakterize bir sendromdur. Kapiller kaçış sendromu semptomlarını sergileyen hastalar yakından izlenmeli ve aralarında yoğun bakım ihtiyacının da bulunabileceği standart semptomatik tedavi uygulanmalıdır. Glomerülonefrit Filgrastim, lenograstim veya pegfilgrastim alan hastalarda glomerülonefrit bildirilmiştir. Genel olarak, filgrastim, lenograstim ve pegfilgrastim dozunun azaltılmasından veya ilacın bırakılmasından sonra glomerülonefrite ilişkin olaylar düzelmektedir. İdrar tahlili izlemesi önerilmektedir. Kanser hastalarında özel önlemler Lökositoz 0,3 MIU/kg/gün (3 mikrogram/kg/gün)’ün üzerindeki dozlarda filgrastim alan hastaların %5’inden daha azında 100x109 /L veya daha yüksek lökosit (beyaz kan hücresi) sayısı görülmüştür. Bu lökosit sayısına bağlanabilecek direkt bir istenmeyen etki bildirilmemiştir. Bununla birlikte, ciddi lökositoz riski göz önünde bulundurularak, tedavisi sırasında düzenli aralıklarla lökosit sayımı yapılmalıdır. Lökosit sayısı beklenen alt seviyenin 50x109 /L üzerinde ise, tedavisi derhal kesilmelidir. Öte yandan lökosit sayısının >70x109 /L’ye yükselmesi halinde PKPH mobilizasyonu için uygulanan tedavisinin kesilmesi veya dozunun azaltılması uygundur. Yüksek doz kemoterapi ile ilgili riskler Hastalar yüksek doz kemoterapötikler ile tedavi edilirken çok dikkatli olunmalıdır; çünkü tümör iyileşmesinin bu tedavi ile arttığı tespit edilmemiştir ve yoğunlaştırılmış dozlarda kemoterapötik ilaçlar kardiyak, pulmoner, nörolojik ve dermatolojik etkiler dahil toksisite artışına yol açabilir. Kullanılan spesifik kemoterapi ajanlarının kısa ürün bilgileri dikkate alınmalıdır. Tek başına ile tedavi miyelosupresif kemoterapiye bağlı anemi ve trombositopeniyi önlemez. Yüksek dozda kemoterapi alma riskinden dolayı (örn. ürün bilgilerinde belirtilen ilacın tam dozu), hasta daha büyük anemi ve trombositopeni riski altında olabilir. Trombosit sayısının ve hematokritin düzenli izlenmesi tavsiye edilir. Ciddi trombositopeniye neden oldukları bilinen ve tek başına veya kombine edilerek kullanılan kemoterapötik maddeler verilirken çok dikkatli olunmalıdır. Filgrastim ile mobilize edilen PKPH’lerin kullanımı, miyelosupresif ya da miyeloablatif kemoterapiyi takiben gelişen trombositopeninin derinliğinde ve süresinde azalma sağlamıştır. Diğer özel önlemler Filgrastimin miyeloid progenitörün önemli düzeyde azaldığı hastalarda etkisi araştırılmamıştır. Filgrastim, nötrofil sayısını artırıcı etki gösterirken esas olarak nötrofil prekürsörleri üzerine etki eder. Bu nedenle prekürsörleri azalmış olan hastalarda nötrofil cevabı düşebilir (yoğun radyoterapi veya kemoterapi ile tedavi edilenler veya tümörle kemik iliği infiltre edilenler gibi). Allojenik kemik iliği naklinden sonra G-CSF alan hastalarda GvHD ve ölüm bildirilmiştir. Büyüme faktörü tedavisine bağlı kemik iliğinin artan hematopoetik aktivitesi, geçici pozitif kemik görüntü değişiklikleri ile ilişkilendirilmiştir. Bu, kemik görüntü sonuçları yorumlanırken göz önünde bulundurulmalıdır. Periferik kan progenitör hücrelerinin mobilizasyonu amaçlanan hastalarda özel önlemler Mobilizasyon Önerilen iki mobilizasyon yöntemini (tek başına ya da kemik iliğini baskılayıcı kemoterapiyle kombine filgrastim uygulaması) aynı hasta grubu üzerinde karşılaştıran herhangi bir prospektif randomize çalışma yürütülmemiştir. Gerek hastalar arasında, gerek CD34+ hücrelerinin laboratuvar tahlil sonuçları arasındaki değişkenlik düzeyi, çalışmalar arasında bir karşılaştırma yapmanın güçlüğünü ortaya koymaktadır. Bu nedenle uygun bir yöntem önermek zordur. Mobilizasyon yönteminin seçiminde, her hasta için bireysel olarak yürütülen tedavinin amaçlarıyla paralel bir yaklaşım sağlanmalıdır. Daha önce sitotoksik ilaç kullananlar Daha önce yoğun miyelosupresif tedavi görmüş hastalarda, öngörülen minimum hücre düzeyini (≥ 2,0x106 /CD34 + hücre/kg) sağlamaya ya da trombosit artışını aynı düzeyde hızlandırmaya yetecek seviyede PKPH mobilizasyonu gerçekleşmeyebilir. Bazı sitotoksik ilaçlar, özellikle hematopoetik progenitör havuzu üzerinde toksisite yaratır ve progenitör mobilizasyonunu ters yönde etkileyebilir. Melfalan, karmustin (BCNU) ve karboplatin gibi ilaçların progenitör mobilizasyonu girişiminden önce uzun süre kullanılmış olması, tedavinin verimini düşürebilir. Öte yandan, melfalan, karboplatin ya da BCNU ile ® birlikte uygulanmasının, progenitör mobilizasyonunda etkili olduğu gösterilmiştir. Bir hastaya periferik kan progenitör hücre nakli düşünülüyorsa, kök hücre mobilizasyonunun tedavinin erken dönemlerinde gerçekleştirilmesi önerilmektedir. Bu gibi hastalarda, yüksek doz kemoterapi uygulamasına geçilmeden önce dolaşımdaki progenitör sayısına özellikle dikkat edilmelidir. Eğer harekete geçirilen progenitör sayısı, yukarıda verilen ölçüm kriterlerine göre yetersizse, progenitör desteği sağlanmasını gerektirmeyen alternatif tedavi şekilleri düşünülmelidir. Progenitör hücre miktarının ölçülmesi tedavisi uygulanan hastalarda progenitör hücre sayısının ölçülmesi aşamasında, kullanılan kantitatif yönteme özen gösterilmelidir. CD34 + hücre sayısına ilişkin akım sitometrik analiz sonuçları, kullanılan yönteme özgü değişkenlikler içermektedir ve başka laboratuvarlarda yürütülen çalışmalara dayanarak önerilen rakamlar dikkatle yorumlanmalıdır. İstatistiksel analiz, infüzyon yoluyla geri verilen CD34+ hücrelerinin sayısı ile yüksek doz kemoterapiyi takiben trombosit sayısında görülen artış hızı arasındaki bağıntının, karmaşık ancak sürekli bir ilişki olduğunu göstermektedir. Minimum artışın ≥ 2,0x106 CD34 + hücre/kg olması önerisi, yeterli düzeyde hematolojik yeniden yapılanma sağlandığı görülen yayınlara dayanmaktadır. Daha yüksek miktarlar iyileşme hızını artırmakta, bunun altında kalan değerler ise daha yavaş bir iyileşme sağlamakta gibi görünmektedir. PKPH mobilizasyonu amaçlanan normal donörlerde özel önlemler PKPH mobilizasyonu sağlıklı donörlerde doğrudan bir klinik yarar sağlamaz ve yalnızca allojeneik kök hücre transplantasyonu amaçlandığında düşünülmelidir. PKPH mobilizasyonu yalnızca, kök hücresi bağışı için normal klinik ve laboratuvar elverişlilik kriterlerine sahip donörlerde, hematolojik değerler ve enfeksiyöz hastalık konularına özel bir dikkat gösterilerek düşünülmelidir. 16 yaşın altında veya 60 yaşın üzerinde normal donörlerde güvenliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir. İncelenen kişilerin %35’inde, filgrastim uygulaması ve lökoferezden sonra geçici trombositopeni (trombositler<100x109 /L) gözlenmiştir. Bunlar arasında, trombositlerin <50x10 9 /L olduğu iki olgu bildirilmiştir ve bu durum lökoferez yöntemine bağlanmıştır. Eğer birden fazla lökoferez gerekiyorsa, lökoferez öncesinde trombositleri <100x109 /L olan donörlere özel bir dikkat gösterilmelidir; genel olarak, eğer trombositler <75x109 /L ise aferez uygulanmamalıdır. Antikoagülan tedavi almakta olan veya hemostaz defektleri olduğu bilinen donörlerde lökoferez uygulanmamalıdır. Eğer lökosit sayıları >70x109 /L düzeyine yükselirse, uygulaması durdurulmalı ya da dozu azaltılmalıdır. PKPH mobilizasyonu amacıyla G-CSF’ler alan donörler, hematolojik göstergeler normale dönünceye kadar izlenmelidirler. Normal donörlerde G-CSF kullanılmasının ardından, geçici sitogenetik modifikasyonlar gözlemlenmiştir. Bu değişikliklerin hematolojik malignite gelişimi açısından anlamlılığı bilinmemektedir. Donörlerin uzun dönem takibi devam etmektedir. Yine de, malign miyeloid bir klona dönüşme riski göz ardı edilemez. Uzun dönem güvenliliğin izlenmesini sağlamak amacıyla aferez merkezini en az 10 yıl boyunca kök hücre donörlerinin sistematik bir kaydını tutması ve takip etmesi tavsiye edilmektedir…

Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yükselmiş alkali fosfataz, kan LDH (laktat dehidrojenaz) artışı, kan ürik asit artışı Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı Vasküler hastalıklar Kapiller kaçış sendromu * Vasküler bozukluk, aortit Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Öksürük, boğaz ağrısı Akciğer infiltrasyonu Gastrointestinal hastalıklar Kusma/bulantı Kabızlık, anoreksi, ishal, mukozit Hepatobiliyer hastalıklar Gammaglutamil transferazda artış Deri ve deri altı doku hastalıkları Deri döküntüsü, alopesi Sweet Sendromu, kutanöz vaskulit Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Göğüs ağrısı, kas-iskelet ağrısı Romatoid artrit alevlenmesi Böbrek ve idrar yolu hastalıkları İdrar anormalliği Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yorgunluk, genel güçsüzlük Spesifik olmayan ağrı Alerjik reaksiyon *Aşağıdaki “Seçici advers reaksiyonların tanımı” bölümüne bakınız. Normal donörlerde PKPH mobilizasyonu En yaygın bildirilen istenmeyen etki, hafif ile orta derecede geçici kas-iskelet sistemi ağrılarıdır. Lökositoz (BKH>50x10 9 /L) donörlerin %41'inde gözlenmiştir ve filgrastim ve lökoferez sonrasında donörlerin %35'inde geçici trombositopeni (trombosit sayısı <100x109 /L) gözlenmiştir. Filgrastim verilen sağlıklı donörlerde, alkali fosfataz, LDH, SGOT (serum glutamik oksaloasetik transaminaz) ve ürik asitte geçici ve minör artışlar bildirilmiştir; bunlar klinik sekel bırakmamıştır. Artrit semptomlarında alevlenmeler, çok seyrek şekilde bildirilmiştir. Şiddetli alerjik reaksiyonları düşündüren semptomlar çok seyrek bildirilmiştir. PKPH donör çalışmalarında filgrastimin neden olduğuna inanılan baş ağrıları bildirilmiştir. Hem sağlıklı donörlerde hem de hastalarda granülosit-koloni uyarıcı faktörlerin (G-CSF’ler) uygulanmasından sonra, yaygın ancak genellikle asemptomatik splenomegali ve çok seyrek dalak rüptürü vakaları bildirilmiştir. Pazarlama sonrası deneyimde normal donörlerde pulmoner advers olaylar (hemoptizi, pulmoner kanama, akciğer infiltrasyonu, dispne ve hipoksi) bildirilmiştir. Sistem organ sınıfı Advers reaksiyonlar Kan ve lenf sistemi hastalıkları Trombositopeni, lökositoz Dalak bozukluğu Metabolizma ve beslenme hastalıkları Alkalin fosfataz artışı, kan LDH (laktat dehidrojenaz) artışı Artmış SGOT, hiperürisemi (Kan ürik asit artışı) Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı Vasküler hastalıklar Kapiller kaçış sendromu * Aortit Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Kas-iskelet ağrısı Romatoid artrit alevlenmesi Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Şiddetli alerjik reaksiyon *Aşağıdaki “Seçici advers reaksiyonların tanımı” bölümüne bakınız. Ciddi kronik nötropeni hastaları Ciddi kronik nötropeni hastalarında filgrastim tedavisi ile ilgili istenmeyen reaksiyonlar bildirilmiştir ve söz konusu reaksiyonların sıklığı zaman içinde azalmıştır. Filgrastimle ilişkili olabilecek klinik advers reaksiyonlar içinde en yaygın olarak karşılaşılanlar kemik ağrısı ve genel kas-iskelet sistemi ağrılarıdır. Görülen diğer yan etkiler arasında, az sayıda vakada ilerleyici olabilen splenomegali ve trombositopeni vardır. Hastaların %10'dan daha azında, filgrastim tedavisine başlandıktan kısa bir süre sonra baş ağrısı ve diyare bildirilmiştir. Anemi ve burun kanaması da bildirilmiştir. Serum ürik asit, laktik dehidrojenaz ve alkali fosfataz düzeylerinde klinik belirtilere yol açmayan geçici yükselmeler gözlenmiştir. Tokluk kan şekeri düzeyinde geçici ve orta derecede düşüşler de gözlenmiştir. Olasılıkla filgrastim tedavisi ile ilgili olan ve tipik olarak CKN hastalarının %2'sinden daha azında görülen istenmeyen etkiler, enjeksiyon yerindeki reaksiyonlar, baş ağrısı, karaciğer büyümesi, artralji, alopesi, osteoporoz ve döküntüdür. Uzun süreli kullanım sırasında ciddi kronik nötropeni (CKN) hastalarının %2'sinde kutanöz vaskulit bildirilmiştir. Çok düşük insidansta proteinüri/hematüri gözlenmiştir. Sistem organ sınıfı Advers reaksiyonlar Kan ve lenf sistemi hastalıkları Splenomegali, anemi Trombositopeni Dalak bozukluğu Metabolizma ve beslenme hastalıkları Kan glukoz azalışı, artmış alkali fosfataz, kan LDH (laktat dehidrojenaz) artışı, hiperürisemi Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı Vasküler hastalıklar Aortit Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Epistaksis Gastrointestinal hastalıklar Diyare Hepatobiliyer hastalıklar Karaciğer büyümesi Deri ve deri altı doku hastalıkları Alopesi, kütanöz vaskulit, enjeksiyon bölgesinde ağrı, döküntü Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Kas-iskelet ağrısı Osteoporoz Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Hematüri, proteinüri HIV hastaları Klinik çalışmalarda, filgrastim uygulamasına bağlı olduğu düşünülen istenmeyen etkiler, kasiskelet sistemi ağrıları, genel olarak hafif ile orta derecede kemik ağrısı ve miyalji olmuştur. Bu olayların sıklığı, kanser hastaları için bildirilenlere benzemektedir. Hastaların %3'ten azında, splenomegalinin filgrastim tedavisine bağlı olduğu bildirilmiştir. Bütün olgularda bu durum, fiziksel muayenede hafif ya da orta derecelidir ve selim bir klinik seyir izlemiştir; hiçbir hastaya hipersplenizm tanısı konulmamış ve hiçbir hastada splenektomi yapılmamıştır. Dalak büyümesinin HIV enfeksiyonlu hastalarda yaygın bir bulgu olması ve AIDS hastalarının çoğunda değişen derecelerde bulunması nedeniyle, filgrastim tedavisi ile ilişkisi net değildir. Sistem organ sınıfı Advers reaksiyonlar Kan ve lenf sistemi hastalıkları Dalak bozukluğu Vasküler hastalıklar Aortit Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Kasiskelet ağrısı Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı Granülosit koloni-stimüle edici faktör kullanımı ile pazarlama sonrası dönemde kapiller kaçış sendromu vakaları bildirilmiştir. Bunlar genellikle ileri seviye malign hastalıkları olan, sepsis geçiren, birden çok kemoterapi ilacı alan veya aferez uygulanan hastalarda meydana gelmiştir.