VORCANOX 200 MG İ.V. İNFÜZYONLUK ÇÖZELTİ İÇİN TOZ, 1 ADET

Vorikonazole veya ilaç içindeki herhangi bir bileşene aşırı hassasiyeti olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir. Yardımcı madde hidroksi propil beta-siklodekstrin, glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30 ml/dk’nın altında) kontrendikedir. CYP3A4 substratları, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid veya kinidinin vorikonazol ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesi QTc’nin uzaması ve seyrek olarak da torsades de pointes oluşumuna neden olabilir. Vorikonazol ile sirolimusun birlikte kullanımı kontrendikedir, çünkü sağlıklı gönüllülerde vorikonazol, sirolimusun plazma düzeylerinin önemli ölçüde yükselmesine neden olmuştur. Rifampisin, karbamazepin ve fenobarbitalin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazol ile birlikte kullanıldıklarında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilirler. Rifabutinin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaç vorikonazol ile birlikte kullanıldığında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilir. Yararı zararından fazla olmadığı sürece, rifabutin ile vorikonazolün birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. CYP3A4 substratları olan ergot alkaloidleri (örn; ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte vorikonazol kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesi ergotizme sebep olabilir. St John’s Wort ile birlikte kullanımı kontrendikedir. Vorikonazolün yüksek doz ritonavir (400 mg/gün ve üzeri) ile birlikte kullanımı ritonavirin bu dozda sağlıklı deneklerde plazma vorikonazol plazma konsantrasyonlarını anlamlı derecede azaltması nedeniyle kontrendikedir. Standart doz vorikonazol ile 400 mg/gün veya daha yüksek efavirenz dozunun birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan efavirenz sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir.. Ayrıca vorikonazol efavirenz plazma konsantrasyonunu önemli ölçüde arttırır.

En sık rapor edilen yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem ve karın ağrısı olmuştur. İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenlilik verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklar görülmemiştir. Aşağıdaki tabloda, çalışmaların çoğu açık etiketli olduğu için, tüm sebeplere bağlı yan etkiler ve bu yan etkilerin terapötik ve profilaksi çalışmalarından toplanmış 1873 yetişkin hastadaki sıklık kategorileri, sistem organ sınıfı açısından listelenmiştir. Sıklık kategorileri şu şekilde belirlenmiştir. Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın : Sinüzit Yaygın olmayan : Psödomembranöz kolit İyi ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) Bilinmiyor: Skuamöz hücreli karsinom (SHK)* Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın : Agranülositoz, pansitopeni, trombositopeni, anemi, lökopeni Yaygın olmayan : Kemik iliği yetmezliği, lenfadenopati, eozinofili Seyrek : Disemine intravasküler koagülasyon (DIK) Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan : Aşırı duyarlılık Seyrek : Anafilaktik reaksiyon Endokrin hastalıklar Yaygın olmayan :Adrenal korteks yetmezliği, hipotiroidizm Seyrek :Hipertirodizm, Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın : Periferik ödem Yaygın : Hipokalemi, hipoglisemi, hiponatremi Psikiyatrik hastalıklar Yaygın : Halüsinasyon, konfüzyon, depresyon, anksiyete, ajitasyon, uykusuzluk Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın : Baş ağrısı Yaygın : Konvülziyon, senkop, baş dönmesi, titreme, hipertoni, parestezi, somnolans Yaygın olmayan : Beyin ödemi, ensefalopati, ekstrapiramidal sendrom, periferik nöropati, hipoestezi, tat almada bozukluk Seyrek : Guillain Barre sendromu, hepatik ensefalopati, nistagmus Göz hastalıkları Çok yaygın : Görmede bozukluk Yaygın : Retinal kanama Yaygın olmayan : Blefarit, optik sinir bozuklukları, papilla ödemi, okülogirasyon kriz, siklerit, diplopi Seyrek : Korneada opaklaşma, optik atrofi Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın olmayan : Vertigo, hipoakuzi, tinnitus Kardiyak hastalıklar Yaygın : Aritmi, supraventriküler taşikardi, bradikardi Yaygın olmayan : Ventriküler fibrilasyon, ventriküler ekstrasistol, ventriküler taşikardi, elektrokardiyogramda QT uzaması, supraventriküler taşikardi Seyrek :Torsades de pointes, atrioventriküler (A-V) tam blok, yan dal bloğu, nodalritim Vasküler hastalıklar Yaygın : Hipotansiyon, flebit Yaygın olmayan : Tromboflebit, lenfanjit Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar Çok yaygın : Solunum zorluğu Yaygın : Akut solunum zorluğu sendromu, pulmoner ödem Gastrointestinal hastalıkları Çok yaygın : Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı Yaygın : Dudak iltihabı, dispepsi, kabızlık, diş eti iltihabı Yaygın olmayan : Duodenit, gastroenterit, dil iltihabı, pankreatit, dilde ödem, peritonit Hepato-bilier hastalıklar Çok yaygın : Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Yaygın : Sarılık, kolestatik sarılık, hepatit Yaygın olmayan : Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın : Döküntü Yaygın : Eksfolyatif dermatit, alopesi, makülo-papüler döküntü, prurit, eritem Yaygın olmayan : Stevens Johnson sendromu, fototoksisite, purpura, ürtiker, alerjik dermatit, papüler döküntü, maküler döküntü, egzema Seyrek : Toksik epidermal nekroliz, anjiyoödem, aktinik keratoz*, psödoporfiri, eritema multiforme, psöriazis, ilaç döküntüsü Bilinmiyor : Kutanöz lupus eritematozus*, çillenme*, lentigo* Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın :Sırt ağrısı Yaygın olmayan :Artrit Bilinmiyor :Periostit * Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın : Akut böbrek yetmezliği, hematüri Yaygın olmayan : Böbrek tübüler nekrozu, proteinüri, nefrit Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın :Pireksi Yaygın :Göğüs ağrısı, yüz ödemi, asteni, ürperme Yaygın olmayan : İnfüzyon yeri reaksiyonları, grip benzeri hastalık Laboratuvar bulguları Yaygın : Kan kreatinin düzeyinin artışı Yaygın olmayan : Kandaki üre miktarında artış, kandaki kolesterol miktarında artış *Bu yan etkiler pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilmiştir. 1. Febril nötropeni ve nötropeni dahil 2. İmmün trombositopenik purpura dahil 3. Nukal rijidite ve tetani dahil 4. Hipoksik iskemik ensefalopati ve metabolik ensefalopati dahil 5. Akatizi ve parkinsonizm dahil 6. “Görme bozuklukları” paragrafına bakınız 7. Pazarlama sonrası deneyimlerde uzamış optik nörit bildirilmiştir..4. 8..4 9. Dispne ve efor dispnesi dahil 10. İlaç sonucu karaciğer zedelenmesi, toksik hepatit, hepatoselüler zedelenme ve hepatotoksisite dahil 11. Periorbital ödem, dudak ödemi ve ağız ödemi dahil Seçilen yan etkilerin tanımı Görme bozuklukları Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisine bağlı görme yetersizlikleri (bulanık görme, fotofobi, kloropsi, kromatopsi, renk körlüğü, siyanopsi, göz bozukluğu, ışık etrafında hale görmek, gece körlüğü, dalgalı görme, fotopsi, kıvılcımlı skotom, görme keskinliğinde azalma, görsel parlaklık, görsel alan hasarı, gözde uçuşan cisimler ve sarı görme dahil) çok yaygındır. Görme yetersizlikleri geçici ve tamamiyle geri dönüşlüdür, büyük kısmı 60 dakika içinde kendiliğinden düzelmiştir ve klinik olarak belirgin uzun süreli görsel etki gözlenmemiştir. Vorikonazolün tekrarlanan dozlarında azalma olduğuna dair kanıt vardır. Görmede bozukluk genelde hafiftir, nadiren ilacın bırakılmasını gerektirir ve uzun dönemde sekeller görülmez. Görme bozuklukları yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozları ile ilişkili olabilir. Pazarlama sonrası deneyimlerde, uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki bölgesinin retina içinde olması olasıdır. Vorikonazolün retina fonksiyonları üzerindeki etkisini araştıran sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, vorikonazol, elektroretinogram (ERG) dalga boyu yüksekliğinde azalmaya yol açmıştır. ERG retinada elektrik akımını ölçen bir testtir. 29 günlük vorikonazol uygulaması süresince ERG’deki değişiklikler ilerlememiştir ve vorikonazol uygulamasının kesilmesiyle tamamen geri dönüşlü olmuştur. Dermatolojik reaksiyonlar Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi alan hastalarda dermatolojik reaksiyonlar yaygındır ancak bu hastaların altta yatan ciddi hastalıkları vardır ve çok sayıda ilacı birlikte kullanmaktadırlar. Döküntülerin çoğu, hafif ve orta şiddette olmuştur. Vorikonazol tedavisi sırasında, hastalarda yaygın olmayan Stevens-Johnson Sendromu (yaygın olmayan), toksik epidermal nekroliz (seyrek) ve eritema multiforme (seyrek) dahil ciddi deri reaksiyonları gelişmiştir. Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse kesilmelidir. Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, çillenme lentigo, aktinik keratoz gibi ışığa duyarlı deri reaksiyonları gelişmiştir. Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, deride skuamoz hücreli karsinom bildirilmiştir. Mekanizması belirlenememiştir.. Karaciğer fonksiyon testleri Vorikonazol klinik programında >3 X ULN transaminaz yükselmelerinin (bir advers olay oluşturması şart değil) toplam insidansı, terapötik ve profilaksi amaçlı vorikonazol ile tedavi edilen hastaların toplamında, yetişkin hastalarda %18.0 ve pediyatrik hastalarda %25.8 olmuştur. Karaciğer fonksiyon test anomalileri yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozlarıyla ilişkili olabilir. Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerin çoğu tedavi sırasında doz ayarlaması yapılmadan veya tedavinin kesilmesini de içeren doz ayarlamalarıyla çözülmüştür. Altta yatan diğer ciddi durumları olan hastalarda, vorikonazol ile beraber nadir olarak ciddi karaciğer toksisitesi vakaları görülmüştür. Buna sarılık, hepatit ve ölüme kadar giden karaciğer yetmezliği vakaları dahildir. Pediyatrik kullanım Vorikonazolün güvenliliği, klinik çalışmalarda 2-<12 ve 12-<18 yaşındaki profilaksi ve terapötik amaçla olmak üzere toplam 288 hastada araştırılmıştır. Vorikonazolün güvenliliği ayrıca 2-< 12 yaş arası tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programında 158 ek pediyatrik hastada araştırılmıştır. Genel olarak pediyatrik hastalarda vorikonazolün güvenliliği profili yetişkin hastalar ile benzer olmuştur. Ancak, klinik çalışmalarda pediyatrik hastalarda yetişkin hastalara oranla karaciğer enzimlerinde artışın daha yüksek sıklıkta advers reaksiyon olarak raporlandığı gözlemlenmiştir (transaminaz yükselmesi pediyatrik hastalarda %14.2 iken yetişkin hastalarda %5.3’dür). Pazarlama sonrası deneyim verileri pediyatrik hastalarda deri reaksiyonlarının oluşumunun (özellikle eritem) yetişkinlerle karşılaştırıldığında daha yüksek olabileceğini göstermektedir. 2 yaşından küçük olan vorikonazol alan 22 hasta ile ilaca erken erişim programında, aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir (vorikonazol ile ilişkisi ekarte edilemez): fotosensitivite reaksiyonu, aritmi, pankreatit, kan bilirubinde artma, hepatik enzimlerde artma, döküntü ve papilödem. Pazarlama sonrası deneyimlerde çocuk hastalarda pankreatit rapor edilmiştir. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar Sağlıklı kişilerde vorikonazolün intravenöz infüzyonu sırasında, yüz kızarması, ateş, terleme, taşikardi, göğüste sıkışma, nefes darlığı, baygınlık, bulantı, kaşıntı ve döküntü dahil anafilaktoid reaksiyonlar görülmüştür. Semptomlar, infüzyon başladıktan hemen sonra ortaya çıkmıştır. Şüpheli advers realsiyonların raporlanması Ruhsatlandrma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının.

Geniş spektrumlu, triazol grubuna dahil antifungal bir ajandır ve aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir: Invazif aspergillozun tedavisinde, Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi tedavisinde, C. krusei ve özofajiyal ve sistemik Candida enfeksiyonları (hepatosplenik kandidiyazis, yaygın kandidiyazis, kandidemi) dahil, ciddi Candida enfeksiyonlarının tedavisinde. Scedosporium türleri (S. Apiospermum ve S. Prolificans) ve Fusarium türlerine bağlı ciddi fungal enfeksiyonların tedavisinde, Diğer tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye direnen, yanıt vermeyen hastalardaki diğer ciddi fungal enfeksiyonların (Aspergillus türleri, C. Albicans dışı türler, S. apiospermum, S. prolificans ve Fusarium türleri) tedavisinde. Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları (seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmeden tedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekilde ayarlanmalıdır.

Vorikonazole veya ilaç içindeki herhangi bir bileşene aşırı hassasiyeti olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir. Yardımcı madde hidroksi propil beta-siklodekstrin, glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30 ml/dk’nın altında) kontrendikedir. CYP3A4 substratları, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid veya kinidinin vorikonazol ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesi QTc’nin uzaması ve seyrek olarak da torsades de pointes oluşumuna neden olabilir. Vorikonazol ile sirolimusun birlikte kullanımı kontrendikedir, çünkü sağlıklı gönüllülerde vorikonazol, sirolimusun plazma düzeylerinin önemli ölçüde yükselmesine neden olmuştur. Rifampisin, karbamazepin ve fenobarbitalin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazol ile birlikte kullanıldıklarında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilirler. Rifabutinin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaç vorikonazol ile birlikte kullanıldığında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilir. Yararı zararından fazla olmadığı sürece, rifabutin ile vorikonazolün birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. CYP3A4 substratları olan ergot alkaloidleri (örn; ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte vorikonazol kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesi ergotizme sebep olabilir. St John’s Wort ile birlikte kullanımı kontrendikedir. Vorikonazolün yüksek doz ritonavir (400 mg/gün ve üzeri) ile birlikte kullanımı ritonavirin bu dozda sağlıklı deneklerde plazma vorikonazol plazma konsantrasyonlarını anlamlı derecede azaltması nedeniyle kontrendikedir. Standart doz vorikonazol ile 400 mg/gün veya daha yüksek efavirenz dozunun birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan efavirenz sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir.. Ayrıca vorikonazol efavirenz plazma konsantrasyonunu önemli ölçüde arttırır.

Aşırı duyarlılık Diğer azollere aşırı duyarlılığı olan hastalar için reçetelenirken dikkatli olunmalıdır. Tedavi süresi: İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır. Kardiyovasküler istenmeyen etkiler Vorikonazolün QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmiştir. Klinik geliştirme ve pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında, vorikonazol kullanan hastalarda, nadir olarak torsades de pointes vakaları görülmüştür. Bunlar kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati, hipokalemi ve duruma katkıda bulunabilecek eş zamanlı ilaç kullanma öyküsü gibi çoklu karmaşık risk faktörlerine sahip ciddi vakalardı. Vorikonazol aşağıdaki gibi potansiyel proaritmik koşulları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Konjenital veya konjenital olmayan QT aralığının uzaması Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği olduğunda Sinüs bradikardisi Mevcut semptomatik aritmi QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile birlikte kullanım. Hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları gerekli ise tedavinin başlatılmasından önce vorikonazol tedavisi esnasında izlenmelidir ve düzeltilmelidir. Sağlıklı gönüllüler ile gerçekleştirilen, günlük dozun 4 katına kadar tek doz vorikonazol uygulanmasının QT aralığının uzaması üzerinde etkilerini inceleyen bir çalışmada hastalardan herhangi birinde klinik olarak anlamlı olan eşik değeri 500 msn’yi geçen bir aralık gözlenmemiştir. İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar Vorikonazolün intravenöz olarak uygulanması esnasında çoğunlukla yüz kızarması ve bulantı gözlenmiştir. Semptomların şiddetine bağlı olarak, tedavinin durdurulması düşünülmelidir. Karaciğer toksisitesi Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi sırasında altta yatan başka ciddi durumları olan hastalarda (çoğunlukla hematolojik malignite), ciddi karaciğer toksisitesine dair vakalar (klinik hepatit, kolestaz ve ölümle sonuçlanabilecek fulminan karaciğer yetmezliği) görülmüştür. Teşhis edilebilir diğer risk faktörleri olmayan hastalar arasında hepatit ve sarılık dahil geçici karaciğer reaksiyonları oluşmuştur. Karaciğer disfonksiyonu tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur. Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi kullanan hastalar hepatik toksisite açısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir. ile tedavinin başında, özellikle ilk ay en az haftada bir hepatik fonksiyonlar (özellikle AST ve ALT) değerlendirilmelidir. Tedavi mümkün olduğunca kısa olmalıdır ancak tedavinin getireceği yarar potansiyel zarardan fazla olduğunda tedaviye devam edilmelidir. Bu tür durumlarda karaciğer fonksiyon testlerinde bir değişiklik olmaz ise aylık olarak izlenebilir. Karaciğer fonksiyon testleri belirgin bir şekilde yükselmiş ise tedavinin medikal olarak riskyarar açısından değerlendirilmesi tedaviye devam edilmesini desteklemiyorsa tedavisi durdurulmalıdır. Karaciğer fonksiyonları hem çocuklar hem de erişkinlerde izlenmelidir. Görme ile ilgili istenmeyen etkiler Pazarlama sonrası deneyimlerde, bulanık görme, optik nörit ve papilla ödeminin dahil uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir.. Böbrekle ilgili istenmeyen etkiler Vorikonazol tedavisi gören ağır hastalarda, akut böbrek yetmezliği görülmüştür. Vorikonazol tedavisi gören hastalar muhtemelen buna ilişkin nefrotoksik ilaçlar da kullanmaktadırlar, buna bağlı olarak böbrek işlevlerinde azalma ile sonuçlanan klinik tablolar oluşma ihtimali bulunmaktadır. Böbrek yetmezliği Hidroksi propil beta-siklodekstrin intravenöz yolla uygulandığında glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, kreatinin klirensi 30 ml/dk’nın altında olan şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanımı kontrendikedir. Laboratuvar testleri Hastalarda anormal böbrek fonksiyonları takip edilmelidir. Hasta kontrolü, renal (özellikle serum kreatinin) ve karaciğer (özellikle karaciğer fonksiyon testleri ve bilirubin) fonksiyonlarının laboratuvar değerlendirmesini içermelidir. Pankreatik fonksiyonların takibi Akut pankreatit riski bulunan çocuk ve yetişkinlerde (örn. yakın zamanda kemoterapi tedavisi uygulanmış hastaların, hematopoetik kök hücre nakli yapılmış hastalar), vorikonazol tedavisi boyunca pankreatit gelişimi takip edilmelidir. Bu klinik durumda, serum amilaz veya lipazın izlenmesi düşünülmelidir. Dermatolojik reaksiyonlar Hastalarda, vorikonazol tedavisi sırasında, Stevens-Johnson Sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. Eğer hastalarda döküntü gelişirse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse kesilmelidir. Ayrıca vorikonazol, çillenme, lentigo, aktinik keratoz ve psödoporfiti de dahil olmak üzere fototoksisite ile ilişkilendirilmiştir. tedavisi sırasında hastaların uzun süreli veya doğrudan güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınmaları ve uygun olduğunda koruyucu güneş kremi/losyonu veya güneşten koruyucu giysi kullanmaları önerilir. Uzun süreli kullanım: 180 günden (6 ay) daha uzun süreli kullanım (tedavi veya profilaksi) risk yarar dengesi bakımından dikkatli bir değerlendirme gerektirir. Hekim, tedavisine kısıtlama gerekip gerekmediğini göz önünde bulundurmalıdır. Vorikonazol tedavisinin uzun dönem kullanılması ile ilgili olarak aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir: Skuamöz hücreli karsinom (SHK): Fototoksisite reaksiyonları göstermiş bazı hastalar dahil olmak üzere hastalarda deride skuamoz hücreli karsinom (SHK) bildirilmiştir. Fototoksik reaksiyonların ortaya çıkması halinde ile tedavinin kesilmesi multidisipliner olarak değerlendirilmeli ve hasta dermatoloğa yönlendirilmelidir. tedavisinin sonlandırılması ve alternatif bir antifungal ajan kullanılması düşünülmelidir. Fototoksisite ile ilişkili lezyonlar oluşmasına rağmen tedavisi devam ettiriliyorsa erken teşhisi mümkün kılmak ve premalignant lezyonları yönetebilmek için dermatolojik değerlendirme sistemik ve düzenli olarak yapılmalıdır. Eğer bir hastada skuamoz hücreli karsinom veya premalignant deri lezyonları oluşursa, tedavisi sonlandırılmalıdır. İskelet sistemi ile ilgili yan etkiler Organ nakli olan hastalarda yükselmiş florür ve alkalin fosfotaz seviyeleri ile birlikte enfeksiyonun sebep olmadığı periostit rapor edilmiştir. Eğer hastada iskelet sistemi ile ilgili bir ağrı ve periostiti destekleyen radyolojik bulgular mevcut ise multidisipliner değerlendirme sonrası vorikonazol tedavisi durdurulmalıdır. Pediyatrik kullanım İki yaşın altındaki pediyatrik hastalarda etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır. Vorikonazol iki yaşındaki ve daha büyük pediyatrik hastalarda endikedir. Karaciğer enzimlerinde yükselme pediyatrik hastalarda daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir. Çocuklarda ve yetişkinlerde karaciğer fonksiyonları izlenmelidir. Oral biyoyararlanım, 2 ila 12 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda malabsorpsiyon ve düşük vücut ağırlığı nedeniyle kısıtlı olabilir. Bu vakalarda intravenöz vorikonazol önerilmektedir. Pediyatrik popülasyonda fototoksisite reaksiyonlarının görülme sıklığı daha yüksektir. SHK’ya uzanan bir yayılma söz konusu olabileceğinden, bu hasta grubu için daha sıkı ölçümler gereklidir. Çocuklarda lentijin veya çillenme gibi erken yaşlanma belirtilerinde, tedavi sonlandırıldıktan sonra bile güneşten korunma ve dermatolojik izleme önerilmektedir. Metadon (CYP3A4 substratı) Metadonun artmış plazma konsantrasyonunun QT uzaması dahil olmak üzere bazı toksik durumlarla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Birlikte kullanımı sırasında metadona bağlı gelişebilecek toksisite ve advers olayların dikkatle takibi önerilmektedir. Metadon dozunun azaltılması gerekebilir. Kısa etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı) Vorikonazolle birlikte verildiklerinde, alfentanil, fentanil ve yapısı alfentanile benzeyen ve CYP3A4 ile metabolize edilen kısa etkili diğer opiyatların (örn.sufentanil) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Alfentanil vorikonazolle beraber kullanıldığında, alfentanilin yarı ömrünün 4 kat kadar uzamasından ve bağımsız yapılan bir çalışmaya göre vorikonazolün fentanil ile birlikte kullanılmasının fentanilin ortalama EAA0-∞ değerinde artmaya sebep olduğundan dolayı, opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin (hastanın solunumunun daha uzun süre takip edilmesi de dahil) sık aralıklarla izlenmesi gerekebilir. Uzun etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı) Vorikonazol ile birlikte uygulandığında oksidon ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer uzun etkili opiyatların (örneğin hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi gerekli olabilir. Flukonazol (CYP2CP, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü) Sağlıklı kişilerde oral vorikonazolün oral flukonazol ile birlikte uygulanması, vorikonazol Cmaks ve EAA’sında anlamlı bir artışa neden olmuştur. Vorikonazol ve flukonazolün bu etkiyi ortadan kaldıracak olan azaltılmış dozu ve/veya sıklığı henüz saptanmamıştır. Flukonazolün ardından ardışık olarak kullanıldığı takdirde, vorikonazol ile ilişkili istenmeyen etkilerin izlenmesi önerilir. Fenitoin (CYP2C9 substratı ve potent CYP450 indükleyici) Fenitoin vorikonazolle birlikte verildiğinde fenitoin düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve fenitoin birlikte kullanılmamalıdır. Efavirenz (CYP450 indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substratı) Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg’ a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise 300 mg’ a (günde 1 kez) düşürülmelidir Rifabutin (potent CYP450 indükleyici) Rifabutin vorikonazolle birlikte verildiğinde tam kan sayımı ve rifabutine bağlı advers olayların (örn. üveit) dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve rifabutin birlikte kullanılmamalıdır Ritonavir (potent CYP450 indükleyici, CYP3A4 inhibitörü ve substratı) Vorikonazol ve düşük doz ritonavirin.

En sık rapor edilen yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem ve karın ağrısı olmuştur. İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenlilik verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklar görülmemiştir. Aşağıdaki tabloda, çalışmaların çoğu açık etiketli olduğu için, tüm sebeplere bağlı yan etkiler ve bu yan etkilerin terapötik ve profilaksi çalışmalarından toplanmış 1873 yetişkin hastadaki sıklık kategorileri, sistem organ sınıfı açısından listelenmiştir. Sıklık kategorileri şu şekilde belirlenmiştir. Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın : Sinüzit Yaygın olmayan : Psödomembranöz kolit İyi ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) Bilinmiyor: Skuamöz hücreli karsinom (SHK)* Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın : Agranülositoz, pansitopeni, trombositopeni, anemi, lökopeni Yaygın olmayan : Kemik iliği yetmezliği, lenfadenopati, eozinofili Seyrek : Disemine intravasküler koagülasyon (DIK) Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan : Aşırı duyarlılık Seyrek : Anafilaktik reaksiyon Endokrin hastalıklar Yaygın olmayan :Adrenal korteks yetmezliği, hipotiroidizm Seyrek :Hipertirodizm, Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın : Periferik ödem Yaygın : Hipokalemi, hipoglisemi, hiponatremi Psikiyatrik hastalıklar Yaygın : Halüsinasyon, konfüzyon, depresyon, anksiyete, ajitasyon, uykusuzluk Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın : Baş ağrısı Yaygın : Konvülziyon, senkop, baş dönmesi, titreme, hipertoni, parestezi, somnolans Yaygın olmayan : Beyin ödemi, ensefalopati, ekstrapiramidal sendrom, periferik nöropati, hipoestezi, tat almada bozukluk Seyrek : Guillain Barre sendromu, hepatik ensefalopati, nistagmus Göz hastalıkları Çok yaygın : Görmede bozukluk Yaygın : Retinal kanama Yaygın olmayan : Blefarit, optik sinir bozuklukları, papilla ödemi, okülogirasyon kriz, siklerit, diplopi Seyrek : Korneada opaklaşma, optik atrofi Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın olmayan : Vertigo, hipoakuzi, tinnitus Kardiyak hastalıklar Yaygın : Aritmi, supraventriküler taşikardi, bradikardi Yaygın olmayan : Ventriküler fibrilasyon, ventriküler ekstrasistol, ventriküler taşikardi, elektrokardiyogramda QT uzaması, supraventriküler taşikardi Seyrek :Torsades de pointes, atrioventriküler (A-V) tam blok, yan dal bloğu, nodalritim Vasküler hastalıklar Yaygın : Hipotansiyon, flebit Yaygın olmayan : Tromboflebit, lenfanjit Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar Çok yaygın : Solunum zorluğu Yaygın : Akut solunum zorluğu sendromu, pulmoner ödem Gastrointestinal hastalıkları Çok yaygın : Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı Yaygın : Dudak iltihabı, dispepsi, kabızlık, diş eti iltihabı Yaygın olmayan : Duodenit, gastroenterit, dil iltihabı, pankreatit, dilde ödem, peritonit Hepato-bilier hastalıklar Çok yaygın : Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Yaygın : Sarılık, kolestatik sarılık, hepatit Yaygın olmayan : Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın : Döküntü Yaygın : Eksfolyatif dermatit, alopesi, makülo-papüler döküntü, prurit, eritem Yaygın olmayan : Stevens Johnson sendromu, fototoksisite, purpura, ürtiker, alerjik dermatit, papüler döküntü, maküler döküntü, egzema Seyrek : Toksik epidermal nekroliz, anjiyoödem, aktinik keratoz*, psödoporfiri, eritema multiforme, psöriazis, ilaç döküntüsü Bilinmiyor : Kutanöz lupus eritematozus*, çillenme*, lentigo* Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın :Sırt ağrısı Yaygın olmayan :Artrit Bilinmiyor :Periostit * Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın : Akut böbrek yetmezliği, hematüri Yaygın olmayan : Böbrek tübüler nekrozu, proteinüri, nefrit Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın :Pireksi Yaygın :Göğüs ağrısı, yüz ödemi, asteni, ürperme Yaygın olmayan : İnfüzyon yeri reaksiyonları, grip benzeri hastalık Laboratuvar bulguları Yaygın : Kan kreatinin düzeyinin artışı Yaygın olmayan : Kandaki üre miktarında artış, kandaki kolesterol miktarında artış *Bu yan etkiler pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilmiştir. 1. Febril nötropeni ve nötropeni dahil 2. İmmün trombositopenik purpura dahil 3. Nukal rijidite ve tetani dahil 4. Hipoksik iskemik ensefalopati ve metabolik ensefalopati dahil 5. Akatizi ve parkinsonizm dahil 6. “Görme bozuklukları” paragrafına bakınız 7. Pazarlama sonrası deneyimlerde uzamış optik nörit bildirilmiştir..4. 8..4 9. Dispne ve efor dispnesi dahil 10. İlaç sonucu karaciğer zedelenmesi, toksik hepatit, hepatoselüler zedelenme ve hepatotoksisite dahil 11. Periorbital ödem, dudak ödemi ve ağız ödemi dahil Seçilen yan etkilerin tanımı Görme bozuklukları Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisine bağlı görme yetersizlikleri (bulanık görme, fotofobi, kloropsi, kromatopsi, renk körlüğü, siyanopsi, göz bozukluğu, ışık etrafında hale görmek, gece körlüğü, dalgalı görme, fotopsi, kıvılcımlı skotom, görme keskinliğinde azalma, görsel parlaklık, görsel alan hasarı, gözde uçuşan cisimler ve sarı görme dahil) çok yaygındır. Görme yetersizlikleri geçici ve tamamiyle geri dönüşlüdür, büyük kısmı 60 dakika içinde kendiliğinden düzelmiştir ve klinik olarak belirgin uzun süreli görsel etki gözlenmemiştir. Vorikonazolün tekrarlanan dozlarında azalma olduğuna dair kanıt vardır. Görmede bozukluk genelde hafiftir, nadiren ilacın bırakılmasını gerektirir ve uzun dönemde sekeller görülmez. Görme bozuklukları yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozları ile ilişkili olabilir. Pazarlama sonrası deneyimlerde, uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki bölgesinin retina içinde olması olasıdır. Vorikonazolün retina fonksiyonları üzerindeki etkisini araştıran sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, vorikonazol, elektroretinogram (ERG) dalga boyu yüksekliğinde azalmaya yol açmıştır. ERG retinada elektrik akımını ölçen bir testtir. 29 günlük vorikonazol uygulaması süresince ERG’deki değişiklikler ilerlememiştir ve vorikonazol uygulamasının kesilmesiyle tamamen geri dönüşlü olmuştur. Dermatolojik reaksiyonlar Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi alan hastalarda dermatolojik reaksiyonlar yaygındır ancak bu hastaların altta yatan ciddi hastalıkları vardır ve çok sayıda ilacı birlikte kullanmaktadırlar. Döküntülerin çoğu, hafif ve orta şiddette olmuştur. Vorikonazol tedavisi sırasında, hastalarda yaygın olmayan Stevens-Johnson Sendromu (yaygın olmayan), toksik epidermal nekroliz (seyrek) ve eritema multiforme (seyrek) dahil ciddi deri reaksiyonları gelişmiştir. Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse kesilmelidir. Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, çillenme lentigo, aktinik keratoz gibi ışığa duyarlı deri reaksiyonları gelişmiştir. Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, deride skuamoz hücreli karsinom bildirilmiştir. Mekanizması belirlenememiştir.. Karaciğer fonksiyon testleri Vorikonazol klinik programında >3 X ULN transaminaz yükselmelerinin (bir advers olay oluşturması şart değil) toplam insidansı, terapötik ve profilaksi amaçlı vorikonazol ile tedavi edilen hastaların toplamında, yetişkin hastalarda %18.0 ve pediyatrik hastalarda %25.8 olmuştur. Karaciğer fonksiyon test anomalileri yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozlarıyla ilişkili olabilir. Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerin çoğu tedavi sırasında doz ayarlaması yapılmadan veya tedavinin kesilmesini de içeren doz ayarlamalarıyla çözülmüştür. Altta yatan diğer ciddi durumları olan hastalarda, vorikonazol ile beraber nadir olarak ciddi karaciğer toksisitesi vakaları görülmüştür. Buna sarılık, hepatit ve ölüme kadar giden karaciğer yetmezliği vakaları dahildir. Pediyatrik kullanım Vorikonazolün güvenliliği, klinik çalışmalarda 2-<12 ve 12-<18 yaşındaki profilaksi ve terapötik amaçla olmak üzere toplam 288 hastada araştırılmıştır. Vorikonazolün güvenliliği ayrıca 2-< 12 yaş arası tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programında 158 ek pediyatrik hastada araştırılmıştır. Genel olarak pediyatrik hastalarda vorikonazolün güvenliliği profili yetişkin hastalar ile benzer olmuştur. Ancak, klinik çalışmalarda pediyatrik hastalarda yetişkin hastalara oranla karaciğer enzimlerinde artışın daha yüksek sıklıkta advers reaksiyon olarak raporlandığı gözlemlenmiştir (transaminaz yükselmesi pediyatrik hastalarda %14.2 iken yetişkin hastalarda %5.3’dür). Pazarlama sonrası deneyim verileri pediyatrik hastalarda deri reaksiyonlarının oluşumunun (özellikle eritem) yetişkinlerle karşılaştırıldığında daha yüksek olabileceğini göstermektedir. 2 yaşından küçük olan vorikonazol alan 22 hasta ile ilaca erken erişim programında, aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir (vorikonazol ile ilişkisi ekarte edilemez): fotosensitivite reaksiyonu, aritmi, pankreatit, kan bilirubinde artma, hepatik enzimlerde artma, döküntü ve papilödem. Pazarlama sonrası deneyimlerde çocuk hastalarda pankreatit rapor edilmiştir. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar Sağlıklı kişilerde vorikonazolün intravenöz infüzyonu sırasında, yüz kızarması, ateş, terleme, taşikardi, göğüste sıkışma, nefes darlığı, baygınlık, bulantı, kaşıntı ve döküntü dahil anafilaktoid reaksiyonlar görülmüştür. Semptomlar, infüzyon başladıktan hemen sonra ortaya çıkmıştır. Şüpheli advers realsiyonların raporlanması Ruhsatlandrma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının.