METHOTREXATE DBL 500 MG/20ML FLAKON, 1 ADET

Kanser tedavisinde: Malign hastalıkların tedavisi, örneğin; akut lenfositik lösemi, meningeal lösemi, non-Hodgkin lenfoma, baş ve boyun karsinomları, over, mesane, serviks, mide, kalın barsak, testis, meme kanseri, osteosarkom, koryokarsinom ve diğer trofoblastik tümörler, bronkojenik karsinom, ürotelyal karsinom ve santral sinir sistemi tümörleri. Metotreksat tek başına veya diğer sitostatik ilaçlar, hormonlar, radyoterapi ve cerrahi girişim ile kombine olarak uygulanabilir.

Hamilelik ve laktasyon Fibroz, siroz veya hepatit dahil önemli karaciğer fonksiyon bozuklukları Önemli böbrek fonksiyon bozukluğu Kemik iliği hipoplazisi, lökopeni, trombositopeni, anemi gibi kan diskrazileri Aktif infeksiyöz hastalıklar, immün yetersizlik sendromu tanısı Metotreksata veya formülasyondaki diğer bileşenlere karşı aşırı duyarlılık Aşırı alkol tüketimi Bilinen aktif gastrointestinal sistem ülserleri ve oral kavite ülserleri Genel bitkinlik durumu Canlı aşılarla eş zamanlı uygulama.

Metotreksat sadece antineoplastik kemoterapisinde deneyimli onkoloji uzmanı doktorların kontrolü altında kullanılabilir. Tedaviye başlamadan göğüs röntgeni önerilebilir. Ölümcül veya ciddi toksik reaksiyon olasılığından dolayı, hastalar hekimler tarafından riskler konusunda detaylı olarak bilgilendirilmeli ve sürekli gözlem altında tutulmalıdır. Metotreksat ciddi, bazen ölümcül toksisite potansiyeline sahiptir. Toksik etkiler dozun sıklığı ve şiddetiyle ya da uygulama sıklığıyla ilgili olabilir, ancak tüm dozlarda görülmüştür. Toksik reaksiyonlar tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir, hastalar yakın gözlem altında tutulmalıdır ve zehirlenme belirtileri ve semptomları hakkında önceden bilgilendirilmelidir. Psöriyazis tedavisinde metotreksat kullanımı ile ölümler bildirilmiştir. Psöriyazis tedavisinde metotreksat kullanımı; diğer tedavilerle yeterli cevap alınamayan ciddi, inatçı, kişinin günlük aktivitelerini engelleyici psöriyazisi bulunan hastalar ile sınırlandırılmalıdır ve yalnızca tanı, biyopsi ve/veya dermatolojik konsültasyon ile doğrulandığında uygulanmalıdır. Tedavi öncesinde, sırasında ve sonrasında tam kan sayımları yakından takip edilmelidir. Beyaz küre veya platelet sayılarında klinik açıdan belirgin bir düşme gelişirse, metotreksat hemen kesilmelidir. Hastalara enfeksiyonun belirgin tüm semptom ve bulgularını bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Metotreksat özellikle yüksek dozlarında veya uzun süreli tedavide hepatotoksik olabilir. Karaciğer atrofisi, nekroz, siroz, yağ dengesinde değişiklikler ve periportal fibroz bildirilmiştir. Değişiklikler, daha önceden gastrointestinal veya hematolojik toksisite belirtileri olmadan meydana gelebildiğinden, hepatik fonksiyonların tedavinin başlamasından önce saptanması ve tedavi boyunca düzenli olarak takip edilmesi şarttır. Önemli hepatik fonksiyon anomalileri gelişirse verilecek metotreksat dozları en azından iki hafta için ertelenmelidir. Daha önceden var olan karaciğer hasarı veya fonksiyon bozukluklarının bulunması özel bir dikkat gerektirmektedir. Hepatotoksik olma ihtimali olan (alkol dahil) ilaçlarla birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Metotreksatın teratojenik olduğu gösterilmiştir. Konjenital anomalilere ve/veya fötal ölümlere neden olmuştur. Bu yüzden çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda gebelik ihtimali dışlanmadan kullanılmalıdır. Gebelikte kullanımı kontrendikedir. Böbrek fonksiyonları, böbrek fonksiyon testleri ve idrar analizleri ile izlenmelidir. Böbrek fonksiyonları tedavi öncesi, süresince ve sonrasında yakından takip edilmelidir. Belirgin böbrek bozukluklarının ortaya çıkması durumunda dikkatli olunmalıdır. Böbrek yetmezliği bulunan hastalara daha düşük dozlar uygulanmalıdır. Yüksek dozlar metotreksatın veya metabolitlerinin böbrek tübüllerinde çökmesine neden olabilir. Önleyici bir tedbir olarak fazla sıvı yüklemesi ve oral ya da intravenöz olarak sodyum bikarbonat (5 x 625 mg tablet, her 3 saatte bir) veya asetazolamid (500 mg oral yönden günde 4 kez) ile idrar pH’sının 6,5 7,0’ye alkalilendirilmesi önerilmektedir. Metotreksat büyük ölçüde böbrekler yoluyla atılır. Böbrek fonksiyon bozuklukları varlığında kullanımı toksik miktarların birikimi veya buna ek böbrek hasarıyla sonuçlanabilir. Renal fonksiyonun bozuk olabileceği durumlarda (örn. Yaşlılar) izleme daha sık yapılmalıdır. Bu özellikle metotreksat atılımını etkileyen böbrek hasarına (örn. Nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar) veya potansiyel olarak kan içeriğinde bozulmalara neden olan ilaçların eş zamanlı uygulanması halinde geçerlidir. Dehidratasyon ya da metotreksat toksisite şiddetini artırabilir. Diyare ve ülseratif stomatit sıklıkla görülen toksik etkilerdendir ve tedavinin kesilmesini gerektirir, aksi takdirde hemorajik enterit ve intestinal perforasyon sonucu ölüm meydana gelebilir. Metotreksat, tedavi süresince gametogenezi etkiler ve fertilitede tedavinin sonlandırılması ile geri döndüğü düşünülen azalma ile sonuçlanabilir. Hastalar ve partnerlerine metotreksat tedavisi süresince ve tedaviden sonra en az 6 ay süreyle konsepsiyondan kaçınmaları tavsiye edilmelidir. Metotreksat azalmış fertiliteye, oligospermi, menstruel fonksiyon bozukluğu ve amenoreye neden olabilir. Bu etkinin ilacın kesilmesiyle reversibl olduğu görünmektedir. Bunun ötesinde, metotreksat insanlarda embriyotoksisite ve fetusa ait defektlere neden olur ve düşüğe neden olabilir. Eğer eşlerden biri metotreksat kullanıyorsa, tedavi süresince ve tedavisinin kesilmesinden sonra en az 6 ay hamile kalınmasından kaçınılmalıdır. Metotreksat bir miktar immünosupresif aktiviteye sahiptir ve birlikte kullanılan aşılara immünolojik cevabı azaltabilir. Hastaların immün cevabı önemli veya gerekli olduğu durumlarda, metotreksatın immünosupresif etkisi göz önüne alınmalıdır. Metotreksat tedavisi ile, Pneumocystis carinii pnömonisi de dahil potansiyel ölümcül fırsatçı enfeksiyonlar meydana gelebilir. Pulmoner semptomlar görülen hastalarda, Pneumocystis carinii ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır. Plevral efüzyonu veya karında asit bulunan hastalarda, uygun görülürse tedaviden önce sıvılar boşaltılmalı ya da tedavi kesilmelidir. Metotreksat kullanımı ile ölümler bildirilmiştir. Metotreksat (genellikle yüksek dozlarda) ile non-steroidal antienflamatuvarların birlikte uygulanması sonucu, ölümleri de içeren ciddi advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Trimetoprim/sülfametoksazol gibi folat antagonistleriyle birlikte verilmesinin, akut megaloblastik pansitopeniye neden olduğu seyrek olarak bildirilmiştir. Ürünün intratekal yoldan kullanımı yoktur. İntratekal uygulama sistemik toksisiteye neden olabilir. İntratekal dozların kardiyovasküler sisteme taşındığı ve sistemik toksisiteyi artırabileceği belirtilmiştir. Renal disfonksiyon, assit veya diğer efüzyonu olan hastalarda serum yarı ömrünün uzamasına bağlı olarak metotreksatın sistemik toksisitesi artabilir. İntratekal uygulamayı takiben nadir olarak tümör lizis sendromu gözlenmiştir. Akut metotreksat toksisitesi meydana gelirse hastalar için folinik asit takviyesine ihtiyaç duyulabilir. Kemoterapide metotreksat kullanımında ön tedavi ve periyodik hematolojik incelemeler, yaygın hemopoietik supresyon advers etkisinden dolayı önemlidir. Metotreksatın neden olduğu hemopoietik supresyon aniden ve güvenli dozajlarda belirgin bir şekilde ortaya çıkabilir. Beyaz hücre ya da trombosit sayılarında herhangi bir belirgin düşme ilacın derhal kesilmesini ve uygun destekleyici tedavi yapılmasını gerektirir. Malign hastalığı olan ve daha önceden kemik iliği aplazisi, lökopeni, trombositopeni veya anemisi bulunan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Metotreksat tedavisine başlamadan önce ve bir dinlenim periyodunun ardından yeniden metotreksata başlamadan önce böbrek fonksiyonu, karaciğer fonksiyonu ve kan elemanları hastanın hikayesi, fiziksel muayene ve laboratuar testleri ile değerlendirilmelidir. Tedavi gören hastalara uygun gözlem yapılmalıdır, böylece olası toksik etkiler veya advers reaksiyon belirtileri minimal bir gecikme ile saptanabilir ve değerlendirilebilir. Metotreksat alan hastaların klinik değerlendirilmesi ve izlenmesinde aşağıdaki laboratuar testlerinin düzenli olarak yapılması esastır: tam hematolojik inceleme, idrar analizi, böbrek fonksiyon testleri, karaciğer fonksiyon testleri, göğüs röntgeni ve yüksek dozlar uygulandığında plazma metotreksat düzeyleri. Amaç, oluşan her türlü organ disfonksiyonu veya sistemik bozukluğu belirlemek olup; testler tedavi öncesinde, sırasında ve sonrasında belirli periyodlarda yapılmalıdır. Toplamda 1.5 gramdan yüksek dozlarda uygulanması durumunda, tedaviden sonra hepatik bir bozukluktan şüphelenilirse karaciğer biyopsisi yapılması düşünülebilir. Folik asit, folinik asit ve bunların türevlerini içeren ürünler metotreksatın etkinliğini azaltabilirler. Metotreksat hematolojik depresyon, böbrek yetmezliği, enfeksiyon, peptik ülser, ülseratif kolit, ülseratif stomatit, diyare, genel bitkinlik durumunda ve çocuklarda ve yaşlılarda son derece dikkatle kullanılmalıdır. Proton pompası inhibitörü (PPI) tedavisi alan hastalara yüksek doz metotreksat uygularken dikkatli olunmalıdır. Vaka raporları ve yayımlanmış popülasyon farmakokinetik çalışmaları, omeprazol, esomeprazol ve pantoprazol gibi bazı PPI’ların metotreksat (öncelikle yüksek dozda) ile eş zamanlı kullanımının metotreksat ve/veya metabolit hidroksimetotreksatın serum seviyelerini yükseltebileceğini ve uzatabileceğini muhtemelen metotreksat toksisitelerine yol açacağını belirtmiştir. Bu vakaların ikisinde de yüksek doz metotreksat PPI’larla birlikte uygulandığında gecikmiş metotreksat eliminasyonu gözlenmiş ancak metotreksat ranitidin ile birlikte uygulandığında gözlenmemiştir. Bununla birlikte ranitidin ile metotreksatın resmi ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır. Şiddetli ara sıra ölümcül, kutanöz veya duyarlılık reaksiyonları (örn. Toksik epidermik nekroliz, Stevens Johnson sendromu, eksfoliyatif dermatit, cilt nekrozu, eritema ultiforme, vasküli, ve geniş herpesiform deri döküntüleri), metotreksat uygulamasının ardından ortaya çıkabilir ve çoğunlukla tdavininkesilmesinden sonra iyileşme sağlanır. Metotreksatın radyoterapi ile birlikte uygulanması yumuşak doku nekrozu ve osteonekroz riskini artırabilir. Sıklıkla eozinofili ile ilişkili akut veya kronik interstisyel pnömoni ortaya çıkabilir ve ölümler bildirilmiştir. Yapılan her muayenede izlenmesi gereken hastalar için ateş, öksürük (özellikle kuru non-produktif öksürük) dispne belirgin semptomlardır. Hastalar pnömoni riskiyle ilgili bilgilendirilmelidir ve hastalara dispne veya sürekli öksürük görülmesi durumunda hemen doktorlarına bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Ayrıca romatolojik ve ilgili endikasyonlarda kullanılan metotreksat ile pulmoner alveolar hemoraji bildirilmiştir. Bu olay ayrıca vaskülit ve diğer komorbiditeler ile ilişkili olabilir. Pulmoner alveolar hemorajinin tanıyı doğruladığı şüphesi varsa derhal araştırma yapılmalıdır…

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: Enfeksiyona karşı direnç azalması, farenjit, Pneumocystis carinii pnömonisi Yaygın: Ateş Yaygın olmayan: Çeşitli bölgelerde Herpes zoster, herpes simplex, hepatit, Pneumocystis carinii pnömonisi, enfeksiyon, zatürre, nokardiyoz, histoplazmos, kriptokokoz, sitomegaloviral pnömoni de dahil olmak üzere sitomegalovirüs enfeksiyonu veya fatal olabilen septisemi gelişebilir. Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Lökopeni Yaygın: Lökopenili kemik iliği depresyonu en sık bulgudur, ancak trombositopeni, anemi veya herhangi bir kombinasyonla ortaya çıkabilir. Yaygın olmayan: Trombositopeni, pansitopeni, nötropeni, agranülositoz Bilinmiyor: Çeşitli bölgelerde hemoraji, septisemi Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Hipogamaglobulinemi Çok seyrek: Anafilaktik reaksiyonlar Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın: Anoreksi Psikiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan: Depresyon, konfüzyon, ruhsal değişiklikler Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Sersemlik, baş ağrısı Afazi, disartri, hafif kas felci, hemiparezi ve konvülsiyonlar da yüksek doz uygulamalardan sonra ortaya çıkmıştır. Yaygın: Uyuşukluk Yaygın olmayan: Düşük doz metotreksattan sonra, geçici ince bilişsel fonksiyonlarda bozukluk, alışılmadık kraniyal duyumlar bildirilmiştir. Bilinmiyor: Bulanık görme, guillain-barre sendromu, artmış beyin omurilik sıvısı basıncı, pnömoni, metabolik değişiklikler, diyabetin tetiklenmesi, osteoporotik etkiler, doku hücrelerinde anormal değişiklikler ve hatta ani ölüm gibi metotreksatın kullanımı ile ilişkili veya diğer reaksiyonlar bildirilmiştir. Yüksek dozlarda veya kranial-spinal radyasyonu takiben düşük dozlarda intravenöz metotreksatın ardından lökoensefalopati bildirilmiştir. Göz hastalıkları Bilinmiyor: Konjonktivit Kulak ve içkulak hastalıkları Bilinmiyor: Tinnitus Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan: Perikardiyal efüzyon, perikardit Vasküler hastalıklar Yaygın: Çeşitli bölgelerde vaskülit, hipotansiyon, tromboembolik olaylar (örn. Tromboflebit, pulmoner embolizm, arteriyel, derin ven veya retinal ven trombozu) meydana gelebilir. Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın: Sıklıkla eozinofili ile ilişkili akut veya kronik interstisyel pnömoni ortaya çıkabilir ve ölümler bildirilmiştir. Oral ve intratekal uygulamadan sonra akut pulmoner ödem bildirilmiştir. Yaygın olmayan: Epistaksis, pulmoner fibrozis, pnömoni, alveolit, bronşiyal astım, plevral efüzyon. Çok seyrek: Yüksek dozları takiben plevra kaynaklı ağrı ve plevra kalınlaşması içeren bir sendrom rapor edilmiştir. Bilinmiyor: Pulmoner alveolar hemoraji bildirilmiştir.* *(romatolojik ve ilgili endikasyonlarda metotreksat kullanımında bildirilmiştir.) Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Abdominal rahatsızlık, ülseratif stomatit, bulantı, mukoz membranların iltihabı (en sık olarak stomatit, dişeti iltihabı ve hatta enterit, intestinal ülserasyon ve kanama) Yaygın: Bulantı, kusma, stomatit, diyare Çok seyrek: Metotreksatın intestinal mukoza üzerine etkisi malabsorbsiyona veya toksik megakolona yol açmıştır. Bilinmiyor: Farenjit, iştahsızlık, kan kusma, melena, pankreatit, doku ölümü Hepatobiliyer hastalıklar Çok yaygın: Karaciğer enzimlerinde (ALT, AST), alkalin fosfataz ve bilirubinde önemli yükselmeler Yaygın olmayan: Yağlı metamorfoz, kronik hepatik fibroz, siroz, serum albümininde düşme Seyrek: Akut hepatit ve hepatoksisite Çok seyrek: Kronik hepatit reaktivasyonu, akut karaciğer nekrozu, akut karaciğer bozukluğu, karaciğer yetmezliği Bilinmiyor: Periportal fibroz Ayrıca romatoloji ve dermatolojide kullanımında karaciğer yetmezliğinin yanında herpes simpleks hepatiti de görülmüştür. Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Kaşıntı, eksantem, eritem Yaygın olmayan: Saç dökülmesi, Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu), herpetiform cilt erüpsiyonları, fotosensitivite, ürtiker, deride pigmentasyon artışı, yara iyileşmesinin bozulması Seyrek: Akne, ekimoz, eritema multiforme, nodül oluşumu, tırnaklarda pigmentasyon artışı, onikoliz, romatoid boğumlarda artış Çok seyrek: Furonküloz, talenjektazi, akut paronişya Psoriyazis lezyonları ultraviyole radyasyona eşzamanlı maruziyetle şiddetlenebilir. Psoriyazisli hastalarda cilt ülserasyonu ve psoriatik plakların nadiren ağrılı erozyonu bildirilmiştir. Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın: Artralji/miyalji Böbrek ve idrar yolu hastalıkları -Romatoloji ve dermatolojide kullanım: Yaygın olmayan: Ülserasyonla birlikte sistit, disüri Seyrek: Azotemi Bunların yanında proteinüri de bildirilmiştir. Metotreksat ağırlıklı olarak böbrekler yoluyla atıldığından böbrek fonksiyon bozukluğu durumunda böbrek yetmezliğine kadar varabilen ciddi advers reaksiyonlara neden olabilen yüksek serum konsantrasyonları beklenmelidir. tedavisi sırasında böbrek fonksiyonlarındaki bozulma belirli laboratuvar değerlerinde (kan serumunda kreatinin, üre, ürik asit) artışı ile birlikte gelişebilir. -Onkolojide kullanım Çok yaygın: Kreatinin klerensinde azalma Yaygın olmayan: Ciddi nefropati, böbrek yetmezliği, ülserasyonlarla birlikte sistit, miksiyon bozuklukları, disüri, oligüri, anüri Seyrek: Hiperürisemi, serumda üre ve kreatinin konsantrasyonlarında artış Çok seyrek: Azotemi, hematüri, proteinüri Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan: Libido kaybı/impotans, vajinit, vajinal ülserler. Bilinmiyor: Defektif oogenez veya spermatogenez, geçici oligospermi, menstrüel disfonksiyon, infertilite, düşük fetal defektler Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: Üşüme, nedensiz yorgunluk hali, titreme, kırgınlık, nekroz Araştırmalar Çok yaygın: Transaminazlarda geri dönüşebilen artış Yaygın: Karaciğer enzimlerinde belirgin artış, sistit Çok seyrek: Furonküloz Yaralanma ve zehirlenme Çok seyrek: Hem radyasyonla hem de güneş ışığı ile hasarlanmış deride “recall” fenomeni bildirilmiştir. Ürünün intratekal kullanım için endikasyonu yoktur. Ancak kazara intratekal uygulanmasını takiben aşağıda belirtilen advers etkiler görülebilir. Akut: Baş ağrısı, sırt ve omuz ağrısı, ense sertliği ve ateş ile belirlenen kimyasal araknoidit Subakut: Hafif kas felci (genellikle geçici), parapleji, sinir felci ve serebellar fonksiyon bozukluğunu içerebilir. Kronik: İritabilite, konfüzyon, ataksi, spastisite, nadiren konvülsiyonlar, demans, somnolans, koma ve çok nadir olarak ölüm bulgularıyla bir lökoensefalopatidir. Kraniyal radyasyon ile intratekal metotreksatın kombine kullanımının lökoensefalopati sıklığını artırdığına dair kanıtlar vardır. Osteoporoz anormal eritrosit morfolojisi (genellikle megaloblastik), diyabetin tetiklenmesi, diğer metabolik değişiklikler ve ani ölüm gibi metotreksat kullanımıyla ilişkili veya ona atfedilen ilave reaksiyonlar raporlanmıştır. Romatoid artrit tedavisinde Metotreksata bağlı akciğer hastalığı tedavinin herhangi bir anında akut bir şekilde ortaya çıkabilen potansiyel olarak ciddi bir istenmeyen ilaç reaksiyonudur. Her zaman tam olarak geri dönüşümlü değildir. Pulmoner semptomlar (özellikle kuru, prodüktif olmayan bir öksürük) tedavinin kesilmesini ve dikkatlice araştırılmasını gerektirebilir. Karsinojenez, mutagenez ve fertilite bozukluğu Metotreksatın hayvanlarda somatik hücrelerde ve insanlarda kemik iliği hücrelerinde kromozomal hasara neden olduğu bildirilmiştir. Bu etkiler geçici ve geri dönüşümlüdür. Metotreksat ile tedavi edilen hastalarda, neoplazi (lenfoma, genellikle geri dönüşümlü) riskinde artışa neden olur fakat deliller tam değerlendirme yapmak için yetersizdir. Metotreksat insanlarda tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden sonraki kısa bir süre içinde fertilitenin bozulması, oligospermi, menstrüel fonksiyon bozukluğu ve amenoreye neden olduğu bildirilmiştir. İlave olarak metotreksat insanlarda embriyotoksisite, düşük ve fetüs bozukluklarına neden olur. Dolayısıyla üreme üzerindeki olası etki riski çocuk doğurma çağındaki hastalara anlatılmalıdır.