FRADINE 97 MG/103 MG FILM KAPLI TABLET (56 ADET)

Sakubitrile, valsartana veya yardımcı maddelerin herhangi birine aşırı duyarlılık. ADE inhibitörleri ile eşzamanlı kullanım. ADE inhibitörü tedavisi kesildikten sonra 36 saat geçene kadar uygulanmamalıdır. Önceki ADE inhibitörü veya ARB tedavisine bağlı olarak bilinen anjiyoödem öyküsü. Herediter veya idiyopatik anjiyoödem. Diyabeti veya böbrek fonksiyon bozukluğu (eGFR < 60 mL/dk/1,73 m2) olan hastalarda aliskiren ile eşzamanlı kullanım. Şiddetli karaciğer bozukluğu, biliyer siroz ve kolestaz. Gebelikte kontrendikedir.

Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sisteminin (RAAS) ikili blokajı: Duyarlı kişilerde, özellikle bu sistemi etkileyecek kombinasyon kullanımlarında hipotansiyon, senkop, inme, hiperkalemi ve renal fonksiyonlarda değişiklikler (akut renal yetmezlik dahil) rapor edilmiştir. RAAS’ın dual blokajına yol açtığından ARB veya ADE inhibitörlerinin aliskiren ile beraber kullanımı önerilmemektedir. Aliskirenin ARB’ler veya ADE inhibitörleri ile beraber kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1,73 m2) olan hastalarda kontrendikedir. Anjiyoödem riski nedeniyle, bir ADE inhibitörü ile birlikte uygulanmamalıdır. ADE inhibitörü tedavisinin son dozundan sonra 36 saat geçene kadar tedavisine başlanmamalıdır. ile tedavi durdurulursa, son dozundan sonra 36 saat geçene kadar ADE inhibitörü tedavisine başlanmamalıdır. Aliskiren gibi direkt renin inhibitörleri ile birlikte kullanılması önerilmez. Diyabeti veya böbrek fonksiyon bozukluğu (eGFR < 60 mL/dk/1,73 m2) olan hastalarda aliskiren ile birlikte uygulanmamalıdır. anjiyotensin II reseptörlerini bloke edici (valsartan) aktivitesi nedeniyle, bir ARB ile bir arada uygulanmamalıdır. Hipotansiyon: SKB ≥ 100 mmHg olmadığı sürece tedaviye başlanmamalıdır. SKB <100 mmHg olan hastalar araştırılmamıştır. Klinik çalışmalar sırasında ile tedavi edilen hastalarda, özellikle de ≥ 65 yaş hastalarda, böbrek hastalığı olanlarda ve SKB değeri düşük (<112 mmHg) olan hastalarda semptomatik hipotansiyon vakaları bildirilmiştir. ile tedaviye başlanırken ve doz titrasyonu sırasında kan basıncı rutin olarak izlenmelidir. Hipotansiyon gelişirse, dozun geçici olarak düşürülmesi veya tedavisinin durdurulması önerilir. Diüretiklerin ve eşzamanlı antihipertansif ilaçların dozunda ayarlama yapılması ve hipotansiyonun diğer sebeplerinin (örn., hipovolemi) tedavi edilmesi düşünülmelidir. Hastada hacim deplesyonu (örn., diüretik tedaviye, diyette tuz kısıtlamasına, diyareye ve kusmaya bağlı olarak) söz konusu olmuşsa, semptomatik hipotansiyonun ortaya çıkma olasılığı daha fazladır. ile tedaviye başlanmadan önce sodyum ve/veya hacim deplesyonu düzeltilmelidir ancak yapılacak müdahale aşırı hacim yüklemesi riskine karşı dikkatle değerlendirilmelidir. Böbrek yetmezliği: Kalp yetersizliği olan hastaların değerlendirmesi her zaman böbrek fonksiyonunu da içermelidir. Hafif ve orta dereceli böbrek bozukluğu olan hastalar hipotansiyon gelişimi açısından daha yüksek risk altındadır. Şiddetli böbrek bozukluğu (tahmini GFR <30 ml/dk/1,73m2) olan hastalar ile çok sınırlı klinik deneyim mevcuttur ve bu hastalar daha yüksek hipotansiyon riski altında olabilir. Son dönem böbrek hastalığı olan kişilerde deneyim bulunmamaktadır ve kullanımı önerilmez. Böbrek fonksiyonunun kötüleşmesi: kullanımı, böbrek fonksiyonunda azalma ile ilişkili olabilir. Dehidratasyon veya steroid yapıda olmayan antiinflamatuvar ilaçların (NSAID) kullanımı ile birlikte bu risk daha da artabilir. Böbrek fonksiyonunda klinik olarak anlamlı düşüş gelişen hastalarda dozun azaltılması düşünülmelidir. Hiperkalemi: Serum potasyum düzeyi >5,4 mmol/L ise tedaviye başlanmamalıdır. kullanımı hiperkalemi riskinde artış ile ilişkili olabilir fakat hipokalemi de görülebilir. Özellikle şiddetli böbrek bozukluğu, diyabet, hipoaldosteronizm gibi risk faktörleri olan ya da yüksek oranda potasyum içeren diyet uygulayan veya mineralokortikoid antagonistleri kullanan hastalarda olmak üzere, serum potasyum düzeylerinin izlenmesi önerilir. Şayet hasta klinik olarak anlamlı hiperkalemi yaşarsa, eşlik eden ilaçların dozunun ayarlanması ya da dozunun geçici olarak azaltılması veya tedavinin kesilmesi göz önünde bulundurulmalıdır. Serum potasyum düzeyi >5,4 mmol/L ise tedavinin durdurulması düşünülmelidir. Anjiyoödem: Sakubitril/valsartan ile tedavi edilen hastalarda anjiyoödem bildirilmiştir. Anjiyoödem gelişirse tedavisi derhal kesilmeli; bulgu ve semptomlarda tam ve kalıcı düzelme olana kadar uygun tedavi verilmeli ve izlem sürdürülmelidir. bir daha uygulanmamalıdır. Şişliğin yüz ve dudaklar ile sınırlı kaldığı doğrulanmış anjiyoödem olgularında bu durum genellikle tedavi verilmeksizin ortadan kalkmışsa da semptomların rahatlatılmasında antihistaminikler faydalı olmuştur. Larenks ödemi ile ilişkili anjiyoödem ölümcül olabilir. Solunum yolu tıkanmasına neden olabilecek dil, glotis veya larenks tutulumunun söz konusu olduğu durumlarda derhal subkutan 1 mg/1 mL adrenalin çözeltisi (0,3-0,5 mL) gibi uygun bir tedavi ve/veya solunum yolunun açık kalmasının sağlanması için gereken önlemler uygulanmalıdır. Önceden anjiyoödem öyküsü olan hastalar araştırılmamıştır. Anjiyoödem açısından daha yüksek risk altında olduklarından, bu hastalarda kullanılacaksa dikkatli olunması önerilir. Önceki ADE inhibitörü veya ARB tedavisine bağlı olarak bilinen anjiyoödem öyküsü olan hastalarda veya kalıtsal veya idiyopatik anjiyoödemi olan hastalarda kullanılmamalıdır. Siyahi hastalarda anjiyoödem gelişimine yatkınlık daha fazladır. Bağırsak anjiyoödemi: Anjiyotensin II reseptörü blokerleri ile tedavi edilen hastalarda bağırsak anjiyoödemi bildirilmiştir. Bu hastaların abdominal ağrı, bulantı, kusma ve ishal şikayetleri olmuştur. Anjiyotensin II reseptörü blokeri kesildikten sonra semptomları düzelmiştir. Bağırsak anjiyoödemi teşhisi konulursa, tedavisi durdurulmalı ve semptomlar tam olarak düzelene kadar uygun izlem başlatılmalıdır. Renal arter stenozu olan hastalar: çift veya tek taraflı renal arter stenozu olan hastalarda kan üre ve serum kreatinin düzeylerini yükseltebilir. Renal arter stenozu olan hastalarda dikkatli olunması gerekir ve böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir. New York Kalp Derneği (NYHA) fonksiyonel sınıf IV hastalar: Bu popülasyondaki sınırlı deneyim nedeniyle, NYHA fonksiyonel sınıf IV hastalarda tedavisine başlanırken dikkatli olunmalıdır. B tipi natriüretik peptid (BNP): Neprilisin substratı olduğundan BNP, ile tedavi edilen hastalarda kalp yetersizliği için uygun bir belirteç değildir. Karaciğer bozukluğu olan hastalar: Orta dereceli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh B sınıfı) veya AST/ALT değerleri normal aralığın üst sınırının iki katından fazla olan hastalarda klinik deneyim sınırlıdır. Bu hastalarda maruziyet daha yüksek olabilir ve güvenlilik kanıtlanmamıştır. Bu nedenle, bu hastalarda kullanılırken dikkatli olunması önerilir. şiddetli karaciğer bozukluğu, biliyer sirozu veya kolestazı (Child-Pugh C sınıfı) olan hastalarda kontrendikedir. Psikiyatrik bozukluklar: Psikotik olaylar bağlamında halüsinasyonlar, paranoya ve uyku bozuklukları gibi psikiyatrik olaylar, sakubitril/valsartan kullanımı ile ilişkilendirilmiştir. Bir hasta bu tür olaylar yaşarsa, tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Sakubitril/valsartan ile tedavi sırasında en yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek bozukluğu olmuştur. Sakubitril/valsartan ile tedavi edilen hastalarda anjiyoödem bildirilmiştir. Sakubitril/valsartan’ın kronik kalp yetersizliği olan hastalardaki güvenliliği, günde iki kez sakubitril/valsartan 97 mg/103 mg (n=4.203) veya enalapril 10 mg (n=4.229) ile tedavi edilen hastaların karşılaştırıldığı PARADIGM-HF pivot faz 3 çalışmasında değerlendirilmiştir. Sakubitril/valsartan koluna randomize edilen hastalar 4,3 yıla kadar süreyle tedavi görmüş olup ortanca maruziyet süresi 24 aydır; 3.271 hasta bir yıldan uzun süreyle tedavi edilmiştir. PARADIGM-HF çalışmasında hastalar önceden ADE inhibitörleri ve/veya ARB’ler ile tedavi edilmiş, ayrıca randomize çift kör dönem öncesinde ardışık enalapril ve sakubitril/valsartan alıştırma fazını (medyan ilaç maruziyet sırasıyla 15 ve 29 gün) başarıyla tamamlamıştır. Enalapril alıştırma fazında, 1.102 hasta (%10,5) çalışmadan ayrılmıştır; %5,6 hastada çalışmayı bırakma nedeni advers reaksiyondur: En yaygın görülenler böbrek fonksiyon bozukluğu (%1,7), hiperkalemi (%1,7) ve hipotansiyon (%1,4). Sakubitril/valsartan alıştırma fazında hastaların %10,4’ü çalışmadan ayrılmış olup hastaların %5,9’unda sebep advers reaksiyondur: En yaygın görülenler böbrek fonksiyon bozukluğu (%1,8), hipotansiyon (%1,7) ve hiperkalemi (%1,3) olmuştur. Alıştırma döneminde çalışmadan ayrılan hastalar nedeniyle aşağıdaki listede sunulan advers reaksiyon oranları, klinik pratikte beklenen advers reaksiyon oranlarından düşük olabilir. PARADIGM-HF çalışmasının çift kör döneminde sakubitril/valsartan ile tedavi edilen 450 (%10,7) ve enalapril alan 516 (%12,2) hasta advers reaksiyon nedeniyle çalışmadan ayrılmıştır. Advers ilaç reaksiyonları Sistem Organ Sınıfına ve ardından sıklığa göre, en sık reaksiyon ilk belirtilecek şekilde, aşağıdaki sistem kullanılarak sıralanmıştır: (izole raporlar dahil). Her bir sıklık gruplandırması içinde advers olaylar azalan ciddilik derecesine göre sıralanmaktadır. Liste 1 Advers İlaç Reaksiyonları Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Anemi Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: Hiperkalemi* Yaygın: Hipokalemi, hipoglisemi Yaygın olmayan: Hiponatremi Psikiyatrik hastalıklar Seyrek: Halüsinasyonlar**, uyku bozuklukları Çok seyrek: Paranoya Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Sersemlik hali, baş ağrısı, senkop Yaygın olmayan: Postüral sersemlik hali Kulak ve iç kulak hastalıkları Çok yaygın: Vertigo Vasküler hastalıklar Çok yaygın: Hipotansiyon* Yaygın: Ortostatik hipotansiyon Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar Yaygın: Öksürük Gastrointestinal hastalıklar Yaygın: Diyare, bulantı, gastrit Çok seyrek: Bağırsak anjiyoödemi Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü, anjiyoödem* Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Çok yaygın: Böbrek bozukluğu Yaygın: Böbrek yetmezliği (böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği) Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: Yorgunluk, asteni *bkz. seçili advers reaksiyonların tanımı **işitsel ve görsel halüsinasyonlar dahil Seçili advers reaksiyonların tanımı: Anjiyoödem Sakubitril/valsartan ile tedavi edilen hastalarda anjiyoödem bildirilmiştir. PARADIGM-HF çalışmasında anjiyoödem, sakubitril/valsartan ile tedavi edilen hastaların %0,5’inde, enalapril ile tedavi edilen hastaların ise %0,2’sinde bildirilmiştir. Sakubitril/valsartan (%2,4) ve enalapril (%0,5) ile tedavi edilen Siyahi hastalarda daha yüksek bir anjiyoödem insidansı gözlenmiştir. Bağırsak anjiyoödemi Anjiyotensin II reseptör blokerlerinin kullanımından sonra bağırsak anjiyoödemi vakaları bildirilmiştir. Hiperkalemi ve serum potasyum PARADIGM-HF çalışmasında, hiperkalemi ve >5,4 mmol/L serum potasyum konsantrasyonları sakubitril/valsartan ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %11,6’sı ve %19,7’sinde; enalapril ile tedavi edilenlerin ise sırasıyla %14,0’ü ve %21,1’inde bildirilmiştir. Kan basıncı PARADIGM-HF çalışmasında, hipotansiyon ve klinik açıdan anlamlı düşük sistolik kan basıncı (<90 mmHg ve başlangıca göre >20 mmHg azalma), sakubitril/valsartan ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %17,6 ve %4,76’sında, enalapril ile tedavi edilen hastaların ise %11,9 ve %2,67’sinde bildirilmiştir. Böbrek bozukluğu PARADIGM-HF çalışmasında böbrek bozukluğu, sakubitril/valsartan ile tedavi edilen hastaların %10,1’inde, enalapril ile tedavi edilen hastaların ise %11,5’inde bildirilmiştir. PARAGON-HF çalışmasında daha önceki çalışmalardakilere ek herhangi bir yeni advers reaksiyon bildirilmemiştir.