METHOTREXATE KOÇAK 50 MG/5 ML ENJEKSİYONLUK/İNFÜZYONLUK ÇÖZELTİ (1 FLAKON)

En sık bildirilen istenmeyen etkiler arasında ülseratif stomatit, lökopeni, mide bulantısı ve şişkinlik bulunur. Sık bildirilen diğer istenmeyen etkiler, kendini iyi hissetmeme, olağandışı yorgunluk, titreme ve ateş, baş dönmesi, enfeksiyonlara karşı direnç azalmasıdır. Yüksek dozda tedavi sırasında folinik asit ile tedavi, bir dizi istenmeyen etkiye karşı koyabilir veya bunları hafifletebilir. Lökopeni belirtileri varsa tedavinin geçici olarak kesilmesi önerilir. Genelde, yan etkilerin sıklığı ve şiddetinin dozla ilişkili olduğu düşünülmektedir. Advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın: Zona (Herpes zoster) Çok seyrek: Sepsis, fırsatçı enfeksiyonlar (bazı durumlarda ölümcül olabilir), sitomegalo virüsün neden olduğu enfeksiyonlar İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (kistler ve polipler dahil) Yaygın olmayan: Metotreksat tedavisi kesildikten sonra bazı vakalarda azalan bireysel lenfoma vakaları. Çok seyrek: Tümör lizis sendromu Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Lökopeni, trombositopeni ve anemi Yaygın olmayan: Pansitopeni, agranülositoz, hematopoietik bozukluklar Seyrek: Megaloblastik anemi Çok seyrek: Şiddetli seyreden kemik iliği depresyonu, aplastik anemi, lenfadenopati, eozinofili ve nötropeni, lenfoproliferatif hastalıklar Bilinmiyor: Hemoraji, hematom Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Anafilaktik reaksiyonlar, alerjik vaskülit Çok seyrek: Hipogamaglobulinemi, immunosüpresyon Metabolizma ve beslenme hastalıkları Seyrek: Diabetes mellitus Psikiyatrik hastalıklar Çok seyrek: Uykusuzluk, kognitif fonksiyon bozukluğu Bilinmiyor: Psikoz Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Baş ağrısı, bitkinlik, sersemlik Yaygın olmayan: Vertigo, konfüzyon depresyon, nöbet, konvülsiyon, ensefalopati Seyrek: Ağır görme bozukluğu, ruh hali değişiklikleri, parezi, dizartri ve afazi dahil konuşma üzerine etkisi, miyelopati Çok seyrek: Ağrı, ekstremitelerde musküler asteni veya parastezi, miyasteni, tat duyusunda değişiklik (metalik tat), menenjizm (felç,kusma), akut aseptik menenjit Göz hastalıkları Seyrek: Görme bozuklukları, bulanık görme Çok seyrek: Konjunktivit, retinopati, geçici körlük / görme kaybı, periorbital ödem, blefarit, epifor, fotofobi. Kardiyak hastalıklar Seyrek: Perikardiyal tamponad, perikardiyal efüzyon, perikardit. Vasküler hastalıklar Yaygın olmayan: Vaskülit Seyrek: Hipotansiyon tromboembolik olay reaksiyonları (arteriyel tromboz, serebral tromboz, tromboflebit, derin ven trombozu, retinal ven trombozu, pulmoner emboli dahil) Bilinmiyor: Beyin ödemi, peteşi Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın: İnterstisyel alveolit / pnömoni ve buna bağlı ölümlere bağlı pulmoner komplikasyonlar (metotreksat tedavisinin dozundan ve süresinden bağımsız olarak). Tipik semptomlar şunlar olabilir: genel hastalık; kuru, tahriş edici öksürük; nefes darlığı, göğüs ağrısı, ateş. Bu tür komplikasyonlardan şüpheleniliyorsa, metotreksat tedavisi derhal kesilmeli ve enfeksiyonlar (pnömoni dahil) dışlanmalıdır. Yaygın olmayan: Pulmoner fibrozis Seyrek: Farenjit, apne, bronşiyal astım Çok seyrek: Pneumocystis carinii pnömonisi, nefes darlığı, kronik obstrüktif akciğer hastalığı. Pnömoni dahil enfeksiyonlar da gözlenmiştir. Plevral efüzyon. Bilinmiyor: Akut akciğer ödemi Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: İştah kaybı, bulantı, kusma, karın ağrısı, ağız ve boğaz mukozasında iltihaplanma ve ülserasyonlar (özellikle metotreksat uygulamasından sonraki ilk 24-48 saatlerde), stomatit ve dispepsi Yaygın: Diyare (özellikle metotreksat uygulamasından sonraki ilk 24-48 saat boyunca). Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama ve ülserler, pankreatit Seyrek: Gingivit, enterit, melaena (kanlı dışkı), malabsorpsiyon Çok seyrek: Hematemez (kan kusma), toksik megakolon Bilinmiyor: Toksik megakolon Hepatobiliyer hastalıklar Çok yaygın: Karaciğer enzimlerinde (ALT, AST), alkalin fosfataz ve bilirubinde önemli yükselmeler Yaygın olmayan: Karaciğer yağlanması, fibroz ve siroz gelişimi (düzenli olarak izlenen karaciğer enzimlerinin normal değerlerine rağmen sıklıkla ortaya çıkar), diyabetik metabolizma, serum albümininde düşüş Seyrek: Akut hepatit ve hepatotoksisite Çok seyrek: Kronik hepatit reaktivasyonu, akut karaciğer dejenerasyonu, herpes simpleks hepatit ve karaciğer yetmezliği gözlenmiştir. Bilinmiyor: Metabolik hastalıklar Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Kaşıntı, eksantem, eritem Yaygın olmayan: Alopesi (saç dökülmesi), Stevens-Johnson Sendromu, Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell sendromu), herpetiform cilt erüpsiyonları, fotosensitivite, ürtiker, deride pigmentasyon artışı, romatizmal nodüllerin artması, herpes zoster, psoriatik plakların ağrılı lezyonları, şiddetli toksik reaksiyonlar, vaskülit Seyrek: Akne, peteşiler, ekimoz, eritema multiforme, tırnaklarda pigmentasyon artışı, deri eritematöz erüpsiyonlar Çok seyrek: Furonküloz, telanjiyektazi, akut paronişya. Ayrıca nokardiyazis, histoplazma ve kriptokok mikoz ve yayılmış herpes simpleks rapor edilmiştir. Alerjik vaskülit ve ter bezlerinin çevresinin iltihaplanması. Bilinmiyor: Eksfolyatif dermatit, cilt nekrozu Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın olmayan: Osteoporoz, artralji, miyalji Seyrek: Stres kırığı Bilinmiyor: Çene osteonekrozu (ikinci derece lenfoproliferatif hastalıklar) Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan: İdrar kesesi iltihabı ve ülserasyonu (muhtemelen hematüri ile), disüri Seyrek: Böbrek yetmezliği, oligüri, anüri, azotaemi, hiperürisemi, yüksek serum kreatinin ve üre düzeyi Çok seyrek: Proteinüri Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan: Vajinal iltihap ve ülserler. Çok seyrek: Libido kaybı, impotans, oligospermi, adet bozukluğu, vajinal akıntı, kısırlık, jinekomasti Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın olmayan: Anafilaktik şoka ilerleyen ciddi alerjik reaksiyonlar Çok seyrek: Ateş, bozulmuş yara iyileşmesi. Araştırmalar Çok yaygın: Transaminazlarda geri dönüşebilen artış, Yaygın: Karaciğer enzimlerinde belirgin artış, sistit. Çok seyrek: Furonküloz. Yaralanma ve zehirlenme Çok seyrek: Hem radyasyonla hem de güneş ışığı ile hasarlanmış deride “recall” fenomeni bildirilmiştir. Takip eden istenmeyen etkiler bildirilmiştir, ancak sıklıkları bilinmemektedir: Pneumocystis carinii pnömonisi, (iyileşen vakalar dahil), fetal ölüm, fetusun zarar görmesi, düşük. Sistemik organ toksisitesi Lenfoma Metotreksat tedavisinin kesilmesinden sonra remisyona girebilen malign lenfoma, düşük doz tedavisi gören hastalarda ortaya çıkabilir ve bu nedenle herhangi bir sitotoksik tedavi gerektirmeyebilir. İlk olarak metotreksat kesilmeli ve lenfoma gerilemezse uygun tedaviye başlanmalıdır. Hematolojik Metotreksat hematopoezi baskılayabilir ve anemi, aplastik anemi, pansitopeni, lökopeni, nötropeni ve / veya trombositopeniye neden olabilir. Metotreksat, maligniteleri ve hematopoezi etkileyen altta yatan faktörleri olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Neoplastik rahatsızlıkları tedavi ederken, metotreksat ile tedavi sadece potansiyel faydaların miyelosupresyon riskinden daha ağır basması koşuluyla verilmelidir. Akciğerler Akut veya kronik interstisyel pnömoni dahil olmak üzere metotreksatın neden olduğu akciğer hastalığı, tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilen potansiyel olarak tehlikeli bir komplikasyondur. Bu istenmeyen etki düşük dozlarda bildirilmiştir ve her zaman tamamen düzelmez. Ölümler bildirilmiştir. Kuru, balgamsız öksürük, ateş, göğüs ağrıları, dispne, hipoksemi ve akciğer röntgeni infiltrasyonu veya metotreksat tedavisi ile bağlantılı olarak ortaya çıkan spesifik olmayan pnömonit gibi pulmoner tutulum veya semptomlar, potansiyel olarak ciddi hasarı gösterebilir ve tedavinin kesilmesi ve dikkatli araştırma gerektirir. Tüm dozlarda akciğer değişiklikleri meydana gelebilir. Enfeksiyon olasılığı (pnömoni dahil) hariç tutulmalıdır. Gastrointestinal Dehidratasyonla sonuçlanan kusma, ishal veya stomatit ortaya çıkarsa, metotreksat tedavisi hasta iyileşene kadar kesilmelidir. Hemorajik enterit ve bağırsak delinmesine bağlı ölümler meydana gelebilir. Metotreksat, peptik ülser veya ülseratif kolitli hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır. Folinik asitli gargaralarla stomatit önlenebilir veya hafifletilebilir. Karaciğer Metotreksat, potansiyel bir akut hepatit ve kronik (fibroz ve siroz) hepatotoksisite riski içerir. Kronik toksisite potansiyel olarak ölümcüldür ve genellikle uzun süreli kullanımdan sonra (genellikle 2 yıl veya daha uzun süre sonra) ve 1,5 g'dan daha yüksek toplam kümülatif dozdan sonra ortaya çıkar. Psoriazis hastaları üzerinde yapılan çalışmalarda, hepatotoksisitenin kümülatif dozla orantılı olduğu ve alkolizm, aşırı kilo, diyabet ve yaşla güçlendiği görülmüştür. Karaciğer enzim değerlerinde geçici bozulma, sıklıkla metotreksat tedavisinden sonra görülür ve genellikle tedavinin düzenlenmesini gerektirmez. Mevcut anormal karaciğer değerleri ve / veya serum albümininde azalma şiddetli hepatotoksisiteye işaret edebilir. Metotreksat, hepatit B enfeksiyonlarının yeniden aktivasyonuna ve hepatit C enfeksiyonlarının şiddetlenmesine, bazı durumlarda ölümle sonuçlanan vakalara neden olmuştur. Metotreksatın kesilmesinin ardından bazı hepatit B reaktivasyonu vakaları meydana gelmiştir. Daha önce hepatit B veya C enfeksiyonu geçirmiş hastalarda herhangi bir karaciğer hastalığı oluşumunu araştırmak için klinik ve laboratuvar testleri yapılmalıdır. Bu araştırmalara dayanarak, metotreksat ile tedavi belirli hastalar için uygun olmayabilir. Karaciğer fonksiyon bozukluğu durumunda, metotreksatın istenmeyen etkileri (özellikle stomatit) şiddetlenebilir. Böbrekler Metotreksat, akut böbrek yetmezliğine neden olabilecek böbrek hasarına neden olabilir. Yüksek doz tedaviyi takiben böbrek fonksiyonu, sistemik metotreksat toksisitesinin bir sonucu olarak metotreksat atılımı inhibe edilecek kadar kötüleşebilir…

Kanser tedavisinde: Malign hastalıkların tedavisi, örneğin; akut lenfositik lösemi, meningeal lösemi, non Hodgkin lenfoma, baş ve boyun karsinomları, over, mesane, serviks, mide, kalınbağırsak, testis, meme kanseri, osteosarkom, koryokarsinom ve diğer trofoblastik tümörler, bronkojenik karsinom, ürotelyal karsinom ve santral sinir sistemi tümörleri. Metotreksat tek başına veya diğer sitostatik ilaçlar, hormonlar, radyoterapi ve cerrahi girişim ile kombine olarak uygulanabilir.

Metotreksata veya formülasyondaki diğer bileşenlere karşı aşırı duyarlılık Gebelik ve laktasyon Fibroz, siroz veya hepatit dahil önemli karaciğer fonksiyon bozuklukları Kemik iliği hipoplazisi, lökopeni, trombositopeni, anemi gibi kan diskrazileri Aktif infeksiyöz hastalıklar, immün yetersizlik sendromu tanısı Ağız boşluğu ülserleri ve bilinen aktif gastrointestinal ülser hastalığı Aşırı alkol kullanımı Tüberküloz ve HIV gibi ciddi, akut veya kronik enfeksiyonlar Ciddi böbrek yetmezliği (Kreatinin klirensi 20 ml / dak'dan fazla,.2). Canlı aşılarla eş zamanlı aşılama.

Yanlış doz hesaplamaları nedeniyle intravenöz ve intratekal uygulama ile ilişkili ölümcül toksisite bildirilmiştir. Doz hesaplanırken özel dikkat gösterilmelidir. Ciddi toksik reaksiyon riski (ölümcül olabilir) nedeniyle, metotreksat sadece hayatı tehdit eden neoplastik hastalıklarda kullanılmalıdır. Metotreksat ile malignite tedavisi sırasında ölümler bildirilmiştir. Doktor, hastaya tedavi risklerini bildirmeli ve hasta doktor tarafından sürekli izlenmelidir. Fertilite Metotreksat’ın insanlarda tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden sonraki kısa bir süre içinde fertilitenin bozulması, oligospermi, menstrüel fonksiyon bozukluğu ve amenoreye neden olduğu, uygulama süresince spermatogenezi ve oogeneziyi etkilediği bildirilmiştir; bu etkiler, tedavinin kesilmesi ile düzelebildiği düşünülen etkilerdir. Teratojenite Üreme riski Metotreksat insanlarda embriyotoksisite, düşük ve fetal malformasyonlara neden olur. Bu nedenle üreme üzerine muhtemel etkileri, düşük ve konjenital malformasyonlar çocuk doğurma çağındaki kadın hastalara anlatılmalıdır. Onkolojik olmayan endikasyonlarda metotreksat kullanılmadan önce gebeliğin yokluğu doğrulanmalıdır. Cinsel açıdan olgun yaştaki kadınlar tedavi edilirken, tedavi sırasında ve sonrasında en az altı ay boyunca etkili kontrasepsiyon kullanılmalıdır. Erkeklere yönelik kontrasepsiyon önerileri için 4.6. bölümüne bakınız. Progresif multifokal lökoensafalopati (PML) Prograsif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları, çoğunlukla diğer immünosupresif ilaçlarla kombine halde metotreksat alan hastalarda bildirilmiştir. PML, ölümcül olabilir ve nörolojik semptomları yeni başlayan ya da kötüleşen immün sistemi baskılanmış hastalarda ayırıcı tanıda dikkate alınmalıdır. Tümör lizis sendromu Diğer sitotoksik ajanlar gibi, metotreksat da hızla büyüyen tümörleri olan hastalarda tümör lizis sendromunu indükleyebilir. Uygun destek tedavisi ve farmakolojik önlemler bu gibi komplikasyonları önleyebilir veya hafifletebilir. Metotreksat ve NSAII’ler Metotreksat tedavisinin (genellikle yüksek dozda) ve non-steroid antienflamatuar ilaçların (NSAİİ'ler) birlikte kullanılması ile bağlantılı olarak, beklenmedik şiddetli (ölümcül dâhil) miyelosupresyon, aplastik anemi ve gastrointestinal toksisite bildirilmiştir. Metotreksat’ın radyoterapi ile birlikte uygulanması yumuşak doku nekrozu ve osteonekroz riskini artırabilir. İntratekal ve intravenöz metotreksat uygulaması, muhtemelen ölümcül sonuçlara yol açan akut ensefalit ve akut ensefalopati ile sonuçlanabilir. İntratekal olarak metotreksat verilen periventriküler CNS lenfomalı hastalarda serebral herniasyon geliştiği bildirilmiştir. Metotreksat ve plevral efüzyon / assitler Metotreksat, sıvı birikimlerinden (örneğin plevral efüzyon,assit) yavaşça elimine edilir. Bu durum, terminal yarı ömrünün uzaması ve beklenmeyen toksisite ile sonuçlanır. Önemli miktarda sıvı toplanması olan hastalarda, tedaviye başlamadan önce sıvının boşaltılması ve plazma metotreksat seviyelerinin izlenmesi önerilir. Stomatit, ishal, hematemez veya koyu renkli dışkı oluşursa, hemorajik enterit veya intestinal perforasyon veya dehidrasyon nedeniyle ölüm tehlikesi aratacağından metotreksat tedavisi kesilmelidir. Folik asit eksikliğinin olduğu durumlar metotreksat toksisite riskini artırabilir. İntratekal uygulama ile bağlantılı olarak veya yüksek dozla tedavide metotreksat koruyucu içeren çözeltilerle karıştırılmamalıdır (ayrıca.6). Koruyucu benzil alkol içeren metotreksat çözeltilerinin bebeklerde kullanılması önerilmez. Koruyucu benzil alkol içeren çözeltilerle yapılan intravenöz tedaviyi takiben bebeklerde ölümle sonuçlanan solunum yetmezliği sendromu bildirilmiştir. Belirtiler arasında solunum problemlerinin hızlı başlangıcı, hipotansiyon, bradikardi ve kardiyovasküler kollaps yer alır. Enfeksiyon ve immünolojik durumlar Metotreksat, aktif enfeksiyonla bağlantılı olarak kullanıldığında çok dikkatli olunmalıdır ve genellikle immün yanıtın açıkça baskılanması veya laboratuvar testlerinin immün yetmezliğe işaret ettiği hastalarda kontrendikedir. Bazı durumlarda solunum yetmezliğine neden olacak şekilde Pnomoni meydana gelebilir. Metotreksat tedavisi ile ilişkili olarak Pneumocystis carinii pnömonisi de dâhil olmak üzere ölümcül olabilen fırsatçı enfeksiyonlar ortaya çıkabilir. Bir hasta pulmoner semptomlar gösterdiğinde, Pneumocystis carinii pnömonisi olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. Aşılama Metotreksat bağışıklık sisteminizi ve aşılama sonuçlarınızı etkileyebilir. Aynı zamanda immünolojik test sonuçlarınızı da etkileyebilmektedir. Aktif olmayan, kronik enfeksiyonlar (örn. herpes zoster (zona), verem, hepatit B veya C) alevlenebilmektedir, bu yüzden bunların varlığında özellikle dikkat edilmelidir. Canlı virüslerle aşılama tavsiye edilmez. Deri toksisitesi: Fototoksisite riski nedeniyle, hasta güneş ışığından ve solaryumdan kaçınmalıdır. Tedavi takibi Metotreksat tedavisi alan hastalar, toksik etkilerin hemen tespit edilebilmesi için yakından izlenmelidir. Tedavi öncesi yapılan analizler arasında, diferansiyel ve trombosit sayımları, karaciğer enzimleri, hepatit B ve C enfeksiyonları için testler, böbrek fonksiyon testi ve akciğer röntgeni ile tam kan sayımı yer almalıdır. Metotreksatın toksik etkileri düşük dozlarda bile görülebilir ve bu nedenle tedavi edilen hastaların dikkatlice izlenmesi önemlidir. Erken tespit edilmeleri halinde istenmeyen etkilerin çoğu geri döndürülebilir niteliktedir. Tedaviye başladıktan sonra veya dozda bir değişiklik olduğunda veya metotreksat seviyelerinin yükselmesi riskinin arttığı dönemlerde (örn. dehidrasyon) izlenmelidir. Kemik iliği biyopsisi gerekiyorsa yapılmalıdır. Serum metotreksat düzeyinin izlenmesi metotreksat toksisitesini önemli ölçüde azaltabilir ve doz veya terapi protokolüne bağlı olarak serum metotreksat seviyesinin rutin izlenmesi gerekir. Lökopeni ve trombositopeni genellikle metotreksat uygulamasından 4-14 gün sonra ortaya çıkar. Nadir durumlarda lökopeni nüksü metotreksat uygulamasından 12 21 gün sonra ortaya çıkabilir. Metotreksat tedavisi, sadece yararları ciddi miyelosüpresyon riskinden ağır basarsa sürdürülmelidir. Hematopoietik supresyon: Metotreksat tarafından indüklenen hematopoietik supresyon, aniden ve güvenli dozlarda ortaya çıkabilir. Lökositlerde veya trombositlerde önemli bir düşüş olması durumunda derhal tedaviye son verilmeli ve uygun destekleyici tedavi başlatılmalıdır. Hastalara enfeksiyonu düşündüren tüm belirti ve bulguları bildirmeleri söylenmelidir. Hematotoksik ilaçlar (örneğin, leflunomid) ile birlikte alan hastalarda, kan sayımı ve trombositler yakından izlenmelidir. Karaciğer fonksiyon testleri: Karaciğer toksisitesinin başlangıcına özellikle dikkat edilmelidir. Karaciğer fonksiyon testlerinde ya da karaciğer biyopsilerinde herhangi bir anormallik olması halinde veya tedavi sırasında böyle bir durum ortaya çıkarsa tedavi başlatılmamalı veya kesilmelidir. Bu tip anormallikler iki hafta içinde normale döner ve ardından doktorun kararı ile tedaviye devam edilebilir. Bir dizi karaciğer kimyası testlerinin veya tip III kollajenin propeptidinin hepatotoksisiteyi yeterince tespit edip edemediğini belirlemek için daha fazla araştırma gereklidir. Bu değerlendirme, risk faktörü olmayan hastalar ile risk faktörü olan hastalar (örn. aşırı alkol tüketimi, karaciğer enzimlerinin sürekli yükselmesi, karaciğer hastalığı öyküsü, ailede kalıtsal karaciğer bozuklukları öyküsü, diabetes mellitus, obezite ve önceden hepatotoksik ilaçlar veya kimyasallar kullanımı ve uzun süreli veya 1.,5 g veya daha fazla kümülatif dozlarda metotreksat tedavisi) arasında farklılık göstermelidir. Serumda karaciğer ile ilgili enzimlerin taranması: Transaminaz düzeylerinde normalin iki ila üç katına varan geçici artışlar hastaların %13-20’sinde bildirilmiştir. Karaciğerle ilişkili enzimlerde sürekli bir artış olması durumunda, dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. İnsüline bağımlı diyabet İnsüline bağımlı diyabet hastaları, karaciğer sirozu ve transaminazda artış olabileceği için dikkatle izlenmelidir. Bunların karaciğer üzerindeki potansiyel toksik etkisinden dolayı, açıkça gerekmedikçe metotreksat tedavisi sırasında ek hepatotoksik ilaçlar verilmemeli ve alkol tüketiminden kaçınılmalı veya büyük ölçüde azaltılmalıdır. Metotreksat ile birlikte diğer hepatotoksik ilaçlar (örn. Leflunomid) da kullanan hastalarda karaciğer enzimlerinin daha yakından izlenmesi gerekir. Aynı durum, hematotoksik ilaçların birlikte uygulanması durumunda da dikkate alınmalıdır. Düşük doz metotreksat alan hastalarda malign lenfomalar görülebilir; bu durumda, metotreksat kesilmelidir. Eğer lenfomalar kendiliğinden gerilemezsee, sitotoksik tedavinin başlatılması gerekir. Böbrek fonksiyonu: Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda metotreksat tedavisi, böbrek fonksiyon testleri ve idrar tahlili yoluyla izlenmelidir, çünkü bozulmuş böbrek fonksiyonu metotreksatın eliminasyonunu azaltarak ciddi advers reaksiyonlara neden olabilmektedir. Olası böbrek yetmezliği durumunda (örn. yaşlı hastalarda), böbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi gerekir. Bu özellikle, metotreksat atılımını etkileyen, böbrek hasarına neden olan (örn. steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar) veya potansiyel olarak hematopoietik bozukluğa yol açabilen tıbbi ürünlerin birlikte uygulandığı durumlar için geçerlidir. Dehidrasyon ayrıca metotreksatın toksisitesini artırabilir. İdrarın alkalileştirilmesi ve idrar söktürme tavsiye edilir. Solunum sistemi: Sıklıkla kan eozinofilisiyle ilişkili akut ya da kronik intertisyel pnömoni oluşabilir ve bu bağlamda ölümler de bildirilmiştir. Semptomlar tipik olarak solunum güçlüğü, öksürük (özellikle kuru, balgamsız öksürük) ve ateşi içerir, bu semptomlar için hastalar her bir takip vizitesinde izlenmelidir. Hastalar, pnömoni riski konusunda bilgilendirilmeli, ayrıca hastalara devam eden solunum güçlüğü ya da öksürük oluşursa hemen bir doktorla iletişime geçmeleri konusunda tavsiyede bulunulmalıdır…

En sık bildirilen istenmeyen etkiler arasında ülseratif stomatit, lökopeni, mide bulantısı ve şişkinlik bulunur. Sık bildirilen diğer istenmeyen etkiler, kendini iyi hissetmeme, olağandışı yorgunluk, titreme ve ateş, baş dönmesi, enfeksiyonlara karşı direnç azalmasıdır. Yüksek dozda tedavi sırasında folinik asit ile tedavi, bir dizi istenmeyen etkiye karşı koyabilir veya bunları hafifletebilir. Lökopeni belirtileri varsa tedavinin geçici olarak kesilmesi önerilir. Genelde, yan etkilerin sıklığı ve şiddetinin dozla ilişkili olduğu düşünülmektedir. Advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın: Zona (Herpes zoster) Çok seyrek: Sepsis, fırsatçı enfeksiyonlar (bazı durumlarda ölümcül olabilir), sitomegalo virüsün neden olduğu enfeksiyonlar İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (kistler ve polipler dahil) Yaygın olmayan: Metotreksat tedavisi kesildikten sonra bazı vakalarda azalan bireysel lenfoma vakaları. Çok seyrek: Tümör lizis sendromu Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Lökopeni, trombositopeni ve anemi Yaygın olmayan: Pansitopeni, agranülositoz, hematopoietik bozukluklar Seyrek: Megaloblastik anemi Çok seyrek: Şiddetli seyreden kemik iliği depresyonu, aplastik anemi, lenfadenopati, eozinofili ve nötropeni, lenfoproliferatif hastalıklar Bilinmiyor: Hemoraji, hematom Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Anafilaktik reaksiyonlar, alerjik vaskülit Çok seyrek: Hipogamaglobulinemi, immunosüpresyon Metabolizma ve beslenme hastalıkları Seyrek: Diabetes mellitus Psikiyatrik hastalıklar Çok seyrek: Uykusuzluk, kognitif fonksiyon bozukluğu Bilinmiyor: Psikoz Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Baş ağrısı, bitkinlik, sersemlik Yaygın olmayan: Vertigo, konfüzyon depresyon, nöbet, konvülsiyon, ensefalopati Seyrek: Ağır görme bozukluğu, ruh hali değişiklikleri, parezi, dizartri ve afazi dahil konuşma üzerine etkisi, miyelopati Çok seyrek: Ağrı, ekstremitelerde musküler asteni veya parastezi, miyasteni, tat duyusunda değişiklik (metalik tat), menenjizm (felç,kusma), akut aseptik menenjit Göz hastalıkları Seyrek: Görme bozuklukları, bulanık görme Çok seyrek: Konjunktivit, retinopati, geçici körlük / görme kaybı, periorbital ödem, blefarit, epifor, fotofobi. Kardiyak hastalıklar Seyrek: Perikardiyal tamponad, perikardiyal efüzyon, perikardit. Vasküler hastalıklar Yaygın olmayan: Vaskülit Seyrek: Hipotansiyon tromboembolik olay reaksiyonları (arteriyel tromboz, serebral tromboz, tromboflebit, derin ven trombozu, retinal ven trombozu, pulmoner emboli dahil) Bilinmiyor: Beyin ödemi, peteşi Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın: İnterstisyel alveolit / pnömoni ve buna bağlı ölümlere bağlı pulmoner komplikasyonlar (metotreksat tedavisinin dozundan ve süresinden bağımsız olarak). Tipik semptomlar şunlar olabilir: genel hastalık; kuru, tahriş edici öksürük; nefes darlığı, göğüs ağrısı, ateş. Bu tür komplikasyonlardan şüpheleniliyorsa, metotreksat tedavisi derhal kesilmeli ve enfeksiyonlar (pnömoni dahil) dışlanmalıdır. Yaygın olmayan: Pulmoner fibrozis Seyrek: Farenjit, apne, bronşiyal astım Çok seyrek: Pneumocystis carinii pnömonisi, nefes darlığı, kronik obstrüktif akciğer hastalığı. Pnömoni dahil enfeksiyonlar da gözlenmiştir. Plevral efüzyon. Bilinmiyor: Akut akciğer ödemi Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: İştah kaybı, bulantı, kusma, karın ağrısı, ağız ve boğaz mukozasında iltihaplanma ve ülserasyonlar (özellikle metotreksat uygulamasından sonraki ilk 24-48 saatlerde), stomatit ve dispepsi Yaygın: Diyare (özellikle metotreksat uygulamasından sonraki ilk 24-48 saat boyunca). Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama ve ülserler, pankreatit Seyrek: Gingivit, enterit, melaena (kanlı dışkı), malabsorpsiyon Çok seyrek: Hematemez (kan kusma), toksik megakolon Bilinmiyor: Toksik megakolon Hepatobiliyer hastalıklar Çok yaygın: Karaciğer enzimlerinde (ALT, AST), alkalin fosfataz ve bilirubinde önemli yükselmeler Yaygın olmayan: Karaciğer yağlanması, fibroz ve siroz gelişimi (düzenli olarak izlenen karaciğer enzimlerinin normal değerlerine rağmen sıklıkla ortaya çıkar), diyabetik metabolizma, serum albümininde düşüş Seyrek: Akut hepatit ve hepatotoksisite Çok seyrek: Kronik hepatit reaktivasyonu, akut karaciğer dejenerasyonu, herpes simpleks hepatit ve karaciğer yetmezliği gözlenmiştir. Bilinmiyor: Metabolik hastalıklar Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Kaşıntı, eksantem, eritem Yaygın olmayan: Alopesi (saç dökülmesi), Stevens-Johnson Sendromu, Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell sendromu), herpetiform cilt erüpsiyonları, fotosensitivite, ürtiker, deride pigmentasyon artışı, romatizmal nodüllerin artması, herpes zoster, psoriatik plakların ağrılı lezyonları, şiddetli toksik reaksiyonlar, vaskülit Seyrek: Akne, peteşiler, ekimoz, eritema multiforme, tırnaklarda pigmentasyon artışı, deri eritematöz erüpsiyonlar Çok seyrek: Furonküloz, telanjiyektazi, akut paronişya. Ayrıca nokardiyazis, histoplazma ve kriptokok mikoz ve yayılmış herpes simpleks rapor edilmiştir. Alerjik vaskülit ve ter bezlerinin çevresinin iltihaplanması. Bilinmiyor: Eksfolyatif dermatit, cilt nekrozu Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın olmayan: Osteoporoz, artralji, miyalji Seyrek: Stres kırığı Bilinmiyor: Çene osteonekrozu (ikinci derece lenfoproliferatif hastalıklar) Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan: İdrar kesesi iltihabı ve ülserasyonu (muhtemelen hematüri ile), disüri Seyrek: Böbrek yetmezliği, oligüri, anüri, azotaemi, hiperürisemi, yüksek serum kreatinin ve üre düzeyi Çok seyrek: Proteinüri Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan: Vajinal iltihap ve ülserler. Çok seyrek: Libido kaybı, impotans, oligospermi, adet bozukluğu, vajinal akıntı, kısırlık, jinekomasti Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın olmayan: Anafilaktik şoka ilerleyen ciddi alerjik reaksiyonlar Çok seyrek: Ateş, bozulmuş yara iyileşmesi. Araştırmalar Çok yaygın: Transaminazlarda geri dönüşebilen artış, Yaygın: Karaciğer enzimlerinde belirgin artış, sistit. Çok seyrek: Furonküloz. Yaralanma ve zehirlenme Çok seyrek: Hem radyasyonla hem de güneş ışığı ile hasarlanmış deride “recall” fenomeni bildirilmiştir. Takip eden istenmeyen etkiler bildirilmiştir, ancak sıklıkları bilinmemektedir: Pneumocystis carinii pnömonisi, (iyileşen vakalar dahil), fetal ölüm, fetusun zarar görmesi, düşük. Sistemik organ toksisitesi Lenfoma Metotreksat tedavisinin kesilmesinden sonra remisyona girebilen malign lenfoma, düşük doz tedavisi gören hastalarda ortaya çıkabilir ve bu nedenle herhangi bir sitotoksik tedavi gerektirmeyebilir. İlk olarak metotreksat kesilmeli ve lenfoma gerilemezse uygun tedaviye başlanmalıdır. Hematolojik Metotreksat hematopoezi baskılayabilir ve anemi, aplastik anemi, pansitopeni, lökopeni, nötropeni ve / veya trombositopeniye neden olabilir. Metotreksat, maligniteleri ve hematopoezi etkileyen altta yatan faktörleri olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Neoplastik rahatsızlıkları tedavi ederken, metotreksat ile tedavi sadece potansiyel faydaların miyelosupresyon riskinden daha ağır basması koşuluyla verilmelidir. Akciğerler Akut veya kronik interstisyel pnömoni dahil olmak üzere metotreksatın neden olduğu akciğer hastalığı, tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilen potansiyel olarak tehlikeli bir komplikasyondur. Bu istenmeyen etki düşük dozlarda bildirilmiştir ve her zaman tamamen düzelmez. Ölümler bildirilmiştir. Kuru, balgamsız öksürük, ateş, göğüs ağrıları, dispne, hipoksemi ve akciğer röntgeni infiltrasyonu veya metotreksat tedavisi ile bağlantılı olarak ortaya çıkan spesifik olmayan pnömonit gibi pulmoner tutulum veya semptomlar, potansiyel olarak ciddi hasarı gösterebilir ve tedavinin kesilmesi ve dikkatli araştırma gerektirir. Tüm dozlarda akciğer değişiklikleri meydana gelebilir. Enfeksiyon olasılığı (pnömoni dahil) hariç tutulmalıdır. Gastrointestinal Dehidratasyonla sonuçlanan kusma, ishal veya stomatit ortaya çıkarsa, metotreksat tedavisi hasta iyileşene kadar kesilmelidir. Hemorajik enterit ve bağırsak delinmesine bağlı ölümler meydana gelebilir. Metotreksat, peptik ülser veya ülseratif kolitli hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır. Folinik asitli gargaralarla stomatit önlenebilir veya hafifletilebilir. Karaciğer Metotreksat, potansiyel bir akut hepatit ve kronik (fibroz ve siroz) hepatotoksisite riski içerir. Kronik toksisite potansiyel olarak ölümcüldür ve genellikle uzun süreli kullanımdan sonra (genellikle 2 yıl veya daha uzun süre sonra) ve 1,5 g'dan daha yüksek toplam kümülatif dozdan sonra ortaya çıkar. Psoriazis hastaları üzerinde yapılan çalışmalarda, hepatotoksisitenin kümülatif dozla orantılı olduğu ve alkolizm, aşırı kilo, diyabet ve yaşla güçlendiği görülmüştür. Karaciğer enzim değerlerinde geçici bozulma, sıklıkla metotreksat tedavisinden sonra görülür ve genellikle tedavinin düzenlenmesini gerektirmez. Mevcut anormal karaciğer değerleri ve / veya serum albümininde azalma şiddetli hepatotoksisiteye işaret edebilir. Metotreksat, hepatit B enfeksiyonlarının yeniden aktivasyonuna ve hepatit C enfeksiyonlarının şiddetlenmesine, bazı durumlarda ölümle sonuçlanan vakalara neden olmuştur. Metotreksatın kesilmesinin ardından bazı hepatit B reaktivasyonu vakaları meydana gelmiştir. Daha önce hepatit B veya C enfeksiyonu geçirmiş hastalarda herhangi bir karaciğer hastalığı oluşumunu araştırmak için klinik ve laboratuvar testleri yapılmalıdır. Bu araştırmalara dayanarak, metotreksat ile tedavi belirli hastalar için uygun olmayabilir. Karaciğer fonksiyon bozukluğu durumunda, metotreksatın istenmeyen etkileri (özellikle stomatit) şiddetlenebilir. Böbrekler Metotreksat, akut böbrek yetmezliğine neden olabilecek böbrek hasarına neden olabilir. Yüksek doz tedaviyi takiben böbrek fonksiyonu, sistemik metotreksat toksisitesinin bir sonucu olarak metotreksat atılımı inhibe edilecek kadar kötüleşebilir…