TROZASIN 200 MG IV İNFÜZYONLUK ÇÖZELTİ İÇİN LİYOFİLİZE TOZ İÇEREN FLAKON, 1 ADET

En sık raporlanan yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem ve karın ağrısı olmuştur. İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenlilik verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklar görülmemiştir. Aşağıdaki tabloda, çalışmaların çoğu açık etiketli olduğu için, tüm sebeplere bağlı yan etkiler ve bu yan etkilerin terapötik ve profilaksi çalışmalarından toplanmış 1873 yetişkin hastada sıklık kategorileri, sistem organ sınıfı açısından listelenmiştir. Sıklık kategorileri şu şekilde belirtilmiştir: Ç ok Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın : Sinüzit Yaygın olmayan : Psödomembranöz kolit İyi ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler de dahil olmak üzere) Yaygın: Skuamöz hücreli karsinom (SHK) (in situ skuamöz hücreli karsinom veya Bowen hastalığı dahil) *, ** Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın : Agranülositoz, pansitopeni, trombositopeni, anemi, lökopeni Yaygın olmayan : Kemik iliği yetmezliği, lenfadenopati, eozinofili, Seyrek : Dissemine intravasküler koagülasyon (DIK), Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan : Aşırı duyarlılık Seyrek : Anafilaktik reaksiyon Endokrin hastalıklar Yaygın olmayan :Adrenal korteks yetmezliği, hipotiroidizm Seyrek :Hipertirodizim Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın : Periferik ödem Yaygın : Hipokalemi, hipoglisemi, hiponatremi* Psikiyatrik hastalıklar Yaygın : Halüsinasyon, konfüzyon, depresyon, anksiyete, ajitasyon, uykusuzluk, ajitasyon, konfüzyonel durum Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın :Baş ağrısı Yaygın :Konvülziyon, senkop, baş dönmesi, titreme, hipertoni, parestezi, somnolans Yaygın olmayan :Beyin ödemi, ataksi, ensefalopati, ekstrapiramidal sendrom, periferik nöropati, hipoestezi, tat almada bozulma, ataksi Seyrek :Guillain-Barre Sendromu, hepatik ensefalopati, nistagmus Göz hastalıkları Çok yaygın :Görmede bozukluk Yaygın :Retinal kanama Yaygın olmayan :Blefarit, optik sinir bozuklukları, papilla ödemi, okülogirasyon kriz, siklerit, diplopi Seyrek :Korneada opaklaşma, optik atrofi Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın olmayan : Vertigo, hipoakuzi, tinnitus Kardiyak hastalıklar Yaygın :Aritmi, supraventriküler taşikardi, bradikardi Yaygın olmayan :Ventriküler fibrilasyon, ventriküler ekstrasistol, ventriküler taşikardi, elektrokardiyogramda QT uzaması, supraventriküler taşikardi Seyrek :Torsades de pointes, atriyoventriküler (A-V) tam blok, yan dal bloğu, nodalritim Vasküler hastalıklar Yaygın :Hipotansiyon, flebit Yaygın olmayan :Tromboflebit, lenfanjit Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar Çok yaygın :Solunum zorluğu Yaygın :Akut solunum zorluğu sendromu, pulmoner ödem, Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın :Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı Yaygın :Dudak iltihabı, dispepsi, diş eti iltihabı, kabızlık Yaygın olmayan :Duodenit, gastroenterit, dil iltihabı, pankreatit, dilde ödem, peritonit, Hepato-biliyer hastalıklar Çok yaygın :Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Yaygın :Sarılık, kolestatik sarılık, hepatit Yaygın olmayan :Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis Deri ve deri altı doku hastalıkları: Çok yaygın :Döküntü Yaygın :Eksfolyatif dermatit, alopesi, makülo-papüler döküntü, prurit, eritem, fototoksisite** Yaygın olmayan :Stevens Johnson sendromu, fototoksisite, purpura, ürtiker, alerjik dermatit, papüler döküntü, maküler döküntü, egzema Seyrek :Toksik epidermal nekroliz, eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS), anjiyoödem, aktinik keratoz*, psödoporfiri, eritema multiforma, psöriazis, ilaç döküntüsü Bilinmiyor : Kutanoz lupus eritematozus*, çillenme*, lentigo* Kas-iskelet bozukluklar, bağ dokusu ve kemik hastalıkları Yaygın :Sırt ağrısı Yaygın olmayan :Artrit, periostit*,** Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın :Akut böbrek yetmezliği, hematüri Yaygın olmayan :Böbrek tübüler nekrozu, nefrit, proteinüri Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları Çok yaygın :Pireksi Yaygın :Göğüs ağrısı, yüz ödemi, asteni, ürperme Yaygın olmayan : İnfüzyon yeri reaksiyonları, grip benzeri hastalık Araştırmalar Yaygın :Kan kreatinin düzeyinin artışı Yaygın olmayan :Kandaki üre miktarındaki artış, kandaki kolesterol miktarında artış *Bu yan etkiler pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilmiştir. ** Sıklık kategorisi, İsveç'teki ikincil veri kaynaklarından elde edilen gerçek dünya verilerinin kullanıldığı gözlemsel bir çalışmaya dayanmaktadır. 1. Febril nötropeni ve nötropeni dahil 2. İmmün trombositopenik purpura dahil 3. Nukal rijidite ve tetani dahil 4. Hipoksik iskemik ensefalopati ve metabolik ensefalopati dahil 5. Akatizi ve parkinsonizm dahil 6. “Görme bozuklukları” paragrafına bakınız. 7. Pazarlama sonrası deneyimlerde uzamış optik nörit bildirilmiştir..4 8..4 9. Dispne ve efor dispnesi dahil 10. İlaç sonucu karaciğer zedelenmesi, toksik hepatit, hepatoselüler zedelenme ve hepatotoksisite dahil 11. Periorbital ödem, dudak ödemi ve ağız ödemi dahil Seçilen yan etkilerin tanımı Görme bozuklukları Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisine bağlı görme yetersizlikleri (bulanık görme, fotofobi, kloropsi, kromatopsi, renk körlüğü, siyanopsi, göz bozukluğu, ışık etrafında hale görmek, gece körlüğü, dalgalı görme, fotopsi, kıvılcımlı skotom, görme keskinliğinde azalma, görsel parlaklık, görsel alanı hasarı, gözde uçuşan cisimler ve sarı görme dahil) çok yaygındır. Görme yetersizlikleri geçici ve tamamiyle geri dönüşlüdür, büyük kısmı 60 dakika içinde kendiliğinden düzelmiştir ve klinik olarak belirgin uzun süreli görsel etki gözlenmemiştir. Vorikonazolün tekrarlanan dozlarında azalma olduğuna dair kanıt vardır. Görmede bozukluk, genelde hafiftir, nadiren ilacın bırakılmasını gerektirir ve uzun dönemde sekeller görülmez. Görme bozuklukları yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozları ile ilişkili olabilir. Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki bölgesinin retina içinde olması olasıdır. Vorikonazolün retina fonksiyonları üzerindeki etkisini araştıran sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, vorikonazol, elektroretinogram (ERG) dalgaboyu yüksekliğinde azalmaya yol açmıştır. ERG retinada elektrik akımını ölçen bir testtir. 29 günlük vorikonazol uygulaması süresince ERG’deki değişiklikler ilerlememiştir ve vorikonazol uygulamasının kesilmesiyle tamamen geri dönüşlü olmuştur. Pazarlama sonrası deneyimlerinde, uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir Dermatolojik reaksiyonlar Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi alan hastalarda dermatolojik reaksiyonlar çok yaygındır ancak bu hastaların altta yatan ciddi hastalıkları vardır ve çok sayıda ilacı birlikte kullanmaktadırlar. Döküntülerin çoğu, hafif ve orta şiddette olmuştur. Vorikonazol tedavisi sırasında, hastalarda Stevens-Johnson Sendromu (SJS) (yaygın olmayan), toksik epidermal nekroliz (TEN) (seyrek), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) (seyrek) ve eritema multiforme (seyrek) dahil ciddi kutanöz deri reaksiyonları gelişmiştir.. Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse kesilmelidir. Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, çillenme lentigo, aktinik keratoz gibi ışığa duyarlı deri reaksiyonları gelişmiştir. Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, deride skuamoz hücreli karsinom (in situ skuamöz hücreli karsino m veya Bowen hastalığı dahil) bildirilmiştir. Mekanizması belirlenememiştir.. Karaciğer fonksiyon testleri Vorikonazol klinik programında üst normal limitin >3 katı transaminaz yükselmelerinin (bir advers olay oluşturması şart değil) toplam insidansı, terapötik ve profilaksi amaçlı vorikonazol ile tedavi edilen hastaların toplamında, yetişkin hastalarda %18.0 ve pediyatrik hastalarda %25.8 olmuştur. Karaciğer fonksiyon test anormalileri yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozlarıyla ilişkili olabilir. Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerin çoğu tedavi sırasında doz ayarlaması yapılmadan veya tedavinin kesilmesini de içeren doz ayarlamalarıyla çözülmüştür. Altta yatan diğer ciddi durumları olan hastalarda, vorikonazol ile beraber ciddi karaciğer toksisitesi vakaları görülmüştür. Buna sarılık, hepatit ve ölüme kadar giden karaciğer yetmezliği vakaları dahildir. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar Sağlıklı kişilerde Vorikonazol’ün intravenöz infüzyonu sırasında, yüz kızarması, ateş, terleme, taşikardi, göğüste sıkışma, nefes darlığı, baygınlık, bulantı, kaşıntı ve döküntü dahil anafilaktoid reaksiyonlar görülmüştür. Semptomlar, infüzyon başladıktan hemen sonra ortaya çıkmıştır.. Profilaksi Kanıtlanmış ya da muhtemel İFE öyküsü olmayan erişkin ve adölesan allojenik HKHN alıcılarında primer profilaksi olarak vorikonazol ile itrakonazolün karşılaştırıldığı açık etiketli, karşılaştırmalı, çok merkezli bir çalışmada, vorikonazol kolunda gönüllülerin %39,3’ünde advers olaylar nedeniyle tedavinin kalıcı olarak kesildiği bildirilmiş, itrakonazol kolunda ise bu oran %39,6 olmuştur. Tedavi sırasında ortaya çıkan hepatik advers olaylar, vorikonazol uygulanan 50 gönüllüde (%21,4) ve itrakonazol uygulanan 18 gönüllüde (%7,1) çalışma ilacının kalıcı olarak kesilmesine neden olmuştur. Pediyatrik popülasyon Vorikonazolün güvenliliği, klinik çalışmalarda 2 <12 ve 12 <18 yaşındaki profilaksi ve terapötik amaçla olmak üzere toplam 288 hastada araştırılmıştır. Vorikonazolün güvenliliği ayrıca 2 <12 yaş arası tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programında 158 ek pediyatrik hastada araştırılmıştır. Genel olarak pediyatrik hastalarda vorikonazolün güvenliliği profili yetişkin hastalar ile benzer olmuştur. Ancak, klinik çalışmalarda pediyatrik hastalarda yetişkin hastalara oranla karaciğer enzimlerinde artışın daha yüksek sıklıkta advers reaksiyon olarak raporlandığı gözlemlenmiştir (transaminaz yükselmesi pediyatrik hastalarda %14.2 iken yetişkin hastalarda %5.3’tür)…

Geniş spektrumlu, triazol grubuna dahil antifungal bir ajandır ve aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir: Invazif aspergillozun tedavisinde, Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi tedavisinde, C. krusei ve özofajiyal ve sistemik Candida enfeksiyonları (hepatosplenik kandidiyazis, yaygın kandidiyazis, kandidemi) dahil, ciddi Candida enfeksiyonlarının tedavisinde. Scedosporium türleri (S. apiospermum ve S. prolificans) ve Fusarium türlerine bağlı ciddi fungal enfeksiyonların tedavisinde, Diğer tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye direnen, yanıt vermeyen hastalardaki diğer ciddi fungal enfeksiyonların (Aspergillus türleri, C. Albicans dışı türler, S. apiospermum, S. prolificans ve Fusarium türleri) tedavisinde. Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları (seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmeden tedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekilde ayarlanmalıdır.

Vorikonazole veya iç e r iğ in d e k i herhangi bir bileşene aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir. Yardımcı madde hidroksipropil-β-siklodekstrin, glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30 mL/dk’nın altında) kontrendikedir. Vorikonazolün CYP3A4 substratları, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, kinidinin veya ivabradin ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesi QTc’nin uzamasına ve seyrek olarak da torsades de pointes oluşumuna neden olabilir. Vorikonazolün sağlıklı gönüllülerde sirolimus plazma düzeylerini önemli ölçüde yükseltmesi nedeniyle birlikte kullanımı kontrendikedir.. Rifampisin, karbamazepin ve fenobarbitalin ve St John’s Wort ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazol ile birlikte kullanıldıklarında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilirler. CYP3A4 substratları olan ergot alkaloidleri (örn; ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte vorikonazol kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesi ergotizme sebep olabilir. Yüksek doz Ritonavir (400 mg/gün ve üzeri) ile vorikonazolün birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan ritonavir sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir. Standart doz vorikonazol ile 400 mg/gün veya daha yüksek efavirenz dozunun birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan efavirenz sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir. Ayrıca vorikonazol efavirenz plazma konsantrasyonunu önemli ölçüde arttırır. Vorikonazolün bir CYP3A4 substratı olan naloksegol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü naloksegol plazma konsantrasyonlarının yükselmesi opioid yoksunluk semptomlarını hızlandırabilir. Vorikonazol gibi güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin tolvaptan plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde yükseltmesi sebebiyle, vorikonazolün tolvaptan ile birlikte kullanılması kontrendikedir. Lurasidon maruziyetindeki önemli artış ciddi advers reaksiyon görülme potansiyeline sahip olduğundan, vorikonazolün lurasidon ile birlikte kullanılması kontrendikedir. Başlangıçta ve venetoklaks doz titrasyon fazı sırasında; venetoklaks ile birlikte kullanımı kontrendikedir çünkü vorikonazol, venetoklaksın plazma konsantrasyonunu anlamlı ölçüde yükseltebilir ve tümör lizis sendromu riskini arttırabilir.

Aşırı duyarlılık Diğer azollere aşırı duyarlılığı olan hastalar için reçetelenirken dikkatli olunmalıdır. Tedavi süresi: İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır. Kardiyovasküler Vorikonazol QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmiştir. Klinik geliştirme ve pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında, vorikonazol kullanan hastalarda, nadir olarak torsades de pointes vakaları görülmüştür. Bunlar kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati, hipokalemi ve duruma katkıda bulunabilecek eş zamanlı ilaç kullanma öyküsü gibi çoklu karmaşık risk faktörlerine sahip ciddi vakalardı. Vorikonazol aşağıdaki gibi potansiyel proaritmik koşulları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Konjenital veya konjenital olmayan QT aralığının uzaması Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği olduğunda Sinüs bradikardisi Mevcut semptomatik aritmi QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile birlikte kullanım. Gerekli durumlarda, vorikonazol tedavisi öncesi ve sırasında hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozukları, gerekli ise tedavinin başlatılmasından önce ve vorikonazol tedavisi esnasında izlenmelidir ve düzeltilmelidir. Günlük dozun 4 katına kadar uygulanan tek doz vorikonazolün, sağlıklı gönüllülerde QT aralığına olan etkisine bakılan bir çalışma yapılmıştır. Hastalardan hiçbirinde klinik olarak anlamlı olan eşik değer olan 500 msn’ yi geçen bir aralık saptanmamıştır.. İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar Vorikonazolün intravenöz olarak uygulanması esnasında çoğunlukla yüz kızarması ve bulantı olarak infüzyonla ilişkili reaksiyonlar gözlenmiştir. Semptomların şiddetine bağlı olarak, tedavinin durdurulması düşünülmelidir. Karaciğer toksisitesi Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi sırasında ciddi karaciğer toksisitesine dair vakalar (klinik hepatit, kolestaz ve ölümle sonuçlanabilecek fulminan karaciğer yetmezliği) görülmüştür. Hepatik reaksiyonların tekrarı öncelikle altta yatan ciddi bir medikal durumu (çoğunlukla hematolojik malignite) olan hastalarda ortaya çıktığı not edilmiştir. Teşhis edilebilir diğer risk faktörleri olmayan hastalar arasında hepatit ve sarılık dahil geçici karaciğer reaksiyonları oluşmuştur. Karaciğer disfonksiyonu tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur.. Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi kullanan hastalar hepatik toksisite açısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir. ile tedavinin başında, özellikle ilk ay en az haftada bir hepatik fonksiyonlar (özellikle AST ve ALT) değerlendirilmelidir. Tedavi mümkün olduğunca kısa olmalıdır ancak tedavinin getireceği yarar potansiyel zarardan fazla olduğunda tedaviye devam edilmelidir. Bu tür durumlarda karaciğer fonksiyon testlerinde bir değişiklik olmaz ise aylık olarak izlenebilir. Karaciğer fonksiyon testleri belirgin bir şekilde yükselmiş ise tedavinin medikal olarak risk-yarar açısından değerlendirmesi tedaviye devam edilmesini desteklemiyorsa tedavisi durdurulmalıdır. Karaciğer fonksiyonları hem çocuklar hem de erişkinlerde izlenmelidir. Ciddi dermatolojik reaksiyonlar Fototoksisite Ayrıca, çillenme, lentigo, aktinik keratoz ve psödoporfiri de dahil olmak üzere fototoksisite ile ilişkilendirilmiştir. Fotosensitize edici ajanların (örn. metotreksat, vb.) birlikte kullanımı ile cilt reaksiyonları/toksisite riskinde potansiyel bir artış bulunmaktadır. tedavisi sırasında çocuklar da dahil olmak üzere hastaların tümünün doğrudan güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınmaları ve uygun olduğunda koruyucu güneş kremi/losyonu veya güneşten koruyucu giysi kullanmaları önerilir. Skuamoz hücreli karsinom (SHK): Fototoksisite reaksiyonları göstermiş bazı hastalar dahil olmak üzere hastalarda deride skuamoz hücreli karsinom (SHK) (in situ skuamöz hücreli karsinom veya Bowen hastalığı dahil) bildirilmiştir. Fototoksik reaksiyonların ortaya çıkması halinde ile tedavinin kesilmesi multidisipliner olarak değerlendirilmeli ve hasta dermatoloğa yönlendirilmelidir. tedavisinin sonlandırılması ve alternatif bir antifungal ajan kullanılması düşünülmelidir. Fototoksisite ile ilişkili lezyonlar oluşmasına rağmen tedavisi devam ettiriliyorsa erken teşhisi mümkün kılmak ve premalignant lezyonları yönetebilmek için dermatolojik değerlendirme sistemik ve düzenli olarak yapılmalıdır. Eğer bir hastada skuamoz hücreli karsinom veya premalignant deri lezyonları oluşursa, tedavisi sonlandırılmalıdır Şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar Hastalarda, vorikonazol tedavisi sırasında, Stevens-Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) gibi hayatı tehdit edici veya ölümcül olabilen ciddi deri reaksiyonları gelişmiştir. Eğer hastalarda döküntü gelişirse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse kesilmelidir. Adrenal olaylar Vorikonazol dahil diğer azolleri alan hastalarda geri dönüşümlü adrenal yetmezlik vakaları bildirilmiştir. Kortikosteroidler ile birlikte veya birlikte olmaksızın azol alan hastalarda adrenal yetmezlik bildirilmiştir. Kortikosteroidsiz azol alan hastalarda, adrenal yetmezlik, azoller tarafından steroidogenezin doğrudan inhibisyonu ile ilişkilidir. Kortikosteroid alan hastalarda, vorikonazol ile ilişkili metabolizmalarının CYP3A4 inhibisyonu, kortikosteroid fazlalığına ve adrenal supresyona yol açabilir. Kortikosteroidler ile eş zamanlı olarak vorikonazol alan hastalarda adrenal yetmezliğin eşlik ettiği ve etmediği Cushing sendromu da bildirilmiştir. Vorikonazol ve kortikosteroidlerle uzun süreli tedavi gören hastalar (örneğin, budesonid ve intranazal kortikosteroidler gibi inhale kortikosteroidler dahil) hem tedavi sırasında hem de vorikonazol tedavisi kesildiğinde, adrenal korteks disfonksiyonu açısından dikkatle izlenmelidir. Hastalar, Cushing sendromu veya adrenal yetmezlik belirti ve semptomları geliştirirlerse derhal tıbbi yardım almaları konusunda bilgilendirilmelidir. Uzun süreli kullanım: 180 günden (6 ay) daha uzun süreli kullanım (tedavi veya profilaksi) risk yarar dengesi bakımından dikkatli bir değerlendirme gerektirir. Hekim, tedavisine kısıtlama gerekip gerekmediğini göz önünde bulundurmalıdır. Vorikonazol tedavisinin uzun dönem kullanılması ile ilgili olarak skuamöz hücreli karsinom (SHK) (in situ skuamöz hücreli karsinom veya Bowen hastalığı dahil) raporlanmıştır. Organ nakli olan hastalarda yükselmiş florür ve alkalin fosfataz seviyeleri ile birlikte enfeksiyonun sebep olmadığı periostit rapor edilmiştir. Eğer hastada iskelet sistemi ile ilgili bir ağrı ve periostiti destekleyen radyolojik bulgular mevcut ise multidisipliner değerlendirme sonrası vorikonazol tedavisi durdurulmalıdır.. Görme ile ilgili istenmeyen etkiler Bulanık görme, optik nörit ve papilla ödemin dahil olduğu uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir. Böbrekle ilgili istenmeyen etkiler Vorikonazol tedavisi gören ağır hastalarda, akut böbrek yetmezliği görülmüştür. Vorikonazol tedavisi gören hastalar muhtemelen buna ilişkin nefrotoksik ilaçlar da kullanmaktadırlar, buna bağlı olarak böbrek işlevlerinde azalma ile sonuçlanan klinik tablolar oluşma ihtimali bulunmaktadır. İntravenöz içeriğinde bulunan bir yardımcı madde olan siklodekstrin başlıca böbreklerden atıldığı için, serum kreatinin düzeyi ≥ 220 mikromol/L (2,5 mg/dL) olan hastalara oral tedavi önerilir. Eğer oral tedavi mümkün değilse ve yarar riskten fazlaysa, intravenöz uygulanmasına karar verilebilir. Böbrek fonksiyonlarının izlenmesi Hastalarda anormal böbrek fonksiyonlarının ortaya çıkması açısından takip edilmelidir. Bu kontroller özellikle serum kreatinini gibi laboratuvar değerlendirmesini içermelidir.. Böbrek Yetmezliği Hidroksipropil-β-siklodekstrin intravenöz yolla uygulandığında glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, kreatinin klirensi 30 mL/dk’nın altında olan şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda i.v. kullanımı kontrendikedir Pankreatik fonksiyonların takibi Akut pankreatit riski bulunan çocuk ve yetişkinlerde (örn. yakın zamanda kemoterapi tedavisi uygulanmış hastalar, hematopoetik kök hücre nakli yapılmış hastalar), vorikonazol tedavisi boyunca pankreatit gelişimi takip edilmelidir. Bu klinik durumda, serum amilaz veya lipazın izlenmesi düşünülmelidir. Pediyatrik popülasyon İki yaşın altındaki pediyatrik hastalarda etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır. Vorikonazol iki yaşındaki ve daha büyük pediyatrik hastalarda endikedir. Karaciğer enazimlerinde yükselme pediyatrik hastalarda daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir. Çocuklarda ve yetişkinlerde karaciğer fonksiyonları izlenmelidir. Oral biyoyararlanım, 2 ila 12 yaş arasındaki çocuklarda malabsorpsiyon ve düşük vücut ağırlığı nedeniyle sınırlı olabilir. Bu vakalarda intravenöz vorikonazol önerilmektedir. Ciddi dermatolojik reaksiyonlar (SHK dahil) Pediyatrik popülasyonda fototoksisite reaksiyonlarının görülme sıklığı daha yüksektir. SHK’ya uzanan bir yayılma söz konusu olabileceğinden, bu hasta grubu için daha sıkı ölçümler gereklidir. Çocuklarda lentijin veya çillenme gibi erken yaşlanma belirtilerinde, tedavi sonlandırıldıktan sonra bile güneşten korunma ve dermatolojik izleme önerilmektedir. Profilaksi: Tedavi ile ilişkili advers olaylar (hepatotoksisite, fototoksisite ve SHK dahil ciddi deri reaksiyonları, ciddi veya uzamış görme bozuklukları ve periostit) görüldüğü takdirde, vorikonazol tedavisi durdurulmalı ve alternatif antifungal ajan kullanımı değerlendirilmelidir. Fenitoin (CYP2C9 substratı ve potent CYP450 indükleyici) Fenitoin vorikonazolle birlikte verildiğinde fenitoin düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve fenitoin birlikte kullanılmamalıdır. Efavirenz (CYP450 indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substratı) Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg’ a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise 300 mg’ a (günde 1 kez) düşürülmelidir Glasdegib (CYP3A4 substratı) Vorikonazolün birlikte uygulanmasının glasdegib plazma konsantrasyonlarını artırması ve QTc uzaması riskini artırması beklenir…

En sık raporlanan yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem ve karın ağrısı olmuştur. İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenlilik verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklar görülmemiştir. Aşağıdaki tabloda, çalışmaların çoğu açık etiketli olduğu için, tüm sebeplere bağlı yan etkiler ve bu yan etkilerin terapötik ve profilaksi çalışmalarından toplanmış 1873 yetişkin hastada sıklık kategorileri, sistem organ sınıfı açısından listelenmiştir. Sıklık kategorileri şu şekilde belirtilmiştir: Ç ok Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın : Sinüzit Yaygın olmayan : Psödomembranöz kolit İyi ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler de dahil olmak üzere) Yaygın: Skuamöz hücreli karsinom (SHK) (in situ skuamöz hücreli karsinom veya Bowen hastalığı dahil) *, ** Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın : Agranülositoz, pansitopeni, trombositopeni, anemi, lökopeni Yaygın olmayan : Kemik iliği yetmezliği, lenfadenopati, eozinofili, Seyrek : Dissemine intravasküler koagülasyon (DIK), Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan : Aşırı duyarlılık Seyrek : Anafilaktik reaksiyon Endokrin hastalıklar Yaygın olmayan :Adrenal korteks yetmezliği, hipotiroidizm Seyrek :Hipertirodizim Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın : Periferik ödem Yaygın : Hipokalemi, hipoglisemi, hiponatremi* Psikiyatrik hastalıklar Yaygın : Halüsinasyon, konfüzyon, depresyon, anksiyete, ajitasyon, uykusuzluk, ajitasyon, konfüzyonel durum Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın :Baş ağrısı Yaygın :Konvülziyon, senkop, baş dönmesi, titreme, hipertoni, parestezi, somnolans Yaygın olmayan :Beyin ödemi, ataksi, ensefalopati, ekstrapiramidal sendrom, periferik nöropati, hipoestezi, tat almada bozulma, ataksi Seyrek :Guillain-Barre Sendromu, hepatik ensefalopati, nistagmus Göz hastalıkları Çok yaygın :Görmede bozukluk Yaygın :Retinal kanama Yaygın olmayan :Blefarit, optik sinir bozuklukları, papilla ödemi, okülogirasyon kriz, siklerit, diplopi Seyrek :Korneada opaklaşma, optik atrofi Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın olmayan : Vertigo, hipoakuzi, tinnitus Kardiyak hastalıklar Yaygın :Aritmi, supraventriküler taşikardi, bradikardi Yaygın olmayan :Ventriküler fibrilasyon, ventriküler ekstrasistol, ventriküler taşikardi, elektrokardiyogramda QT uzaması, supraventriküler taşikardi Seyrek :Torsades de pointes, atriyoventriküler (A-V) tam blok, yan dal bloğu, nodalritim Vasküler hastalıklar Yaygın :Hipotansiyon, flebit Yaygın olmayan :Tromboflebit, lenfanjit Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar Çok yaygın :Solunum zorluğu Yaygın :Akut solunum zorluğu sendromu, pulmoner ödem, Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın :Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı Yaygın :Dudak iltihabı, dispepsi, diş eti iltihabı, kabızlık Yaygın olmayan :Duodenit, gastroenterit, dil iltihabı, pankreatit, dilde ödem, peritonit, Hepato-biliyer hastalıklar Çok yaygın :Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Yaygın :Sarılık, kolestatik sarılık, hepatit Yaygın olmayan :Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis Deri ve deri altı doku hastalıkları: Çok yaygın :Döküntü Yaygın :Eksfolyatif dermatit, alopesi, makülo-papüler döküntü, prurit, eritem, fototoksisite** Yaygın olmayan :Stevens Johnson sendromu, fototoksisite, purpura, ürtiker, alerjik dermatit, papüler döküntü, maküler döküntü, egzema Seyrek :Toksik epidermal nekroliz, eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS), anjiyoödem, aktinik keratoz*, psödoporfiri, eritema multiforma, psöriazis, ilaç döküntüsü Bilinmiyor : Kutanoz lupus eritematozus*, çillenme*, lentigo* Kas-iskelet bozukluklar, bağ dokusu ve kemik hastalıkları Yaygın :Sırt ağrısı Yaygın olmayan :Artrit, periostit*,** Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın :Akut böbrek yetmezliği, hematüri Yaygın olmayan :Böbrek tübüler nekrozu, nefrit, proteinüri Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları Çok yaygın :Pireksi Yaygın :Göğüs ağrısı, yüz ödemi, asteni, ürperme Yaygın olmayan : İnfüzyon yeri reaksiyonları, grip benzeri hastalık Araştırmalar Yaygın :Kan kreatinin düzeyinin artışı Yaygın olmayan :Kandaki üre miktarındaki artış, kandaki kolesterol miktarında artış *Bu yan etkiler pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilmiştir. ** Sıklık kategorisi, İsveç'teki ikincil veri kaynaklarından elde edilen gerçek dünya verilerinin kullanıldığı gözlemsel bir çalışmaya dayanmaktadır. 1. Febril nötropeni ve nötropeni dahil 2. İmmün trombositopenik purpura dahil 3. Nukal rijidite ve tetani dahil 4. Hipoksik iskemik ensefalopati ve metabolik ensefalopati dahil 5. Akatizi ve parkinsonizm dahil 6. “Görme bozuklukları” paragrafına bakınız. 7. Pazarlama sonrası deneyimlerde uzamış optik nörit bildirilmiştir..4 8..4 9. Dispne ve efor dispnesi dahil 10. İlaç sonucu karaciğer zedelenmesi, toksik hepatit, hepatoselüler zedelenme ve hepatotoksisite dahil 11. Periorbital ödem, dudak ödemi ve ağız ödemi dahil Seçilen yan etkilerin tanımı Görme bozuklukları Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisine bağlı görme yetersizlikleri (bulanık görme, fotofobi, kloropsi, kromatopsi, renk körlüğü, siyanopsi, göz bozukluğu, ışık etrafında hale görmek, gece körlüğü, dalgalı görme, fotopsi, kıvılcımlı skotom, görme keskinliğinde azalma, görsel parlaklık, görsel alanı hasarı, gözde uçuşan cisimler ve sarı görme dahil) çok yaygındır. Görme yetersizlikleri geçici ve tamamiyle geri dönüşlüdür, büyük kısmı 60 dakika içinde kendiliğinden düzelmiştir ve klinik olarak belirgin uzun süreli görsel etki gözlenmemiştir. Vorikonazolün tekrarlanan dozlarında azalma olduğuna dair kanıt vardır. Görmede bozukluk, genelde hafiftir, nadiren ilacın bırakılmasını gerektirir ve uzun dönemde sekeller görülmez. Görme bozuklukları yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozları ile ilişkili olabilir. Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki bölgesinin retina içinde olması olasıdır. Vorikonazolün retina fonksiyonları üzerindeki etkisini araştıran sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, vorikonazol, elektroretinogram (ERG) dalgaboyu yüksekliğinde azalmaya yol açmıştır. ERG retinada elektrik akımını ölçen bir testtir. 29 günlük vorikonazol uygulaması süresince ERG’deki değişiklikler ilerlememiştir ve vorikonazol uygulamasının kesilmesiyle tamamen geri dönüşlü olmuştur. Pazarlama sonrası deneyimlerinde, uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir Dermatolojik reaksiyonlar Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi alan hastalarda dermatolojik reaksiyonlar çok yaygındır ancak bu hastaların altta yatan ciddi hastalıkları vardır ve çok sayıda ilacı birlikte kullanmaktadırlar. Döküntülerin çoğu, hafif ve orta şiddette olmuştur. Vorikonazol tedavisi sırasında, hastalarda Stevens-Johnson Sendromu (SJS) (yaygın olmayan), toksik epidermal nekroliz (TEN) (seyrek), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) (seyrek) ve eritema multiforme (seyrek) dahil ciddi kutanöz deri reaksiyonları gelişmiştir.. Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse kesilmelidir. Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, çillenme lentigo, aktinik keratoz gibi ışığa duyarlı deri reaksiyonları gelişmiştir. Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, deride skuamoz hücreli karsinom (in situ skuamöz hücreli karsino m veya Bowen hastalığı dahil) bildirilmiştir. Mekanizması belirlenememiştir.. Karaciğer fonksiyon testleri Vorikonazol klinik programında üst normal limitin >3 katı transaminaz yükselmelerinin (bir advers olay oluşturması şart değil) toplam insidansı, terapötik ve profilaksi amaçlı vorikonazol ile tedavi edilen hastaların toplamında, yetişkin hastalarda %18.0 ve pediyatrik hastalarda %25.8 olmuştur. Karaciğer fonksiyon test anormalileri yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozlarıyla ilişkili olabilir. Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerin çoğu tedavi sırasında doz ayarlaması yapılmadan veya tedavinin kesilmesini de içeren doz ayarlamalarıyla çözülmüştür. Altta yatan diğer ciddi durumları olan hastalarda, vorikonazol ile beraber ciddi karaciğer toksisitesi vakaları görülmüştür. Buna sarılık, hepatit ve ölüme kadar giden karaciğer yetmezliği vakaları dahildir. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar Sağlıklı kişilerde Vorikonazol’ün intravenöz infüzyonu sırasında, yüz kızarması, ateş, terleme, taşikardi, göğüste sıkışma, nefes darlığı, baygınlık, bulantı, kaşıntı ve döküntü dahil anafilaktoid reaksiyonlar görülmüştür. Semptomlar, infüzyon başladıktan hemen sonra ortaya çıkmıştır.. Profilaksi Kanıtlanmış ya da muhtemel İFE öyküsü olmayan erişkin ve adölesan allojenik HKHN alıcılarında primer profilaksi olarak vorikonazol ile itrakonazolün karşılaştırıldığı açık etiketli, karşılaştırmalı, çok merkezli bir çalışmada, vorikonazol kolunda gönüllülerin %39,3’ünde advers olaylar nedeniyle tedavinin kalıcı olarak kesildiği bildirilmiş, itrakonazol kolunda ise bu oran %39,6 olmuştur. Tedavi sırasında ortaya çıkan hepatik advers olaylar, vorikonazol uygulanan 50 gönüllüde (%21,4) ve itrakonazol uygulanan 18 gönüllüde (%7,1) çalışma ilacının kalıcı olarak kesilmesine neden olmuştur. Pediyatrik popülasyon Vorikonazolün güvenliliği, klinik çalışmalarda 2 <12 ve 12 <18 yaşındaki profilaksi ve terapötik amaçla olmak üzere toplam 288 hastada araştırılmıştır. Vorikonazolün güvenliliği ayrıca 2 <12 yaş arası tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programında 158 ek pediyatrik hastada araştırılmıştır. Genel olarak pediyatrik hastalarda vorikonazolün güvenliliği profili yetişkin hastalar ile benzer olmuştur. Ancak, klinik çalışmalarda pediyatrik hastalarda yetişkin hastalara oranla karaciğer enzimlerinde artışın daha yüksek sıklıkta advers reaksiyon olarak raporlandığı gözlemlenmiştir (transaminaz yükselmesi pediyatrik hastalarda %14.2 iken yetişkin hastalarda %5.3’tür)…