ARAVA 100 MG FILM TABLET, 3 ADET

Aşağıdaki hastalıklara sahip erişkinlerin tedavisinde endikedir: Aktif romatoid artrit, “hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaç” (DMARD) olarak Aktif psöriyatik artrit. Hepatotoksik ya da hematotoksik DMARD’larla (örn. metotreksat) yapılan yakın tarihli veya eş zamanlı tedaviler ciddi yan etki riskinde artışla sonuçlanabilir; bu nedenle leflunomid tedavisine başlanırken yarar/risk oranı göz önüne alınarak dikkatle değerlendirilmelidir. Bunun yanı sıra, diğer bir DMARD’a geçerken ilacın organizmadan arınma (wash-out) prosedürünün izlenmemesi, bu değişiklikten uzun bir süre sonra dahi ciddi yan etki riskini arttırabilir.

Leflunomide (özellikle daha önce geçirilmiş Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme), temel aktif metabolit teriflunomide ya da tabletlerdeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalar, Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar, AIDS gibi ağır immün yetmezliği olan hastalar, Kemik iliği fonksiyonu belirgin biçimde bozulmuş olan ya da romatoid artrit veya psöriyatik artrit dışındaki nedenlerle belirgin anemisi, lökopenisi, nötropenisi ya da trombositopenisi olan hastalar, Ciddi enfeksiyonları olan hastalar, Bu hasta grubunda yeterli klinik deneyim bulunmadığından, orta dereceli ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar, Nefrotik sendromda olduğu gibi ağır hipoproteinemisi olan hastalar, Hepatoksisite: Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir. Gebelik: Gebe kadınlar ya da leflunomid ile tedavi sırasında ve sonrasında aktif metabolitin plazma düzeyleri 0,02 mg/L’nin üzerinde olduğu sürece güvenilir bir kontrasepsiyon yöntemi uygulamayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir. Leflunomid ile tedaviye başlanmadan önce gebelik elimine edilmelidir. Emziren kadınlar.

Leflunomidin aktif metaboliti A771726 genellikle 1 ila 4 hafta olan uzun bir yarılanma ömrüne sahiptir. Leflunomid tedavisi kesildikten sonra bile, ciddi istenmeyen etkiler oluşabilir (örn. hepatotoksisite, hematotoksisite veya alerjik reaksiyonlar, aşağıya bakınız). Bu nedenle, böyle toksik etkiler oluşursa veya başka bir nedenle A771726’nın vücuttan hızla uzaklaştırılması gerekirse, arınma prosedürü uygulanmalıdır. Prosedür, klinik olarak gerekli olduğunda yinelenebilir. İsteyerek veya istemeden gerçekleşen gebelik durumunda yapılması gerekenler ve arınma prosedürleri için bakınız. Karaciğer reaksiyonları Leflunomid tedavisi sırasında, seyrek, ancak bazıları ölümle sonuçlanan ağır karaciğer hasarı olguları bildirilmiştir. Olguların çoğu tedavinin ilk 6 ayında görülmüştür. Bu olgularda sıklıkla diğer hepatotoksik ilaç kullanımı da mevcuttur. Önerilere sıkıca uyulmasının esas olduğu belirtilmelidir. ALT (SGPT), tedaviye başlamadan önce ve tedavinin ilk 6 ayı boyunca tam kan sayımı ile aynı sıklıkta (2 haftada bir) ve daha sonra her 8 haftada bir kontrol edilmelidir. Normal sınırların 2-3 kat üzerinde ALT (SGPT) yükselmeleri için, dozun 20 mg’dan 10 mg’a indirilmesi düşünülebilir. ALT (SGPT) düzeyleri haftalık olarak izlenmeli; eğer normal sınırların 2 katının üzerinde yükselmeler devam ederse veya normal limitin 3 kat üzerinde ALT yükselmeleri mevcutsa, leflunomid kesilmeli ve arınma işlemleri başlatılmalıdır. Leflunomid tedavisini takiben karaciğer enzimleri normale dönene kadar enzimlerin izlenmesi önerilmektedir. Hepatotoksik veya hematotoksik DMARD’lerın (örn. metotreksat) birlikte kullanımı önerilmez. Potansiyel aditif hepatotoksik etkileri nedeniyle leflunomid tedavisi sırasında alkol kullanımından kaçınılmalıdır. Leflunomidin aktif metaboliti, A771726, yüksek oranda proteinlere bağlandığı ve karaciğerde metabolizma ve biliyer sekresyon yoluyla vücuttan temizlendiği için, hipoproteinemisi olan hastalarda A771726 plazma düzeylerinin artmış olması beklenmektedir. ciddi hipoproteinemisi olan veya karaciğer fonksiyonları azalmış hastalarda kontrendikedir. Hematolojik reaksiyonlar Leflunomid tedavisine başlamadan önce, ayrıca tedavinin ilk 6 ayında her 2 haftada bir, daha sonra 8 haftada bir olmak üzere ALT ile birlikte, lökosit formülü ve trombosit sayımını da içeren tam kan tahlili yapılmalıdır. Önceden anemi, lökopeni ve/veya trombositopenisi olan hastalarda ve aynı zamanda azalmış kemik iliği fonksiyonu olanlarda veya kemik iliği baskılanması riski taşıyanlarda hematolojik bozukluk riski artmaktadır. Bu tip etkiler ortaya çıkarsa, A771726’nin plazma düzeylerini düşürmek için bir arınma (aşağıya bakınız) gereklidir. Pansitopeniyi de içeren ciddi hematolojik reaksiyon durumlarında, ve tedaviye eşlik eden herhangi bir miyelosüpresif ajan kullanımı kesilmeli ve leflunomid arınma prosedürü başlatılmalıdır. Diğer Tedavilerle Kombinasyon Bugüne kadar leflunomidin romatolojik hastalıklarda kullanılan antimalaryal ilaçlarla (örn. klorokin ve hidroklorokin), intramüsküler veya oral altın, D-penisilamin, azatiyoprin ve Tümör Nekrozis Faktör alfa-inhibitörleri dahil diğer immunosüpresif ajanlarla (metotreksat haricinde,.5) birlikte kullanımı ile ilgili yeterli çalışma yapılmamıştır. Özellikle uzun süreli tedavilerde kombinasyon tedavisi ile bağlantılı riskler bilinmemektedir. Bu tip tedaviler aditif veya hatta sinerjistik toksisiteye neden olabileceğinden (örn. hepato veya hematotoksisite), diğer bir DMARD (örn. metotreksat) ile kombinasyon önerilmez. Leflunomid, teriflunomidin ana ilacı olduğundan, teriflunomid ile leflunomidin eş zamanlı kullanımı önerilmez. Diğer Tedavilere Geçiş Leflunomid vücutta uzun süre kaldığı için, arınma prosedürlerini uygulamadan (aşağıya bakınız) diğer bir DMARD (örn. metotreksat) tedavisine geçiş, tedavi değiştirilmesinin ardından uzun bir süre geçmesine rağmen aditif risklerin ortaya çıkma olasılığını artırabilir (örn. kinetik etkileşim, organ toksisitesi). Benzer şekilde, hepatotoksik veya hematotoksik tıbbi ürünlerle (örn. metotreksat) yakın zamanda uygulanan medikal tedavi yan etkilerde artışla sonuçlanabilir. Bu nedenle, leflunomid tedavisine başlarken yarar/risk değerlendirilmesi dikkatle yapılmalı ve tedaviye geçişin ilk fazlarında yakın monitorizasyon uygulanmalıdır. Deri Reaksiyonları Ülseratif stomatit olgularında leflunomid uygulaması kesilmelidir. Leflunomid kullanan hastalarda çok seyrek olarak Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz ile eozinofili ve sistemik semptomlarla birlikte ilaç reaksiyonları (DRESS) olguları bildirilmiştir. Böyle ağır reaksiyonlarla ilgili kuşku uyandıracak deri ve/veya mukoza reaksiyonları görülür görülmez ve diğer ilişkili ilaçlar kesilmeli ve hemen ilaç arınma prosedürü başlatılmalıdır. Böyle olgularda tam bir arındırma esastır. Bu tipte olgularda leflunomid tedavisine tekrar başlanması kontrendikedir. Leflunomid kullanımı ardından püstüler psöriyaz ve psöriyazda kötüleşme bildirilmiştir. Hastanın hastalığı ve öyküsü dikkate alınarak tedavinin kesilmesi düşünülebilir. Leflunomid tedavisi gören hastalarda dermatolojik ülserler gelişebilir. Eğer leflunomid ile ilişkili dermatolojik ülser şüphesi varsa veya dermatolojik ülserler uygun tedaviye rağmen devam ediyorsa, leflunomidin kesilmesi ve tam bir arınma prosedürünün uygulanması düşünülmelidir. Dermatolojik ülserlerden sonra leflunomid tedavisinin yeniden başlanması kararı, yara iyileşmesinin yeterliliği konusunda klinik değerlendirmeye dayanmalıdır. Leflunomid tedavisi gören hastalarda ameliyat sonrası yara iyileşmesinde bozulma görülebilir. Bireysel değerlendirmeye bağlı olarak, cerrahi dönemde leflunomid tedavisinin kesilmesi ve aşağıda açıklanan arınma prosedürünün uygulanması düşünülebilir. Tedavinin kesilmesi durumunda, leflunomide yeniden başlanmasına ilişkin karar, yara iyileşmesinin yeterliliğine dair klinik değerlendirmeye dayanmalıdır. Enfeksiyonlar İmmünosupresif ilaç leflunomid gibi tedavilerinin hastaların fırsatçı enfeksiyonları da içeren enfeksiyonlara daha duyarlı hale gelmesine yol açabileceği bilinmektedir. Bu nedenle, enfeksiyonlar daha şiddetli olabilir, erken ve ciddi tedavi gerektirebilir. Ağır, kontrol edilemeyen enfeksiyonlar oluşması durumunda, leflunomidin kesilmesi ve aşağıda tanımlandığı şekilde arınma uygulaması gerekebilir. Diğer immünosupresifler arasından leflunomidi alan hastalarda seyrek olarak İlerleyici Çok Odaklı Lökoensefelopati (Progresif Multifokal Lökoensefelopati = PML) bildirilmiştir. Tedaviye başlanmadan önce tüm hastalar lokal öneriler uyarınca aktif ve inaktif ("latent") tüberküloz açısından değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme tıbbi öykü, tüberküloz ile olası temas ve/veya akciğer grafisi, tüberkülin testi ve/veya interferon-gama salınım tayini gibi uygun taramaları içerebilir. Şiddetli hastalığı ya da immün yetmezliği olan hastalarda tüberkülin testinin yanlış negatif sonuç verme riski unutulmamalıdır. Tüberküloz reaktivasyonu riski nedeniyle tüberkülin reaktivitesi bulunan hastalar dikkatle izlenmelidir. Solunum reaksiyonları Leflunomid ile tedavide, nadir pulmoner hipertansiyon vakaları ve pulmoner nodüller de dahil olmak üzere, interstisyel akciğer hastalığı bildirilmiştir. İnterstisyel akciğer hastalığı ve pulmoner hipertansiyonun ortaya çıkma riski, interstisyel akciğer hastalığı öyküsü bulunan hastalarda daha artabilir. İnterstisyel akciğer hastalığı, tedavi sırasında akut olarak gelişebilen ve potansiyel olarak ölümcül bir hastalıktır. Öksürük ve nefes darlığı gibi pulmoner semptomların görülmesi tedaviye devam etmemek ve ileri bir araştırma yapmak için bir neden olabilir. Periferik nöropati Leflunomid alan hastalarda periferik nöropati vakaları bildirilmiştir. Leflunomid kesildikten sonra çoğu hasta iyileşmiştir ancak bazı hastalarda kalıcı semptomlar gözlenmiştir. Altmış yaş üzeri hastalarda kullanımı, nörotoksik ilaçlar ile birlikte kullanımı ve diyabet, periferik nöropati riskini arttırabilir. Leflunomid alan hastalarda periferik nöropati gelişiyorsa, tedavinin sona erdirilmesi ve ilaç eliminasyon prosedürünün uygulanması düşünülmelidir. Kolit Leflunomid ile tedavi edilen hastalarda mikroskobik kolit dahil olmak üzere kolit bildirilmiştir. Leflunomid tedavisi sırasında açıklanamayan kronik diyaresi olan hastalarda uygun tanı prosedürleri uygulanmalıdır. Kan basıncı Leflunomid tedavisine başlanmadan önce ve başladıktan sonra da düzenli olarak kan basıncı kontrol edilmelidir. Üreme (Erkekler için öneriler) Erkek hastalar, erkek-aracılı fetal toksisiteden haberdar olmalıdır. Leflunomid tedavisi sırasında güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanımı garanti edilmelidir. Erkeğe bağlı fetal toksisite riskinin artmasına ilişkin spesifik veriler bulunmamaktadır. Bu spesifik riski değerlendirmek üzere hayvan araştırmaları yapılmamıştır. Olası herhangi bir riski en aza indirgemek için, çocuk sahibi olmak isteyen erkekler leflunomid kullanımının kesilmesi ve 11 gün boyunca günde 3 kez 8 g kolestiramin veya günde 4 kez 50 g aktif kömür kullanılması gerektiğini dikkate almalıdırlar. Her iki durumda da A771726 (leflunomidin aktif metaboliti. Ardından, en az 14 günlük aradan sonra A771726 plazma konsantrasyonu ölçümü yinelenmelidir. Eğer her iki plazma konsantrasyonu da 0,02 mg/L’nin altında ise, en az 3 aylık bir bekleme süresinden sonra fetal toksisite riski çok düşüktür. Arınma prosedürü Günde 3 kez 8 g kolestiramin verilir. Alternatif olarak, günde 4 kez 50 g aktif kömür verilebilir. Tam bir arınma süresi genellikle 11 gündür. Bu süre klinik veya laboratuvar değişkenlerine göre modifiye edilebilir. Laktoz içerir. Seyrek görülen kalıtsal hastalıklar olan galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz galaktoz malabsorpsiyonu bulunan hastalar bu ilaç ürününü almamalıdır…

Leflunomid ile en sık olarak bildirilen yaygın advers etkiler: kan basıncında hafif artış, lökopeni, parestezi, baş ağrısı, baş dönmesi, diyare, bulantı, kusma, oral mukozal bozukluklar (örn. aftöz stomatit, ağızda ülserasyon), karın ağrısı, saç dökülmesinin artması, egzema, döküntü (makülo-papüler döküntüler dahil), kaşıntı, cilt kuruluğu, tenosinovit, kreatin fosfokinazda (CPK) artış, anoreksi, kilo kaybı (sıklıkla önemsiz derecede), asteni, hafif alerjik reaksiyonlar ve karaciğer parametrelerinde yükselme (transaminaz (özellikle ALT), daha seyrek olarak gamma-GT, alkalen fosfataz, bilirubin). Beklenen sıklıkların sınıflaması: Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Seyrek: Öldürücü olabilen sepsisi de içeren ciddi enfeksiyonlar. İmmünosupresif etki potansiyeli olan diğer ajanlar gibi, leflunomid de, fırsatçı enfeksiyonlar dahil olmak üzere, enfeksiyonlara duyarlılığı artırabilir. O halde, genel enfeksiyon insidansı artabilir (özellikle rinit, bronşit ve pnömoni). İyi huylu, kötü huylu ve sınıflanamayan neoplazmalar (kist ve polipler dahil) Bazı immünosupresif ajanların kullanımı ile malignite riski, özellikle lenfoproliferatif bozukluklar artmaktadır. Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Lökopeni (lökositler > 2 x109 /L) Yaygın olmayan: Anemi, hafif trombositopeni (trombosit < 100 x109 /L) Seyrek: Pansitopeni (olasılıkla antiproliferatif mekanizmalar aracılığıyla), lökopeni (lökosit < 2 x109 /L), eozinofili Çok seyrek: Agranülositoz Potansiyel miyelotoksik ajanların yakın geçmişte, eş zamanlı veya ardışık kullanımı artmış hematolojik etki riski ile ilişkili olabilir. Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın: Hafif alerjik reaksiyonlar Çok seyrek: Ciddi anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar, kutanöz nekrotizan vasküliti de içeren vaskülit Metabolizma ve beslenme bozuklukları Yaygın: CPK artışı Yaygın olmayan: Hipokalemi, hiperlipidemi, hipofosfatemi Seyrek: LDH artışı Bilinmiyor: Hipoürisemi Psikiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan: Anksiyete Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Parestezi, baş ağrısı, sersemlik, periferik nöropati Kardiyak hastalıklar Yaygın: Kan basıncında hafif yükselme Seyrek: Kan basıncında ciddi yükselme Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar Seyrek: Fatal olabilen intersitisyel akciğer hastalıkları (interstisyel pnömonit dahil) Bilinmiyor: Pulmoner hipertansiyon, pulmoner nodül Gastrointestinal hastalıklar Yaygın: Lenfatik kolit gibi mikroskobik koliti de içeren kolit, kollajenöz kolit, diyare, bulantı, kusma, oral mukoza bozuklukları (örn. Aftöz stomatit, ağız ülserasyonları), abdominal ağrı Yaygın olmayan: Tat bozuklukları Çok seyrek: Pankreatit Hepatobilier hastalıklar Yaygın: Karaciğer enzimlerinde yükselme (transaminazlar, daha az sıklıkla gamma-GT, alkalen fosfataz, bilirübin) Seyrek: Hepatit, sarılık/kolestaz Çok seyrek: Öldürücü olabilen akut karaciğer nekrozu ve karaciğer yetersizliği gibi ciddi hepatik hasar Deri ve deri altı dokusu hastalıkları Yaygın: Saç dökülmesinde artma, egzema, döküntü (makulopapüler döküntüyü de içeren), kaşıntı, kuru cilt Yaygın olmayan: Ürtiker Çok seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme Bilinmiyor: Kütanöz lupus eritematoz, püstüler psöriyaz, psöriyazda kötüleşme ve eozinofili ve sistemik semptomlarla birlikte ilaç reaksiyonu (DRESS), dermatolojik ülser Kas iskelet sistemi bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın: Tenosinovit Yaygın olmayan: Tendon rüptürü Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği Üreme sistemi ve meme bozuklukları Bilinmiyor: Sperm konsantrasyonu, toplam sperm sayısı ve hızlı progresif hareketlilikte marjinal (geri dönüşümlü) azalma Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: Anoreksi, kilo kaybı (genellikle belirsiz), asteni.