METHOTREXATE KOÇAK 500 MG/20 ML ENJEKSİYONLUK/İNFÜZYONLUK ÇÖZELTİ (1 FLAKON)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın: Herpes zoster Çok seyrek : Sepsis, fırsatçı enfeksiyonlar (bazı durumlarda ölümcül olabilir), sitomegalo virüsün neden olduğu enfeksiyonlar Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Lökopeni, trombositopeni ve anemi Yaygın olmayan: Pansitopeni, agranülositoz hematopoietik bozuklukları Çok seyrek: Şiddetli seyreden kemik iliği depresyonu, aplastik anemi, lenfadenopati, eozinofili ve nötropeni, lenfoproliferatif hastalıklar Bilinmiyor: Hemoraji, hematom Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Anafilaktik reaksiyonlar, alerjik vaskülit Çok seyrek: Hipogamaglobulinemi, immunosüpresyon Metabolizma ve beslenme hastalıkları Seyrek : Diabetes mellitus Psikiyatrik hastalıklar Çok seyrek: Uykusuzluk, kognitif fonksiyon bozukluğu Bilinmiyor: Psikoz Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: sSersemlik, baş ağrısı, bitkinlik Yaygın olmayan: Konfüzyon, vertigo, depresyon, nöbet, konvülsiyon, ensefalopati Seyrek: Ağır görme bozukluğu, ruh hali değişiklikleri, parezi, dizartri ve afazi dahil konuşma üzerine etkisi, miyelopati Çok seyrek: Ağrı, ekstremitelerde musküler asteni veya parastezi, miyasteni, tat duyusunda değişiklik (metalik tat), meninjizm (felç, kusma), akut aseptik menenjit Göz hastalıkları Seyrek: Görme bozuklukları, bulanık görme Çok seyrek: Konjunktivit, retinopati, geçici körlük / görme kaybı, periorbital ödem, blefarit, epifor, fotofobi. Kulak ve iç kulak hastalıkları Bilinmiyor: Tinitus Kardiyak hastalıklar Seyrek: Perikardit, perikardiyal efüzyon, perikardiyal tamponad Vasküler hastalıklar Yaygın olmayan: Vaskülit Seyrek: Hipotansiyon tromboembolik olay reaksiyonları (arteriyel tromboz, serebral tromboz, tromboflebit, derin ven trombozu, retinal ven trombozu, pulmoner emboli dahil) Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın: İnterstisyel alveolit / pnömoni ve buna bağlı ölümlere bağlı pulmoner komplikasyonlar (metotreksat tedavisinin dozundan ve süresinden bağımsız olarak). Tipik semptomlar şunlar olabilir: genel hastalık; kuru, tahriş edici öksürük; nefes darlığı, göğüs ağrısı, ateş. Bu tür komplikasyonlardan şüpheleniliyorsa, metotreksat tedavisi derhal kesilmeli ve enfeksiyonlar (pnömoni dahil) dışlanmalıdır. Yaygın olmayan: Pulmoner fibrozis Seyrek: Farenjit, apne, bronşiyal astım, Çok seyrek: Pneumocystis carnii pnömonisi, nefes darlığı, kronik obstrüktif akciğer hastalığı. Pnömoni dahil enfeksiyonlar da gözlenmiştir. Plevral efüzyon. Bilinmiyor: Akut akciğer ödemi Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: İştah kaybı, bulantı, kusma, karın ağrısı, ağız ve boğaz mukozasında iltihaplanma ve ülserasyonlar (özellikle metotreksat uygulamasından sonraki ilk 24-48 saatlerde), stomatit ve dispepsi Yaygın: Diyare (özellikle metotreksat uygulamasından sonraki ilk 24-48 saat boyunca). Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama ve ülserler, pankreatit Seyrek: Gingivit, enterit, melaena (kanlı dışkı), malabsorbsiyon Çok seyrek: Hematamez (kan kusma), toksik megakolona Bilinmiyor: Toksik megakolon Hepatobiliyer hastalıklar Çok yaygın: Karaciğer enzimlerinde (ALT, AST), alkalin fosfataz ve bilirubinde önemli yükselmeler Yaygın olmayan: Karaciğer yağlanması, fibroz ve siroz gelişimi (düzenli olarak izlenen karaciğer enzimlerinin normal değerlerine rağmen sıklıkla ortaya çıkar), diyabetik metabolizma, serum albümininde düşüş Seyrek: Akut hepatit ve hepatotoksisite Çok seyrek: Kronik hepatit reaktivasyonu, akut karaciğer dejenerasyonu, herpes simpleks hepatit, karaciğer yetmezliği gözlenmiştir. Bilinmiyor: Metabolik hastalıklar Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Kaşıntı, eksantem, eritem Yaygın olmayan: Alopesi (saç dökülmesi), Stevens-Johnson Sendromu, Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell sendromu), herpetiform cilt erüpsiyonları, fotosensitivite, ürtiker, deride pigmentasyon artışı, romatizmal nodüllerin artması, herpes zoster, psoriatik plakların ağrılı lezyonları, şiddetli toksik reaksiyonlar, vaskülit Seyrek: Akne, peteşiler, ekimoz, eritema multiforme, tırnaklarda pigmentasyon artışı, deri eritematöz erüpsiyonlar Çok seyrek: Furonküloz, telanjiyektazi, akut paronişya. Ayrıca nokardiyazis, histoplazma ve kriptokok mikoz ve yayılmış herpes simpleks rapor edilmiştir. Alerjik vaskülit ve ter bezlerinin çevresinin iltihaplanması. Bilinmiyor : Eksfolyatif dermatit, cilt nekrozu Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın olmayan: Osteoporoz, artralji, miyalji Seyrek: Stres kırığı Bilinmiyor: Çene osteonekrozu (ikinci derece lenfoproliferatif hastalıklar) Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan: İdrar kesesi iltihabı ve ülserasyonu (muhtemelen hematüri ile), disüri Seyrek: Böbrek yetmezliği, oligüri, anüri, azotaemi, hiperürisemi, yüksek serum kreatinin ve üre düzeyi Çok seyrek: Proteinüri Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan: Vajinal iltihap ve ülser Çok seyrek: Libido kaybı/impotans, oligospermi, menstrüasyon bozukluğu, vajinal akıntı, kısırlık, jinekomasti Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın olmayan: Anafilaktik şoka ilerleyen ciddi alerjik reaksiyonlar Çok seyrek: Ateş, bozulmuş yara iyileşmesi. Araştırmalar Çok yaygın: Transaminazlarda geri dönüşebilen artış, Yaygın: Karaciğer enzimlerinde belirgin artış, sistit. Çok seyrek: Furonküloz. Yaralanma ve zehirlenme Çok seyrek: Hem radyasyonla hem de güneş ışığı ile hasarlanmış deride “recall” fenomeni bildirilmiştir. Ürünün intratekal kullanım için endikasyonu yoktur. Ancak kazara intratekal uygulanmasını takiben aşağıda belirtilen advers etkiler görülebilir. Akut: Baş ağrısı, sırt ve omuz ağrısı, ense sertliği ve ateş ile belirlenen kimyasal araknoidit. Subakut: Hafif kas felci (genellikle geçici), parapleji, sinir felci ve serebellar fonksiyon bozukluğunu içerebilir. Kronik: İritabilite, konfüzyon, ataksi, spastisite, nadiren konvülsiyonlar, demans, somnolans, koma ve çok nadir olarak ölüm bulgularıyla bir lökoensefalopatidir. Kraniyal radyasyon ile intratekal metotreksatın kombine kullanımının lökoensefalopati sıklığını artırdığına dair kanıtlar vardır. Osteoporoz, anormal eritrosit morfolojisi (genellikle megaloblastik), diyabetin tetiklenmesi, diğer metabolik değişiklikler ve ani ölüm gibi metotreksat kullanımı ile ilişkili veya ona atfedilen ilave reaksiyonlar raporlanmıştır. Bening, Malign veya sınıflandırılmamış neoplazmlar Çok seyrek: Metotreksat kesildikten sonra gerileyen lenfoma olgu raporları vardır. Güncel bir çalışmada metotreksat tedavisinin lenfoma insidansı artırdığı gösterilmemiştir. İstenmeyen etkilerin derecesi veya ortaya çıkışı uygulanan doza ve uygulama sıklığına bağlıdır. Bununla birlikte, düşük dozlarda istenmeyen etkiler şiddetli olabilir, bu olguların hekim tarafından kısa aralıklarla takibi zaruridir. Karsinojenez, mutagenez ve fertilite bozukluğu Metotreksatın hayvanlarda somatik hücrelerde ve insanlarda kemik iliği hücrelerinde kromozomal hasara neden olduğu bildirilmiştir. Bu etkiler geçici ve geri dönüşümlüdür. Metotreksat ile tedavi edilen hastalarda, neoplazi (lenfoma, genellikle geri dönüşümlü) riskinde artışa neden olur fakat deliller tam değerlendirme yapmak için yetersizdir. Metotreksat insanlarda tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden sonraki kısa bir süre içinde fertilitenin bozulması, oligospermi, menstrüel fonksiyon bozukluğu ve amenoreye neden olduğu, tedavinin kesilmesinden kısa bir süre sonra spermatogenezi ve oogeneziyi etkilediği, tedavinin kesilmesi sırasında tersine döndüğü görülen etkileri olduğu bildirilmiştir. İlave olarak metotreksat insanlarda embriyotoksisite, düşük ve fetüs bozukluklarına neden olur. Dolayısıyla üreme üzerindeki olası etki riski çocuk doğurma çağındaki hastalara anlatılmalıdır. Hamileliğin olup olmadığı metotreksat kullanılmadan önce doğrulanmalıdır. Eğer cinsel açıdan olgun yaştaki kadınlar tedavi edilirse tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az altı ay boyunca etkili kontrasepsiyon kullanılmalıdır.

Kanser tedavisinde: Malign hastalıkların tedavisi, örneğin; akut lenfositik lösemi, meningeal lösemi, non Hodgkin lenfoma, baş ve boyun karsinomları, over, mesane, serviks, mide, kalın barsak, testis, meme kanseri, osteosarkom, koryokarsinom ve diğer trofoblastik tümörler, bronkojenik karsinom, ürotelyal karsinom ve santral sinir sistemi tümörleri. Metotreksat tek başına veya diğer sitostatik ilaçlar, hormonlar, radyoterapi ve cerrahi girişim ile kombine olarak uygulanabilir.

Metotreksata veya formülasyondaki diğer bileşenlere karşı aşırı duyarlılık Hamilelik ve laktasyon Fibroz, siroz veya hepatit dahil önemli karaciğer fonksiyon bozuklukları Önemli böbrek fonksiyon bozukluğu, <100 mg/m 2 metotreksat dozu için ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30 ml/dk’dan az) ve > 100 mg/m 2 metotreksat dozu için orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 60 ml/dk’dan az) Kemik iliği hipoplazisi, lökopeni, trombositopeni, anemi gibi kan diskrazileri Ağız boşluğu ülserleri ve bilinen aktif gastrointestinal ülser hastalığı Aşırı alkol kullanımı Tüberküloz ve HIV gibi ciddi, akut veya kronik enfeksiyonlar.

Yanlış doz hesaplamaları nedeniyle intravenöz ve intratekal uygulama ile ilişkili ölümcül toksisite bildirilmiştir. Doz hesaplanırken özel dikkat gösterilmelidir. Ciddi toksik reaksiyon riski (ölümcül olabilen) nedeniyle, metotreksat sadece hayatı tehdit eden neoplastik hastalıklarda kullanılmalıdır. Metotreksat ile malignite tedavisi sırasında ölümler bildirilmiştir. Doktor, hastaya tedavi risklerini bildirmeli ve hasta doktor tarafından sürekli izlenmelidir. Fertilite Metotreksat’ın insanlarda tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden sonraki kısa bir süre içinde fertilitenin bozulması, oligospermi, menstrüel fonksiyon bozukluğu ve amenoreye neden olduğu, uygulama süresince spermatogenezi ve oogeneziyi etkilediği, tedavinin kesilmesi ile düzeldiği görülen etkileri olduğu bildirilmiştir. Teratojenite Üreme riski Metotreksat insanlarda embriyotoksisite, düşük ve fetal malformasyonlara neden olur. Bu nedenle üreme üzerine muhtemel etkileri, düşük ve konjenital malformasyonlar çocuk doğurma çağındaki kadın hastalara anlatılmalıdır. Onkolojik olmayan endikasyonlarda metotreksat kullanılmadan önce gebeliğin yokluğu doğrulanmalıdır. Cinsel açıdan olgun yaştaki kadınlar tedavi edilirse, etkili kontrasepsiyon, tedavi sırasında ve en az altı ay boyunca kullanılmalıdır. Erkeklerde kontrasepsiyon önerileri için 4.6. bölümüne bakınız. Tümör lizis sendromu Diğer sitotoksik ajanlar gibi, metotreksat da hızla büyüyen tümörleri olan hastalarda tümör lizis sendromunu tetikleyebilir. Uygun destek tedavisi ve farmakolojik önlemler bu gibi komplikasyonları önleyebilir veya azaltabilir. Metotreksat ve NSAII’ler Beklenmeyen ciddi (fatal dahil) miyelosupresyon, aplastik anemi ve gastrointestinal toksisite, metotreksat (genellikle yüksek dozda) ve non-steroidal anti-enflamatuar ajanlar (NSAII'ler) ile eş zamanlı tedaviyle bağlantılı olarak bildirilmiştir. Metotreksatın radyoterapi ile birlikte uygulanması yumuşak doku nekrozu ve osteonekroz riskini artırabilir. İntratekal ve intravenöz metotreksat uygulaması, muhtemelen ölümcül sonuçlara yol açan akut ensefalit ve akut ensefalopati ile sonuçlanabilir. İntratekal olarak metotreksat verilen periventriküler CNS lenfomalı hastalarda serebral herniasyon bildirilmiştir. Metotreksat ve plevral efüzyon / assitler Metotreksat, sıvı birikintisinden yavaşça elimine edilir (örneğin plevral efüzyon, asit). Bu durum, terminal yarı ömrünün uzaması ve beklenmeyen toksisite ile sonuçlanır. Önemli miktarda sıvı toplanması olan hastalarda, tedaviye başlamadan önce sıvının boşaltılması ve plazma metotreksat seviyelerinin izlenmesi önerilir. Stomatit, ishal, hematemez veya koyu renkli dışkı oluşursa, hemorajik enterit veya intestinal perforasyon veya dehidrasyondan ölüm tehlikesi nedeniyle metotreksat tedavisi kesilmelidir. Folik asit eksikliğinin olduğu koşullar metotreksat toksisite riskini artırabilir. İntratekal uygulama veya yüksek dozla tedavi ile birlikte, metotreksat koruyucu içeren solüsyonlarla karıştırılmamalıdır (ayrıca. Koruyucu benzil alkol içeren metotreksat çözeltileri bebeklerde kullanım için önerilmez. Koruyucu benzil alkol içeren çözeltilerle intravenöz tedaviyi takiben bebeklerde ölümcül sonuçları olan solunum yetmezliği sendromu bildirilmiştir. Belirtiler arasında hızlı solunum problemleri, hipotansiyon, bradikardi ve kardiyovasküler kollaps yer alır. Enfeksiyon ve immünolojik durumlar Metotreksat, aktif enfeksiyonla bağlantılı olarak çok dikkatli kullanılmalıdır ve genellikle immün cevabı baskılayan hastalarda veya immün yetmezliğin laboratuar testleri ile gösterildiği hastalarda kontrendikedir. Zatüre (bazı durumlarda solunum yetmezliğine neden olabilir) ortaya çıkabilir. Metotreksat tedavisi ile birlikte Pneumocystis carinii pönomoni'yi içeren potansiyel ölümcül enfeksiyonlar ortaya çıkabilir. Bir hasta pulmoner semptomlar gösterdiğinde, Pneumocystis carinii pnömonisi olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. Aşılama Metotreksat immünolojik testlerin sonuçlarını değiştirebilir. Bir aşılamadan sonra immünizasyon metotreksat tedavisi ile bağlantılı olarak daha az etkili olabilir. Muhtemel aktivasyon nedeniyle inaktif, kronik enfeksiyonların (örneğin herpes zoster, tüberküloz, hepatit B veya C) varlığında dikkatli bir şekilde yapılmalıdır. Canlı virüs aşıları ile immünizasyon genellikle tavsiye edilmez. Tedavi takibi Metotreksat tedavisi alan hastalar yakından izlenmeli, böylece toksik etkiler hemen tespit edilebilir. Tedavi öncesi analizler, diferansiyel ve trombosit sayımı ile tam kan sayımı, karaciğer enzimleri, hepatit B ve C enfeksiyonları için test, böbrek fonksiyon testi ve akciğerlerin röntgeni içermelidir. Metotreksatın toksik etkileri düşük dozlarda bile görülebilir ve bu nedenle tedavi gören hastaların dikkatlice izlenmesi önemlidir. İstenmeyen etkilerin çoğu, eğer erken tespit edilirse geri dönüşlüdür. Tedaviye başladıktan sonra veya dozda bir değişiklik olduğunda veya yüksek metotreksat riskinin arttığı (örn. dehidrasyon) periyotlarda izleme yapılmalıdır. Kemik iliği biyopsisi gerektiği gibi yapılmalıdır. Serum metotreksat düzeyinin izlenmesi metotreksat toksisitesini önemli ölçüde azaltabilir ve doz veya terapi protokolüne bağlı olarak serum metotreksat seviyesinin rutin izlenmesi gerekir. Lökopeni ve trombositopeni genellikle metotreksat uygulamasından 4-14 gün sonra ortaya çıkar. Nadir durumlarda lökopeni nüksü metotreksat uygulamasından 12 21 gün sonra ortaya çıkabilir. Metotreksat tedavisi, sadece yararları ciddi miyelosüpresyon riskinden ağır basarsa sürdürülmelidir. Hematopoietik supresyon: Metotreksat tarafından indüklenen hematopoietik supresyon, aniden ve güvenli dozlarda ortaya çıkabilir. Lökositlerde veya trombositlerde önemli bir düşüş olması durumunda derhal tedaviye son verilmeli ve uygun destekleyici tedavi başlatılmalıdır. Hastalara enfeksiyonu düşündüren tüm belirti ve bulguları bildirmeleri söylenmelidir. Hematotoksik ilaçlar (örneğin, leflunomid) ile birlikte alan hastalarda, kan sayımı ve trombositler yakından izlenmelidir. Karaciğer fonksiyon testleri: Karaciğer toksisitesi başlangıcına özellikle dikkat edilmelidir. Karaciğer fonksiyon testlerinde ya da karaciğer biyopsilerinde normal dışı bir durum olan ya da tedavi sırasında bu durumların geliştiği hastalarda tedaviye başlanmamalı veya tedavi sonlandırılmalıdır. Bu tip anormallikler iki hafta içinde normale döner ve ardından doktorun kararı ile tedaviye devam edilebilir. Bir dizi karaciğer kimyası testlerinin veya tip III kollajenin propeptidinin hepatotoksisiteyi yeterince tespit edip edemediğini belirlemek için daha fazla araştırma gereklidir. Bu değerlendirme, risk faktörü olmayan hastalar ile örn. aşırı alkol tüketimi, karaciğer enzimlerinin sürekli yükselmesi, karaciğer hastalığı öyküsü, ailede kalıtsal karaciğer bozuklukları öyküsü, diyabetes mellitus, obezite ve hepatotoksik ilaçlar veya kimyasallarla önceden temas ve uzun süreli metotreksat tedavisi veya 1.5 g veya daha fazla kümülatif doz gibi risk faktörü olan hastalar arasında farklılık göstermelidir. Serumda karaciğer ile ilgili enzimlerin taranması: Transaminaz düzeylerinde normalin iki ila üç katına varan geçici artışlar hastaların %13-20’sinde bildirilmiştir. Karaciğerle ilişkili enzimlerde sürekli bir artış olması durumunda, dozu azaltma veya tedaviyi sonlandırmaya dikkat edilmelidir. İnsüline bağımlı diyabet hastaları karaciğer sirozu ve transaminazda artış olabileceği için dikkatle izlenmelidir. Karaciğer üzerindeki potansiyel toksik etki nedeniyle, açıkça gerekli olmadıkça metotreksat ile tedavi sırasında ilave hepatotoksik ilaçlar verilmemeli ve alkol tüketiminden kaçınılmalı veya büyük ölçüde azaltılmalıdır. Diğer hepatotoksik ilaçları (örn., Leflunomid) birlikte alan hastalarda, karaciğer enzimlerinin daha yakın takibi yapılmalıdır. Aynı zamanda hematotoksik ilaçlar birlikte uygulandığı takdirde de dikkate alınmalıdır. Düşük doz metotreksat alan hastalarda malign lenfomalar görülebilir; bu durumda, metotreksat kesilmelidir. Eğer lenfomalar kendiliğinden gerilemezsee, sitotoksik tedavinin başlatılması gerekir. Böbrek fonksiyonu: Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda metotreksat tedavisi, böbrek fonksiyon testleri ve idrar tahlili yoluyla izlenmelidir, çünkü böbrek fonksiyon bozukluğu ciddi advers reaksiyonlara neden olabilecek metotreksat eliminasyonunu azaltır. Olası böbrek yetmezliği durumunda (örn. yaşlı hastalarda), böbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi gerekir. Bu, özellikle metotreksat atılımını etkileyen tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması için geçerlidir; (örn. non-steroidal anti-enflamatuar ilaçlar) bunlar böbrek hasarına neden olabilir veya potansiyel olarak hematopoietik bozukluğa yol açabilir. Dehidrasyon ayrıca metotreksatın toksisitesini artırabilir. İdrarın alkalileştirilmesi ve yüksek diürez artırılması tavsiye edilir. Solunum sistemi: Sıklıkla kan eozinofilisiyle ilişkili akut ya da kronik intertisyel pnömoni oluşabilir ve ölümler bildirilmiştir. Semptomlar tipik olarak solunum güçlüğü, öksürük (özellikle kuru, balgamsız öksürük), ve ateşi içerir, bu semptomlar için hastalar her bir takip vizitesinde izlenmelidir. Hastalar, pnömoni riski konusunda bilgilendirilmeli, ayrıca hastalara devam eden solunum güçlüğü ya da öksürük oluşursa hemen bir doktorla iletişime geçmeleri konusunda tavsiyede bulunulmalıdır. Ayrıca, pulmoner alveoler kanama, romatolojik ve ilgili endikasyonlarda kullanılan metotreksat ile bildirilmiştir. Bu olay vaskülit veya diğer eş zamanlı hastalıklarla da ilişkili olabilir. Pulmoner alveoler kanamadan şüphelenildiğinde teşhisi doğrulamak için acil tetkikler dikkate alınmalıdır. Pulmoner semptomlar görülen hastalarda metotreksat tedavisi kesilmelidir ve enfeksiyon olasılığını dışlamak için göğüs röntgeni dahil detaylı bir inceleme yapılmalıdır. Metotreksat tarafından indüklenen akciğer bozukluğundan şüpheleniliyorsa, kortikosteroidlerle tedavi başlatılmalı ve metotreksat ile tedavi tekrardan başlatılmamalıdır…

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın: Herpes zoster Çok seyrek : Sepsis, fırsatçı enfeksiyonlar (bazı durumlarda ölümcül olabilir), sitomegalo virüsün neden olduğu enfeksiyonlar Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Lökopeni, trombositopeni ve anemi Yaygın olmayan: Pansitopeni, agranülositoz hematopoietik bozuklukları Çok seyrek: Şiddetli seyreden kemik iliği depresyonu, aplastik anemi, lenfadenopati, eozinofili ve nötropeni, lenfoproliferatif hastalıklar Bilinmiyor: Hemoraji, hematom Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Anafilaktik reaksiyonlar, alerjik vaskülit Çok seyrek: Hipogamaglobulinemi, immunosüpresyon Metabolizma ve beslenme hastalıkları Seyrek : Diabetes mellitus Psikiyatrik hastalıklar Çok seyrek: Uykusuzluk, kognitif fonksiyon bozukluğu Bilinmiyor: Psikoz Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: sSersemlik, baş ağrısı, bitkinlik Yaygın olmayan: Konfüzyon, vertigo, depresyon, nöbet, konvülsiyon, ensefalopati Seyrek: Ağır görme bozukluğu, ruh hali değişiklikleri, parezi, dizartri ve afazi dahil konuşma üzerine etkisi, miyelopati Çok seyrek: Ağrı, ekstremitelerde musküler asteni veya parastezi, miyasteni, tat duyusunda değişiklik (metalik tat), meninjizm (felç, kusma), akut aseptik menenjit Göz hastalıkları Seyrek: Görme bozuklukları, bulanık görme Çok seyrek: Konjunktivit, retinopati, geçici körlük / görme kaybı, periorbital ödem, blefarit, epifor, fotofobi. Kulak ve iç kulak hastalıkları Bilinmiyor: Tinitus Kardiyak hastalıklar Seyrek: Perikardit, perikardiyal efüzyon, perikardiyal tamponad Vasküler hastalıklar Yaygın olmayan: Vaskülit Seyrek: Hipotansiyon tromboembolik olay reaksiyonları (arteriyel tromboz, serebral tromboz, tromboflebit, derin ven trombozu, retinal ven trombozu, pulmoner emboli dahil) Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın: İnterstisyel alveolit / pnömoni ve buna bağlı ölümlere bağlı pulmoner komplikasyonlar (metotreksat tedavisinin dozundan ve süresinden bağımsız olarak). Tipik semptomlar şunlar olabilir: genel hastalık; kuru, tahriş edici öksürük; nefes darlığı, göğüs ağrısı, ateş. Bu tür komplikasyonlardan şüpheleniliyorsa, metotreksat tedavisi derhal kesilmeli ve enfeksiyonlar (pnömoni dahil) dışlanmalıdır. Yaygın olmayan: Pulmoner fibrozis Seyrek: Farenjit, apne, bronşiyal astım, Çok seyrek: Pneumocystis carnii pnömonisi, nefes darlığı, kronik obstrüktif akciğer hastalığı. Pnömoni dahil enfeksiyonlar da gözlenmiştir. Plevral efüzyon. Bilinmiyor: Akut akciğer ödemi Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: İştah kaybı, bulantı, kusma, karın ağrısı, ağız ve boğaz mukozasında iltihaplanma ve ülserasyonlar (özellikle metotreksat uygulamasından sonraki ilk 24-48 saatlerde), stomatit ve dispepsi Yaygın: Diyare (özellikle metotreksat uygulamasından sonraki ilk 24-48 saat boyunca). Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama ve ülserler, pankreatit Seyrek: Gingivit, enterit, melaena (kanlı dışkı), malabsorbsiyon Çok seyrek: Hematamez (kan kusma), toksik megakolona Bilinmiyor: Toksik megakolon Hepatobiliyer hastalıklar Çok yaygın: Karaciğer enzimlerinde (ALT, AST), alkalin fosfataz ve bilirubinde önemli yükselmeler Yaygın olmayan: Karaciğer yağlanması, fibroz ve siroz gelişimi (düzenli olarak izlenen karaciğer enzimlerinin normal değerlerine rağmen sıklıkla ortaya çıkar), diyabetik metabolizma, serum albümininde düşüş Seyrek: Akut hepatit ve hepatotoksisite Çok seyrek: Kronik hepatit reaktivasyonu, akut karaciğer dejenerasyonu, herpes simpleks hepatit, karaciğer yetmezliği gözlenmiştir. Bilinmiyor: Metabolik hastalıklar Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Kaşıntı, eksantem, eritem Yaygın olmayan: Alopesi (saç dökülmesi), Stevens-Johnson Sendromu, Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell sendromu), herpetiform cilt erüpsiyonları, fotosensitivite, ürtiker, deride pigmentasyon artışı, romatizmal nodüllerin artması, herpes zoster, psoriatik plakların ağrılı lezyonları, şiddetli toksik reaksiyonlar, vaskülit Seyrek: Akne, peteşiler, ekimoz, eritema multiforme, tırnaklarda pigmentasyon artışı, deri eritematöz erüpsiyonlar Çok seyrek: Furonküloz, telanjiyektazi, akut paronişya. Ayrıca nokardiyazis, histoplazma ve kriptokok mikoz ve yayılmış herpes simpleks rapor edilmiştir. Alerjik vaskülit ve ter bezlerinin çevresinin iltihaplanması. Bilinmiyor : Eksfolyatif dermatit, cilt nekrozu Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın olmayan: Osteoporoz, artralji, miyalji Seyrek: Stres kırığı Bilinmiyor: Çene osteonekrozu (ikinci derece lenfoproliferatif hastalıklar) Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan: İdrar kesesi iltihabı ve ülserasyonu (muhtemelen hematüri ile), disüri Seyrek: Böbrek yetmezliği, oligüri, anüri, azotaemi, hiperürisemi, yüksek serum kreatinin ve üre düzeyi Çok seyrek: Proteinüri Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan: Vajinal iltihap ve ülser Çok seyrek: Libido kaybı/impotans, oligospermi, menstrüasyon bozukluğu, vajinal akıntı, kısırlık, jinekomasti Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın olmayan: Anafilaktik şoka ilerleyen ciddi alerjik reaksiyonlar Çok seyrek: Ateş, bozulmuş yara iyileşmesi. Araştırmalar Çok yaygın: Transaminazlarda geri dönüşebilen artış, Yaygın: Karaciğer enzimlerinde belirgin artış, sistit. Çok seyrek: Furonküloz. Yaralanma ve zehirlenme Çok seyrek: Hem radyasyonla hem de güneş ışığı ile hasarlanmış deride “recall” fenomeni bildirilmiştir. Ürünün intratekal kullanım için endikasyonu yoktur. Ancak kazara intratekal uygulanmasını takiben aşağıda belirtilen advers etkiler görülebilir. Akut: Baş ağrısı, sırt ve omuz ağrısı, ense sertliği ve ateş ile belirlenen kimyasal araknoidit. Subakut: Hafif kas felci (genellikle geçici), parapleji, sinir felci ve serebellar fonksiyon bozukluğunu içerebilir. Kronik: İritabilite, konfüzyon, ataksi, spastisite, nadiren konvülsiyonlar, demans, somnolans, koma ve çok nadir olarak ölüm bulgularıyla bir lökoensefalopatidir. Kraniyal radyasyon ile intratekal metotreksatın kombine kullanımının lökoensefalopati sıklığını artırdığına dair kanıtlar vardır. Osteoporoz, anormal eritrosit morfolojisi (genellikle megaloblastik), diyabetin tetiklenmesi, diğer metabolik değişiklikler ve ani ölüm gibi metotreksat kullanımı ile ilişkili veya ona atfedilen ilave reaksiyonlar raporlanmıştır. Bening, Malign veya sınıflandırılmamış neoplazmlar Çok seyrek: Metotreksat kesildikten sonra gerileyen lenfoma olgu raporları vardır. Güncel bir çalışmada metotreksat tedavisinin lenfoma insidansı artırdığı gösterilmemiştir. İstenmeyen etkilerin derecesi veya ortaya çıkışı uygulanan doza ve uygulama sıklığına bağlıdır. Bununla birlikte, düşük dozlarda istenmeyen etkiler şiddetli olabilir, bu olguların hekim tarafından kısa aralıklarla takibi zaruridir. Karsinojenez, mutagenez ve fertilite bozukluğu Metotreksatın hayvanlarda somatik hücrelerde ve insanlarda kemik iliği hücrelerinde kromozomal hasara neden olduğu bildirilmiştir. Bu etkiler geçici ve geri dönüşümlüdür. Metotreksat ile tedavi edilen hastalarda, neoplazi (lenfoma, genellikle geri dönüşümlü) riskinde artışa neden olur fakat deliller tam değerlendirme yapmak için yetersizdir. Metotreksat insanlarda tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden sonraki kısa bir süre içinde fertilitenin bozulması, oligospermi, menstrüel fonksiyon bozukluğu ve amenoreye neden olduğu, tedavinin kesilmesinden kısa bir süre sonra spermatogenezi ve oogeneziyi etkilediği, tedavinin kesilmesi sırasında tersine döndüğü görülen etkileri olduğu bildirilmiştir. İlave olarak metotreksat insanlarda embriyotoksisite, düşük ve fetüs bozukluklarına neden olur. Dolayısıyla üreme üzerindeki olası etki riski çocuk doğurma çağındaki hastalara anlatılmalıdır. Hamileliğin olup olmadığı metotreksat kullanılmadan önce doğrulanmalıdır. Eğer cinsel açıdan olgun yaştaki kadınlar tedavi edilirse tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az altı ay boyunca etkili kontrasepsiyon kullanılmalıdır.