FLUNOTU 14 MG FİLM KAPLI TABLET, 28 ADET

− Etkin maddeye veya listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık − Şiddetli karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda (Child-Pugh sınıf C) − Gebe kadınlar veya teriflunomid tedavisi sırasında ve tedavi sonrasında plazma düzeyleri 0,02 mg/l üzerinde olduğu sürece güvenilir doğum kontrol yöntemi kullanmayan doğum potansiyeline sahip kadınlar. Tedaviye başlamadan önce gebelik dışlanmalıdır. − Emziren kadınlarda − Şiddetli bağışıklık yetmezliği durumlarına sahip hastalarda, örn. AIDS. − Belirgin kemik iliği fonksiyonu azalması veya belirgin anemi, lökopeni, nötropeni veya trombositopenisi olan hastalarda − Şiddetli aktif enfeksiyonu olan hastalarda, iyileşene kadar − Bu hasta grubundaki klinik deneyim yetersiz olduğundan şiddetli böbrek yetmezliği olup diyalize giren hastalarda − Şiddetli hipoproteinemisi olan hastalar, örn. nefrotik sendrom.

İzleme Tedavi öncesinde Teriflunomid tedavisine başlamadan önce aşağıdakiler değerlendirilmelidir: Kan basıncı Alanin aminotransferaz / serum glutamik pirüvik transaminaz (ALT/SGPT) Diferansiyel beyaz kan hücresi (akyuvar) ve trombosit sayısı dahil olmak üzere tam kan hücre sayımı. Tedavi sırasında Teriflunomid tedavisi sırasında aşağıdakiler değerlendirilmelidir: Kan basıncı o Periyodik olarak kontrol edilir. Alanin aminotransferaz / serum glutamik pirüvik transaminaz (ALT/SGPT) o Karaciğer enzimleri teriflunomid tedavisine başlamadan önce, tedavinin ilk 6 ayı boyunca en az dört haftada bir ve sonrasında düzenli olarak o, öncesinde karaciğer bozukluğu olan hastalara diğer potansiyel hepatotoksik ilaçlarla birlikte verildiğinde veya açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksiya veya sarılık ve/veya koyu renkli idrar gibi klinik belirti ve semptomlar orataya çıktığında ek izlem düşünülmelidir. Karaciğer enzimleri, tedavinin ilk 6 ayında iki haftada bir, ardından tedavi başladıktan sonra en az 2 yıl boyunca en az 8 haftada bir değerlendirilmelidir. Normal üst limitin (NÜL) 2 ve 3 katı olan ALT (SGPT) artışları için, haftalık izleme gerçekleştirilmelidir. Tedavi sırasındaki belirti ve semptomlara (örn. enfeksiyon) dayanarak tam kan hücre sayımı yapılmalıdır. Hızlandırılmış eliminasyon prosedürü Teriflunomid, plazmadan yavaş atılır. Hızlandırılmış eliminasyon prosedürü olmadan, 0,02 mg/l'nin altında plazma konsantrasyonlarına ulaşmak ortalama 8 ay sürer, ancak madde klerensindeki kişisel varyasyon nedeniyle bu süre 2 yıla kadar çıkabilir. Teriflunomidin bırakılmasından sonra herhangi bir zamanda hızlandırılmış eliminasyon prosedürü kullanılabilir (prosedür ayrıntıları için ile 5.2'ye bakınız). Hepatik etkiler Teriflunomid alan hastalarda karaciğer enzimlerinde artış gözlenmiştir. Bu artışlar, çoğunlukla tedavinin ilk 6 ayında meydana gelmiştir. Teriflunomid ile tedavi sırasında, bazen hayatı tehdit edici olmak üzere ilaçla indüklenen karaciğer hasarı (DILI) vakaları gözlenmiştir. Çoğu DILI vakası, teriflunomid tedavisine başlandıktan haftalar veya aylar sonra ortaya çıkmıştır ancak DILI uzun kullanım sonucunda da ortaya çıkabilmektedir. Teriflunomid ile karaciğer enzim artışı ve DILI riski, önceden karaciğer bozukluğu olan hastalarda, diğer hepatotoksik ilaçlarla eş zamanlı tedavide ve/veya önemli miktarlarda alkol tüketiminde daha yüksek olabilir. Dolayısıyla hastalar karaciğer hasarının belirtileri ve semptomları açısından yakından izlenmelidir. Teriflunomid tedavisi, karaciğer hasarından şüphe edildiği takdirde kesilmeli ve hızlandırılmış eliminasyon prosedürü düşünülmelidir. Artan karaciğer enzimleri (NÜL’nin 3 katından fazla) doğrulandığı takdirde teriflunomid tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir. Tedavi kesilmesi durumunda transaminaz seviyeleri normalleşene kadar karaciğer testlerine devam edilmelidir. Hipoproteinemi Teriflunomid proteine yüksek oranda bağlandığından ve bağlanması albümin konsantrasyonlarına bağlı olduğundan, bağlanmayan teriflunomid plazma konsantrasyonlarının, nefrotik sendromda olduğu gibi hipoproteinemili hastalarda artması beklenebilir. Teriflunomid şiddetli hipoproteinemisi olan hastalarda kullanılmamalıdır. Kan basıncı Teriflunomid tedavisi sırasında kan basıncı artışı görülebilir. Teriflunomid tedavisinin başlangıcından önce ve sonrasında periyodik olarak kan basıncı kontrol edilmelidir. Kan basıncı artışı teriflunomid tedavisi öncesince ve sırasında uygun bir şekilde yönetilmelidir. Enfeksiyonlar Şiddetli aktif enfeksiyonu olan hastalarda enfeksiyon giderilene kadar teriflunomid tedavisinin başlangıcı ertelenmelidir. Plasebo kontrollü çalışmalarda, teriflunomid ile ciddi enfeksiyonlarda artış gözlenmemiştir. Oral herpes ve herpes zoster de dâhil olmak üzere herpes virüsü enfeksiyonu vakaları teriflunomid ile bildirilmiştir, bunların bazıları herpetik meningoensefalit ve herpes yayılması dâhil olmak üzere ciddidir. Tedavi sırasında herhangi bir zamanda meydana gelebilirler. Ancak immunomodülatör etkisine bağlı olarak, hastada ciddi bir enfeksiyonun gelişmesi durumunda, tedavisinin askıya alınması düşünülmeli ve terapiye yeniden başlamadan önce fayda ve riskler değerlendirilmelidir. Uzun yarılanma ömrü nedeniyle, kolestiramin veya kömür ile hızlandırılmış eliminasyon düşünülmelidir. alan hastalara, enfeksiyon semptomlarını bir hekime bildirmeleri söylenmelidir. Aktif akut veya kronik enfeksiyonu olan hastalar, enfeksiyon(lar) giderilene kadar tedavisine başlamamalıdır. Klinik çalışmalarda sistematik olarak tüberküloz taraması gerçekleştirilmediğinden latent tüberküloz enfeksiyonu olan hastalarda güvenliliği bilinmemektedir. Tüberküloz taraması test sonucu pozitif olan hastalar tedavisinden önce standart tıbbi uygulama ile tedavi edilir. Solunuma bağlı reaksiyonlar Pazarlama sonrası deneyimde teriflunomid ile interstisyel akciğer hastalığı (İAH) ve ayrıca pulmoner hipertansiyon vakaları da bildirilmiştir. İAH öyküsü olan hastalarda risk artabilir. İAH, tedavi sırasında herhangi bir zamanda akut olarak değişken klinik görünümler ile ortaya çıkabilir. İAH ölümcül olabilir. Sürekli öksürük ve dispne gibi yeni başlayan veya kötüleşen pulmoner semptomlar, tedavinin kesilmesi ve uygun şekilde daha ayrıntılı inceleme yapılması için etken olabilir. Eğer ilacın kesilmesi gerekli ise, hızlandırılmış bir eliminasyon prosedürünün başlatılması dikkate alınmalıdır. Hematolojik etkiler Beyaz kan hücre sayısında başlangıca göre ortalama %15’den az bir düşme gözlenmiştir. Önlem olarak, tedavisine başlamadan önce diferansiyel beyaz kan hücre sayımı ve trombositleri de kapsayan güncel bir tam kan sayımı mevcut olmalı ve klinik belirti ve semptomlar (örn., enfeksiyonlar) gerektirdiğinde terapisi sırasında tam kan sayımı değerlendirilmelidir. Önceden anemi, lökopeni ve/veya trombositopenisi olan hastalar ile kemik iliği fonksiyonu bozulmuş hastalar veya kemik iliği supresyonu riski olan hastalarda, hematolojik bozukluk riski artar. Böyle etkilerin ortaya çıkması durumunda, teriflunomidin plazma düzeylerini düşürmek için hızlandırılmış eliminasyon prosedürü (yukarı bakınız) düşünülmelidir. Pansitopeni dahil olmak üzere şiddetli hematolojik reaksiyonların söz konusu olması durumunda, ve herhangi bir eş zamanlı miyelosüpresif tedavi kesilmeli ve teriflunomid hızlandırılmış eliminasyon prosedürü düşünülmelidir. Cilt reaksiyonları ile tedavide, bazen Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) dahil olmak üzere ölümcül olan ciddi cilt reaksiyonları ve eozinofili ve sistemik semptomlu ilaç reaksiyonu (DRESS) vakaları bildirilmiştir. Şiddetli jeneralize majör cilt reaksiyonlarına (Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz-Lyell sendromu veya eozinofili ve sistemik semptomlu ilaç reaksiyonu) ilişkin şüphe uyandıran cilt ve/veya mukoza reaksiyonları (ülseratif stomatit) gözlenmesi durumunda, teriflunomid ve bağlantılı olabilecek tüm diğer tedaviler kesilmeli ve hızlandırılmış eliminasyon prosedürü derhal başlatılmalıdır. Böyle durumlarda hastalar teriflunomide tekrar maruz bırakılmamalıdır. Teriflunomid kullanımı sırasında, sedef hastalığının yeni başlangıcı (püstüler sedef hastalığı dahil) ve önceden var olan sedef hastalığının kötüleşmesi rapor edilmiştir. Tedavinin kesilmesi ve hızlandırılmış bir eliminasyon prosedürünün başlatılması hastanın hastalığı ve tıbbi geçmişi dikkate alınarak düşünülebilir. Periferik nöropati alan hastalarda periferik nöropati vakaları bildirilmiştir. Hastaların çoğu kesilmesinden sonra düzelmiştir. Ancak, nihai sonuç açısından geniş bir değişkenlik söz konusudur, bazı hastalarda nöropati iyileşirken bazı hastalarda semptomlar devam etmiştir. alan bir hastada doğrulanmış periferik nöropatinin gelişmesi durumunda, terapisinin kesilmesi ve hızlandırılmış eliminasyon prosedürü yapılması düşünülmelidir. Aşılama İki klinik çalışma inaktif neoantijen (ilk aşılama) ya da rapel (tekrar maruziyet) aşılamanın tedavisi sırasında güvenli ve etkili olduğunu göstermiştir. Canlılığı azaltılmış aşıların kullanımı enfeksiyon riski taşıyabilir ve bu nedenle bu kullanımdan kaçınılmalıdır. İmmünosüpresif veya immünomodülatör terapiler Leflunomid, teriflunomidin ana bileşiği olduğundan, teriflunomidin leflunomid ile birlikte uygulanması önerilmemektedir. MS tedavisi için kullanılan antineoplastik veya immunosüpresif terapilerin birlikte uygulanması değerlendirilmemiştir. Teriflunomidin eş zamanlı olarak bir yıla kadar interferon beta veya glatiramer asetat ile uygulandığı güvenlilik çalışmaları herhangi bir özel güvenlilik endişesi ortaya çıkarmamıştır; ancak teriflunomid monoterapisi ile karşılaştırıldığında daha yüksek advers reaksiyon oranı gözlenmiştir. Multipl skleroz tedavisinde bu kombinasyonların uzun süreli güvenliliği saptanmamıştır. veya geçiş Teriflunomidin interferon beta veya glatiramer asetat ile eş zamanlı olarak uygulanmasına ilişkin klinik veriler temelinde, interferon beta veya glatiramer asetat sonrasında teriflunomide başlarken veya teriflunomid sonrasında interferon beta veya glatiramer asetata başlarken herhangi bir bekleme süresi gerekli değildir. derhal başlanması durumunda natalizumabın uzun yarılanma ömrü nedeniyle, natalizumabın kesilmesinden 2-3 ay sonraya kadar eş zamanlı maruziyet ve dolayısıyla eş zamanlı immün etkiler meydana gelebilir. Bu nedenle, hastalarda natalizumabdan geçerken dikkat edilmelidir. Fingolimodun yarılanma ömrüne dayanarak, fingolimodun kesilmesinden sonra dolaşımdan temizlenme için tedavisiz 6 haftalık bir süre ve lenfositlerin normal aralığa dönmesi için de 1 2 aylık bir süre gereklidir. Bu sürede başlanması fingolimoda eş zamanlı maruziyete neden olacaktır. Bu, immün sistem üzerinde ilave bir etkiye neden olabilir ve bu nedenle dikkat edilmelidir. MS hastalarında, medyan t1/2z 14 mg’lık tekrarlayan dozlar sonrasında yaklaşık 19 gündür…

Teriflunomid ile tedavi edilen (7 mg ve 14 mg) hastalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar şunlardır: baş ağrısı (%17,8, %15,7), ishal (%13,1, %13,6) artan ALT (%13, %15), bulantı (%8, %10,7) ve saç dökülmesi (%9,8, %13,5) dir. Genel olarak, baş ağrısı, ishal, mide bulantısı ve saç dökülmesi, hafif ila orta şiddetli olup, geçici ve nadiren tedavinin kesilmesine neden olmuştur. Teriflunomid, leflunomidin ana metabolitidir. MS hastalarına teriflunomid reçete ederken, leflunomidin romatoid artrit veya psoriatik artriti olan hastalardaki güvenlilik profilini göz önünde bulundurmak uygun olabilir. Advers reaksiyonların tablolu listesi Teriflunomid, dört farklı plasebo-kontrollü çalışmada (7 mg ve 14 mg teriflunomid için sırasıyla 1.045 ve 1.002 hasta) ve bir aktif ilaç karşılaştırmalı çalışmada (teriflunomid tedavi gruplarının her birinde 110 hasta) yaklaşık 672 gün medyan süre boyunca günde bir kez teriflunomide maruz kalan toplam 2.267 (1,155 hasta teriflunomid 7 mg and 1,112 hasta teriflunomid 14 mg) tekrarlayan MS (Nükseden Multipl Skleroz, RMS) formu olan yetişkin hastada değerlendirilmiştir. ile bildirilen ve plaseboya göre teriflunomid 7 mg ya da 14 mg ile en az %1 daha yüksek oranda saptanan advers reaksiyonlar aşağıda gösterilmiştir. Sistem organ sınıfı Çok yaygın olmayan Seyrek Çok seyrek Bilinmiyor Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Grip, Üst solunum yolu enfeksiyonu, İdrar yolu enfeksiyonu, Bronşit, Sinüzit, Farenjit, Sistit, Viral gastroenterit, Herpes virüsü enfeksiyonu b, Diş enfeksiyonu, Larenjit, Ayak mantarı Sepsis dahil şiddetli enfeksiyonlar a Kan ve lenf sistemi hastalıkları Nötropenib Anemi Hafif trombositopeni (trombosit <100G/l) Bağışıklık sistemi hastalıkları Hafif alerjik reaksiyonlar Anafilaksi ve anjiyoödem dahil hipersensitivite reaksiyonları (erken ya da geç) Metabolizma ve beslenme hastalıkları Dislipidemi Psikiyatrik hastalıkları Anksiyete Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı Parestezi, Siyatik, Karpal tünel sendromu Hiperestezi, Nevralji, Periferik nöropati Kardiyak hastalıklar Palpitasyonlar Vasküler hastalıklar Hipertansiyon b Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları İnterstisyel akciğer hastalığı Pulmoner hipertansiyon Gastrointestinal hastalıkları Diyare, Bulantı Pankreatitb Üst karında ağrı, Kusma, Diş ağrısı Stomatit Kolit Hepatobiliyer hastalıklar Alanin aminotransfe raz (ALT) artışı b Gamma glutamil transferaz (GGT) artışı b, Aspartat aminotransfer az artışı b Akut hepatit İlaçla indüklenen karaciğer hasarı (DILI) Deri ve deri altı doku hastalıkları Alopesi Döküntü, Akne Tırnak bozuklukları, Sedef hastalığı (püstüler dahil),Şiddetli deri reaksiyonlarıa Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları Kas-iskelet ağrısı, Miyalji, Artralji Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Pollaküri Üreme sistemi ve meme hastalıkları Menoraji Sistem organ sınıfı Çok yaygın olmayan Seyrek Çok seyrek Bilinmiyor Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Ağrı, Asteni a Laboratuvar bulguları Kilo kaybı, Nötrofil sayısında azalma b, Akyuvar sayısında azalma b, Kanda kreatinin fosfokinaz artışı Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar Post-travmatik ağrı a : Lütfen advers reaksiyonların detaylı tanımı bölümüne bakınız. b : Bakınız. Seçilen advers reaksiyonların tanımı Alopesi; plasebo ile tedavi edilen hastalarda %5,1 ile karşılaştırıldığında 14 mg teriflunomid ile tedavi edilen hastaların %13,9’unda saç dokusu değişikliği ile birlikte ya da yalnızca saç incelmesi, saç yoğunluğunda azalma ve saç kaybı olarak bildirilmiştir. Çoğu vaka, saç derisi üzerinde dağınık veya yaygın olarak tanımlanmıştır (tam saç kaybı bildirilmemiştir) ve çoğunlukla ilk 6 ayda meydana gelmiş olup teriflunomid 14 mg ile tedavi edilen 139 hastanın 121'inde (%87,1) sorun çözülmüştür. Saç dökülmesi nedeniyle tedavinin kesilmesi, plasebo grubunda %0,1 iken 14 mg teriflunomid grubunda %1,3 olmuştur. Hepatik etkiler Plasebo kontrollü çalışmalarda aşağıdakiler saptanmıştır: Başlangıç durumuna göre ALT artışı (laboratuvar verilerine dayanarak) Plasebo kontrollü çalışmalarda güvenlilik popülasyonu Plasebo (N=997) Teriflunomid 14 mg (N=1002) > 3 NÜL > 5 NÜL > 10 NÜL > 20 NÜL ALT >3 NÜL ve TBILI >2 NÜL Hafif derecede transaminaz artışı (ALT ≤ 3 x NÜL) plasebo ile karşılaştırıldığında teriflunomidle tedavi edilen gruplarda daha sık görülmüştür. 3 kat ya da daha fazla NÜL artışı sıklığı, tedavi grupları arasında dengeli bulunmuştur. Transaminazdaki bu artışlar çoğunlukla tedavinin ilk 6 ayında meydana gelmiştir ve tedavinin kesilmesi ile geri dönüşlü olmuştur. İyileşme süresi ay ve yıl arasında değişmiştir. Kan basıncı etkileri Plasebo kontrollü çalışmalarda aşağıdakiler belirlenmiştir: Plasebo alan hastaların %15,5’ine karşılık 14 mg/gün teriflunomid alan hastaların %19,9’unda sistolik kan basıncı > 140 mm Hg bulunmuştur; Plasebo alan hastaların %2’sine karşılık 14 mg/gün teriflunomid alan hastaların %3,8'inde sistolik kan basıncı > 160 mm Hg bulunmuştur; Plasebo alan hastaların %13,6’sına karşılık 14 mg/gün teriflunomid alan hastaların %21,4'ünde diyastolik kan basıncı > 90 mm Hg bulunmuştur. Enfeksiyonlar Plasebo kontrollü çalışmalarda, plasebo (%2,2) ile karşılaştırıldığında teriflunomid 14 mg (%2,7) ile ciddi enfeksiyonlarda artış gözlenmemiştir. Her bir grubun %0,2’sinde ciddi fırsatçı enfeksiyonlar ortaya çıkmıştır. Pazarlama sonrası deneyimde bazen ölümcül olmak üzere sepsis dahil şiddetli enfeksiyonlar bildirilmiştir. Hematolojik etkiler Teriflunomid ile yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda beyaz kan hücresi (BKH) sayısını (başlangıç düzeyinden <%15, esas olarak nötrofil ve lenfosit azalması) etkileyen ve bazı hastalarda daha fazla olmak üzere ortalama bir düşüş gözlenmiştir. Başlangıca göre ortalama düşüş ilk 6 haftada meydana gelmiş, ardından tedavi sırasında düşük düzeylerde (başlangıca göre <%15) stabilize olmuştur. Kırmızı kan hücresi (KKH) ve trombosit sayısı üzerindeki etkisi daha az belirgindir. Periferik nöropati Plasebo kontrollü çalışmalarda polinöropati ve mononöropati (örn., karpal tünel sendromu) dahil olmak üzere periferik nöropati, teriflunomid alan hastalarda plasebo alan hastalardan daha sık bildirilmiştir. Pivotal, plasebo kontrollü çalışmalarda, sinir iletimi çalışmaları ile doğrulanan periferik nöropati insidansı, 14 mg teriflunomid alan hastalarda %1,9 iken (898 hastadan 17'sinde), plasebo alan hastalarda %0,4 (898 hastadan 4'ünde) olmuştur. Teriflunomid 14 mg alan ve periferik nöropati gelişen 5 hastada tedavi kesilmiştir. Bu hastalardan 4’ünde tedavinin kesilmesinden sonra iyileşme bildirilmiştir. İyi huylu, kötü huylu ve belirlenmeyen tümörler (kistler ve polipler dahil) Klinik çalışma deneyiminde teriflunomid ile malignite riskinde artış görülmemektedir. Özellikle lenfoproliferatif bozukluklar olmak üzere malignite riski, bağışıklık sistemini etkileyen bazı diğer ajanların kullanımıyla artmaktadır (sınıf etkisi). Şiddetli cilt reaksiyonları Pazarlama sonrası denetimde teriflunomid ile şiddetli cilt reaksiyonları olguları bildirilmiştir. Asteni Plasebo kontrollü çalışmalarda, asteni sıklığı, plasebo, teriflunomid 7 mg ve teriflunomid 14 mg grubunda sırasıyla % 2,0, % 1,6 ve % 2,2 idi. Sedef hastalığı Plasebo kontrollü çalışmalarda, sedef hastalığı için sıklıklar plasebo, 7 mg teriflunomid ve 14 mg teriflunomid grubunda sırasıyla % 0,3, % 0,3 ve % 0,4. Gastrointestinal bozukluklar Pazarlama sonrası Teriflunomid ile yetişkinlerde, nekrotizan pankreatit ve pankreatik psödokist vakaları dahil olmak üzere nadiren pankreatit vakaları bildirilmiştir. Pankreas olayları, teriflunomid tedavisi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir ve bu da hastaneye yatışa neden olabilir ve/veya düzeltici tedavi gerektirebilir.