RALEF 100 MG FILM KAPLI TABLET, 3 ADET

Leflunomide (özellikle daha önce geçirilmi ş Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme), temel aktif metabolit teriflunomide ya da tabletlerdeki yard ımcı maddelerden herhangi birine kar şı aşırı duyarl ılığı olan hastalar, Ağır immün yetmezlik durumlar ı, örneğin AIDS hastalar ı, Kemik iliği fonksiyonu belirgin biçimde bozulmu ş olan ya da romatoid artrit veya psöriyatik artrit d ışındaki nedenlerle belirgin anemisi, lökopenisi, nötropenisi ya da trombositopenisi olan hastalar, Ciddi enfeksiyonları olan hastalar, Bu hasta grubunda yeterli klinik deneyim bulunmad ığından, orta dereceli ve a ğır böbrek yetmezli ği olan hastalar, Nefrotik sendromdaki gibi a ğır hipoproteinemisi olan hastalar, Hepatoksisite: Karaci ğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir. Gebelik: Gebe kad ınlar ya da leflunomid ile tedavi s ırasında ve sonras ında aktif metabolitin plazma düzeyleri 0.02 mg/I' nin üzerinde oldu ğu sürece güvenilir bir kontrasepsiyon yöntemi uygulamayan çocuk do ğurma potansiyeli olan kad ınlarda kontrendikedir. Leflunomid ile tedaviye başlanmadan önce gebelik elimine edilmelidir. Laktasyon dönemindeki kad ınlar, leflunomid kullan ımı sırasında çocuklar ını emzirmemelidir.

Leflunomid ile en s ık olarak bildirilen yaygın advers etkiler : kan bas ınc ında hafif art ış, lökopeni, parestezi, baş ağrı sı, baş dönmesi, diyare, bulantı, kusma, oral mukozal bozukluklar (örn. aftöz stomatit, ağızda ülserasyon), kar ı n ağrı sı, saç dökülmesinin artmas ı, ekzema, döküntü (makülo papüler döküntüler dahil), ka şıntı, cilt kuruluğu, tenosinovit, kreatin fosfokinazda (CPK) art ış, anoreksi, kilo kayb ı (sıkl ıkla önemsiz derecede), asteni, hafif alerjik reaksiyonlar ve karaci ğer parametrelerinde yükselme (transaminaz (özellikle ALT), daha seyrek olarak gamma-GT, alkalen fosfataz, bilirubin). Beklenen s ı kl ıkların sını flanmas ı : yayg ın; yayg ın olmayan; <.000); bilinmiyor (mevcut verilerden öngörülemeyen). Her bir s ıkl ık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet s ırasına göre sunulmuştur. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Seyrek: Öldürücü olabilen sepsisi içeren ciddi infeksiyonlar. İmmünosupresif etki potansiyeli olan di ğer ajanlar gibi, leflunomid de, fırsatç ı enfeksiyonlar dahil olmak üzere, enfeksiyonlara duyarl ıl ığı artırabilir. O halde, genel enfeksiyon insidansı artabilir (özellikle rinit, bron şit ve pnömoni). İyi huylu, kötü huylu ve s ın ıflanamayan neoplazmalar (kist ve polipler dahil) Baz ı immünosupresif ajanların kullanımı ile malignite riski, özellikle lenfoproliferatif bozukluklar artmaktad ır. Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Lökopeni (lökositler > 2 x10) Yaygın olmayan: Anemi, hafif trombositopeni (trombosit < 100 x10 9/l) Seyrek: Pansitopeni (olas ılıkla antiproliferatif mekanizmalar arac ıl ığıyla), lökopeni (lökosit 2x 1), eozinofili Çok seyrek: Agranülositoz Potansiyel miyelotoksik ajanlar ın yakı n geçmi şte, e ş zamanl ı veya ard ışık kullanımı artmış hematolojik etki riski ile ili şkili olabilir. Bağışıklık sistemi hastal ıkları Yayg ın: Hafif alerjik reaksiyonlar Çok seyrek: Ciddi anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar, kutanöz nekrotizan vasküliti de içeren vaskülit. Metabolizma ve beslenme bozukluklar ı Yaygın: CPK art ışı Yaygın olmayan: Hipokalemi, hiperlipidemi, hipofosfatemi Seyrek: LDH art ışı Bilinmiyor: Hipoürisemi 12 Psikiyatrik hastalıkları Yaygın olmayan: Anksiyete Sinir sistemi hastal ıkları Yaygın: Parestezi, ba ş ağrı sı, sersemlik, periferik nöropati Kardiyak hastalı kları Yaygın: Kan basınc ında hafif yükselme Seyrek: Kan bas ıncında ciddi yükselme Solunum, göğüs bozukluklar ı ve mediastinal hastal ıkları Seyrek: Fatal olabilen intersitisyel akci ğer hastal ıkları (intersitisyel pnömonit dahil), Gastrointestinal hastal ıkları Yaygın: Diyare, bulant ı, kusma, oral mukoza bozukluklar ı (örn. Aftöz stomatit, ağı z ülserasyonlar ı), abdominal ağrı Yaygın Olmayan: Tat bozukluklar ı Çok seyrek: Pankreatit Hepato-bilier hastal ıkları Yaygı n: Karaci ğer enzimlerinde yükselme (transaminazlar, daha az s ıklıkla gamma GT, alkalen fosfataz, bilirübin). Seyrek: Hepatit, sar ı l ık/kolestaz Çok seyrek: Öldürücü olabilen akut karaci ğer nekrozu ve karaci ğer yetersizli ği gibi ciddi hepatik hasar Deri ve deri altı dokusu hastal ıkları Yaygın: Saç dökülmesinde artma, ekzama, döküntü (makulopopüler döküntüyü de içeren), ka şıntı, kuru cilt Yaygın olmayan: Ürtiker Çok seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme Bilinmiyor: Kütanöz lupus eritematoz, püstüler psöriyaz, psöriyazda kötüle şme ve eozinofı li ve sistemik semptomlarla birlikte ilaç reaksiyonu (DRESS) Kas-iskelet sistemi bozukluklar ı, bağ doku ve kemik hastal ıkları Yayg ın: Tenosinovit Yaygın olmayan: Tendon rüptürü Böbrek ve idrar yolu hastal ıkları Bilinmiyor: Böbrek yetmezli ği Üreme sistemi ve meme bozukluklar ı Bilinmeyen: Sperm konsantrasyonu, toplam sperm say ı sı ve hızlı progresif hareketlilikte marjinal (geri dönü şümlü) azalma 13 Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ili şkin hastalıkları Yaygın: Anoreksi, kilo kayb ı (genellikle belirsiz), halsizlik.

Hastalara yaln ızca tibbi gözetim alt ında uygulanmal ıdır. Leflunomid teriflunomidin ana ilac ı olduğundan, teriflunomid ile leflunomidin e ş zamanlı kullanımı önerilmez. Leflunomidin aktif metaboliti A771726 genellikle 1 ila 4 hafta olan uzun bir yar ılanma ömrüne sahiptir. Leflunomid tedavisi kesildikten sonra bile, ciddi istenmeyen etkiler 3 oluşabilir (örn. hepatotoksite, hematotoksisite veya alerjik reaksiyonlar, a şağıya bakınız). Bu nedenle, böyle toksik etkiler olu şursa veya ba şka bir nedenle A771726'n ın vücuttan hızla uzaklaştı rı lması gerekirse, ar ınma prosedürü uygulanmal ıdır. Prosedür, klinik olarak gerekli olduğunda yinelenebilir. Isteyerek veya istemeden gerçekle şen gebelik durumunda yap ı lması gerekenler ve ar ı nma prosedürleri için bak ınız. Karaciğer reaksiyonları Leflunomid tedavisi s ırasında, seyrek, ancak baz ıları ölümle sonuçlanan a ğır karaci ğer hasarı olguları bildirilmiştir. Olguların ço ğu tedavinin ilk 6 ay ında görülmü ştür. Bu olgularda s ıkl ıkla diğer hepatotoksik ilaç kullan ımı da mevcuttur. Önerilere s ıkıca uyulmas ının esas olduğu belirtilmelidir. ALT (SGPT), tedaviye ba şlamadan önce ve tedavinin ilk 6 ay ı boyunca (2 haftada bir) tam kan sayım' ile aynı sıklıkta ve daha sonra her 8 haftada bir kontrol edilmelidir. Normal sınırların 2-3 kat üzerinde ALT (SGPT) yükselmeleri için, dozun 20 mg'dan 10 mg'a indirilmesi düşünülebilir. ALT (SGPT) düzeyleri haftal ık olarak izlenmeli; e ğer normal s ı nırları n 2 katının üzerinde yükselmeler devam ederse veya normal limitin 3 kat üzerinde ALT yükselmeleri mevcutsa, leflunomid kesilmeli ve ar ı nma i şlemleri başlatılmal ı dır. Leflunomid tedavisini takiben karaci ğer enzimleri normale dönene kadar enzimlerin izlenmesi önerilmektedir. Hepatotoksik veya hematotoksik DMARD'Iar ın (örn. metotreksat) birlikte kullan ımı önerilmez. Potansiyel aditif hepatotoksik etkileri nedeniyle leflunomid tedavisi s ı rasında alkol kullan ımından kaçını lmal ıdır. Leflunomidin aktif metaboliti, A771726, yüksek oranda proteinlere ba ğlandığı ve karaci ğerde metabolizma ve biliyer sekresyon yoluyla vücuttan temizlendi ği için, hipoproteinemisi olan hastalarda A771726 plazma düzeylerinin artm ış olması beklenmektedir. ciddi hipoproteinemisi olan veya karaci ğer fonksiyonları azalmış hastalarda kontrendikedir. Hematolojik reaksiyonlar Leflunomid tedavisine başlamadan önce, ayr ı ca tedavinin ilk 6 ay ında her 2 haftada bir, daha sonra 8 haftada bir olmak üzere ALT ile birlikte, lökosit formülü ve trombosit saylm ını da içeren tam kan tahlili yapı lmal ıdır. Önceden anemi, lökopeni ve/veya trombositopenisi olan hastalarda ve ayn ı zamanda azalm ış kemik ili ği fonksiyonu olanlarda veya kemik iliği baskı lanması riski taşıyanlarda hematolojik bozukluk riski artmaktad ır. Bu tip etkiler ortaya ç ıkarsa, A771726'n ın plazma düzeylerini dü şürmek için bir arı nma (aşağıya bakını z) gereklidir. 4 Pansitopeniyi de içeren ciddi hematolojik reaksiyon durumlar ında, ve tedaviye e şlik eden herhangi bir miyelosüpresif ajan kullan ımı kesilmeli ve leflunomid ar ı nma prosedürü başlatılmalıdır. Diğer Tedavilerle Kombinasyon Bugüne kadar leflunomid romatolojik hastal ıklarda kullanı lan antimalaryal ilaçlarla (örn. klorokin ve hidroklorokin), intramusküler veya oral alt ı n, D-penisilamin, azatiyoprin ve Tümör Nekrozis Faktör alfa-inhibitörleri dahil di ğer immunosüpresif ajanlarla (metotreksat haricinde,.5) birlikte kullanımı ile ilgili yeterli çal ışma yapı lmamıştır. Özellikle uzun süreli tedavilerde kombinasyon tedavisi ile bağlantı lı riskler bilinmemektedir. Bu tip tedaviler aditif veya hatta sinerjistik toksisiteye neden olabilece ğinden (örn. Hepato veya hematotoksisite), di ğer bir DMARD (örn. metotreksat) ile kombinasyon önerilmez. Leflunomidin NSAII'lar d ışında CYP2C9 ile metabolize olan fenitoin, varfarin, fenprokumon ve tolbutamid gibi ilaçlarla birlikte kullan ımında dikkatli olunmal ı dı r. Diğer Tedavilere Geçiş Leflunomid vücutta uzun süre kald ığı için, arı nma prosedürleri uygulamadan (a şağıya bakını z) diğer bir DMARD (örn. metotreksat) tedavisine geçi ş, tedavi de ğiştirilmesinin ardından uzun bir süre geçmesine ra ğmen aditif risklerin ortaya ç ıkma olas ı l ığını artırabilir (örn. kinetik etkile şim, organ toksisitesi). Benzer şekilde, hepatotoksik veya hematotoksik t ıbbi ürünlerle (örn. metotreksat) yak ın zamanda uygulanan medikal tedavi yan etkilerde art ışla sonuçlanabilir. Bu nedenle, leflunomid tedavisine başlarken yarar/risk de ğerlendirilmesi dikkatle yap ılmal ı ve tedaviye geçi şin ilk fazlarında yak ı n monitorizasyon uygulanmal ıdır. Deri reaksiyonları Ülseratif stomatit olgular ında leflunomid uygulamas ı kesilmelidir. Leflunomid kullanan hastalarda Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz ile eozinofili ve sistemik semptomlarla birlikte ilaç reaksiyonlar ı (DRESS) olgular ı bildirilmi ştir. Böylece ağır reaksiyonlarla ilgili ku şku uyandıracak deri ve/veya mukoza reaksiyonlar ı görülür görülmez, ve di ğer ili şkili ilaçlar kesilmeli ve hemen ilaç ar ınma prosedürü başlatı lmal ıdır. Böyle olgularda tam bir ar ı ndırma esastır. Bu tipte olgularda leflunomid tedavisine tekrar ba şlanması kontrendikedir. Leflunomid kullanımı ard ından püstüler psöriyaz ve psöriyazda kötüle şme bildirilmi ştir. Hastan ın hastal ığı ve öyküsü dikkate al ınarak tedavinin kesilmesi dü şünülebilir. Enfeksiyonlar İ mmünosupresif ilaç leflunomid gibi tedavilerinin hastalar ı n fırsatç ı enfeksiyonlar ı da içeren enfeksiyonlara daha duyarl ı hale gelmesine yol açabilece ği bilinmektedir. Bu nedenle, enfeksiyonlar 5 daha şiddetli olabilir ve erken ve ciddi tedavi gerektirebilir. A ğır, kontrol edilemeyen enfeksiyonlar oluşması durumunda, leflunomidin kesilmesi ve a şağıda tanımlandığı şekilde arı nma uygulamas ı gerekebilir. Diğer immünosupresifler aras ından leflunomidi alan hastalarda seyrek olarak İ lerleyici çok Odakl ı Lökoensefelopati (Progresif Multifokal Lökoensefelopati=PML) bildirilmi ştir. Tedaviye başlanmadan önce tüm hastalar lokal öneriler uyar ı nca aktif ve inaktif ("latent") tüberküloz aç ı sından değerlendirilmelidir. Bu de ğerlendirme t ıbbi öykü, tüberküloz ile olas ı temas ve/veya akci ğer x-ray, tüberkülin testi ve/veya interferon-gama sal ınım tayini gibi uygun taramaları içerebilir. Ş iddetli hastal ığı ya da immün yetmezli ği olan hastalarda tüberkülin testinin yanl ış negatif sonuç verme riski unutulmamal ıdır. Tüberküloz reaktivasyonu riski nedeniyle tüberkülin reaktivitesi bulunan hastalar dikkatle izlenmelidir. Solunum reaksiyonlar ı Leflunomid ile tedavide interstiyel akci ğer hastal ığı bildirilmi ştir. Ortaya ç ıkma riski, intersitisyel akci ğer hastal ığı öyküsü bulunan hastalarda daha yüksektir. İntersitisyel akci ğer hastal ığı, tedavi sırasında akut olarak geli şebilen ve potansiyel olarak ölümcül bir hastal ıktı r. Öksürük ve nefes darl ığı gibi pulmoner semptomlar ın görülmesi tedaviye devam etmemek ve ileri bir araştırma yapmak için bir neden olabilir. Periferik Nöropati Leflunomid alan hastalarda periferik nöropati vakalar ı bildirilmiştir. Leflunomid kesildikten sonra çoğu hasta iyile şmiştir ancak baz ı hastalarda kal ıcı semptomlar gözlenmi ştir. Altmış yaş üzeri hastalarda kullan ımı, nörotoksik ilaçlar ile birlikte kullan ımı ve diyabet, periferik nöropati riskini arttırabilir. Leflunomid alan hastalarda periferik nöropati geli şiyorsa, tedavinin sona erdirilmesi ve ilaç arındırma prosedürünün uygulanmas ı dü şünülmelidir. Kan basıncı Leflunomid tedavisine ba şlamadan önce ve ba şladıktan sonra da düzenli olarak kan bas ıncı kontrol edilmelidir. Üreme (Erkekler için) Erkek hastalar, erkek-arac ı lı fetal toksisiteden haberdar olmal ıdır. Leflunomid tedavisi s ırasında güvenilir bir do ğum kontrol yöntemi kullan ımı garanti edilmelidir. Erkeğe bağl ı fetal toksisite riskinin artmas ına ili şkin spesifik veriler bulunmamaktad ır. Bu spesifik riski değerlendirmek üzere hayvan ara ştırmaları yapı lmamıştır. 6 Olası herhangi bir riski en aza indirgemek için, çocuk sahibi olmak isteyen erkekler leflunomid kullanımının kesilmesi ve 11 gün boyunca günde 3 kez 8 g kolestiramin veya günde 4 kez 50 g aktif kömür kullanılması gerekti ğini dikkate almalıdırlar. Her iki durumda da A771726 plazma konsantrasyonu ilk kez olmak üzere ölçülmelidir. Ard ından, en az 14 günlük aradan sonra A771726 plazma konsantrasyonu ölçümü yinelenmelidir. E ğer her iki plazma konsantrasyonu da 0.02 mg/l'nin alt ında ise, en az 3 ayl ı k bir bekleme süresinden sonra fetal toksisite riski çok dü şüktür. Ar ınma Prosedürit Günde 3 kez 8 g kolestiramin verilir. Alternatif olarak, günde 4 kez 50 g aktif kömür verilebilir. Tam bir arınma süresi s ıkl ıkla 11 gündür. Bu süre klinik veya laboratuvar de ği şkenlerine göre modifiye edilebilir. Laktoz içerir. Seyrek görülen kal ıtsal hastal ıklar olan galaktoz intolerans ı, Lapp laktaz eksikli ği veya glukoz galaktoz malabsorpsiyonu bulunan hastalar bu ilaç ürününü almamal ıdır.