VIRON 400 MG FİLM KAPLI TABLET

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Anemi, nötropeni Yaygın: Hemolitik anemi, lökopeni, trombositopeni, lenfadenopati, Çok seyrek: Aplastik anemi* Bilinmeyen: Saf alyuvar aplazisi, idiyopatik trombositopenik purpura, trombotik trombositopenik purpura Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: İlaç aşırı duyarlılığı Seyrek: Sarkoidoz*, romatoid artrit (yeni veya şiddetlenmiş) Bilinmiyor: Vogt-Koyanagi-Harada sendromu, sistemik lupus eritematozus, vaskülit, ürtiker, anjiyoödem, bronkonstriksiyon, anafilaksi dahil akut aşırı duyarlılık reaksiyonları Endokrin hastalıklar Yaygın: Hipotiroidizm, hipertiroidizm Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: Anoreksi Yaygın: Hiperglisemi, hiperürisemi, hipokalsemi, dehidrasyon, iştah artışı Yaygın olmayan: Hipertrigliseridemi*, diyabet Psikiyatrik hastalıklar Çok yaygın: Depresyon, uykusuzluk, anksiyete, duygusal labilite Yaygın: İntihar düşünceleri, psikoz, agresif davranış, konfüzyon, ajitasyon, kızgınlık, sinirlilik, uyku bozukluğu, anormal davranış, anormal rüyalar, ağlama, apati, libido azalması Yaygın olmayan: İntihar girişimleri, panik atak, hallüsinasyon Seyrek: Bipolar bozukluk* Çok seyrek: İntihar girişimi* Bilinmiyor: Mental durum değişikliği, mani*, cinai fikirler* Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi, ağız kuruması, konsantrasyon bozukluğu Yaygın: Amnezi, bellek bozukluğu, senkop, migren, ataksi, parestezi, disfoni, tat alma duyusu kaybı, hipoestezi, hiperestezi, somnolans, dikkat bozukluğu, hipertoni, tremor, tat duyumunda bozukluk Yaygın olmayan: Nöropati, periferik nöropati Seyrek: Nöbet (konvülsiyon)*, Çok seyrek: Serebrovasküler kanama*, serebrovasküler ensefalopati*, polinöropati* Bilinmiyor: Yüz felci, nöropatiler (mononöropatiler dahil) Göz hastalıkları Yaygın: Bulanık görme, görme bozukluğu, konjunktivit, göz ağrısı, gözde iritasyon, anormal görme, gözyaşı bezi bozukluğu, göz kuruluğu Seyrek: Retina kanamaları*, retinopatiler (maküla ödemi dahil)*, retina arteri obstrüksiyonu*, retina veni obstrüksiyonu*, optik nevrit*, papilödem*, görme keskinliği veya görme alanı kaybı*, retinadan sızıntı Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın: Baş dönmesi, işitme bozukluğu/kaybı, kulak çınlaması, kulak ağrısı Kardiyak hastalıklar Yaygın: Çarpıntı, taşikardi Yaygın olmayan: Miyokard enfarktüsü Seyrek: Kardiyomiyopati, aritmi* Çok seyrek: Kardiyak iskemi* Bilinmiyor: Perikardiyal efüzyon*, perikardit* Vasküler hastalıklar Yaygın: Hipotansiyon, hipertansiyon, sıcak basması Seyrek: Vaskülit Çok seyrek: Periferik iskemi* Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Çok yaygın: Dispne, öksürük Yaygın: Burun kanaması, solunum bozukluğu, solunum yolu konjesyonu, sinüs konjesyonu, nazal konjesyon, faringolaringeal ağrı, üst hava yolu sekresyonu artışı, rinore, kuru öksürük Çok seyrek: Akciğer infiltrasyonları*, pnömonit*, interstisyel pnömonit* Gastro-intestinal hastalıklar Çok yaygın: İshal, kusma, bulantı, karın ağrısı Yaygın: Ülseratif stomatit, stomatit, ağız ülseri, kolit, sağ üst kadran ağrısı, dispepsi, gastroözofageal reflü*, glossit, dudaklarda iltihap, karında şişlik, dişeti kanaması, gevşek dışkı, kabızlık, bağırsaklarda aşırı gaz, gingivit, diş bozuklukları Yaygın olmayan: Pankreatit, oral ağrı Seyrek: İskemik kolit Çok seyrek: Ülseratif kolit* Bilinmiyor: Periodontal bozukluk, dental bozukluk, dil pigmentasyonu Hepatobiliyer hastalıklar Yaygın: Hepatomegali, sarılık, hiperbilirübinemi * Çok seyrek: Hepatotoksisite (ölümle sonuçlananlar dahil)* Deri ve deri-altı dokusu hastalıkları Çok yaygın: Alopesi, kaşıntı, deride kuruma, deri döküntüleri Yaygın: Psöriyazis, şiddetlenmiş psöriyazis, egzema, ışığa duyarlılık reaksiyonu, makülopapüler deri döküntüsü, eritematöz deri döküntüsü, gece terlemesi, aşırı terleme, dermatit, akne, füronküloz*, eritem, ürtiker,deri bozuklukları, çürük, terlemede artış, saç dokusu anormalliği, tırnak bozukluğu * Seyrek: Kutanöz sarkoidoz Çok seyrek: Stevens Johnson sendromu*, toksik epidermal nekroliz*, erythema multiforme* Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın: Eklem ağrıları, kas ağrıları, kas-iskelet ağrıları Yaygın: Artrit, kas spazmı, sırt ağrısı, kol ve bacak ağrısı Yaygın olmayan: Kemik ağrısı, kas güçsüzlüğü Seyrek: Rabdomiyoliz*, miyosit* Böbrek ve idrar hastalıkları Yaygın: İdrara sık çıkma, poliüri, idrar anormalliği Seyrek: Böbrek yetersizliği*, böbrek yetmezliği Çok seyrek: Nefrotik sendrom* Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın: Kadınlarda: amenore, menoraji, menstruasyon bozukluğu, dismenore, meme ağrısı, over bozukluğu, vaginal bozukluk. Erkeklerde: İktidarsızlık, prostatit, sertleşme bozukluğu, cinsel disfonksiyon (belirtilmemiş)* Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın: Enjeksiyon yerinde iltihaplanma, enjeksiyon yeri reaksiyonu, bitkinlik, rigor, ateş, grip-benzeri semptomlar, asteni, irritabilite Yaygın: Göğüs ağrısı, göğüste rahatsızlık, periferik ödem, kırıklık, enjeksiyon yerinde ağrı, anormal hissetme, susuzluk hissi Yaygın olmayan: Yüz ödemi Seyrek: Enjeksiyon yerinde nekroz Laboratuvar bulguları Çok yaygın: Kilo kaybı Yaygın: Kalpte üfürüm * Ribavirin her zaman bir alfa interferon ürünüyle birlikte reçete edildiğinden ve listede yer alan ve pazarlama-sonrası deneyimlerde karşılaşılanları da içeren advers ilaç reaksiyonları, sıklığın kesin olarak belirlenmesine olanak tanımadığından bu Tablo’da belirtilen sıklık kategorileri ribavirinin, pegile ya da pegile olmayan interferon alfa 2-b ile birlikte kullanılmış olduğu klinik çalışmalarda ortaya konulmuş olan değerleri yansıtmaktadır. Ribavirin ve peginterferon alfa-2b ile tedavi edilen hastaların %30’unda ve Ribavirin ve interferon alfa-2b ile tedavi edilen hastaların %37’sinde hemoglobin konsantrasyonlarında düşme gözlenmiştir (>4g/dl). Ribavirinin hem peginterferon alfa-2b (yalnızca erişkinler) hem de interferon alfa-2b ile kombinasyonunda erişkin hastaların %14’ünde ve çocuklar ve adolesanların %7’sinde hemoglobin düzeyleri 10g/dl’nin altına düşmüştür. Anemi, nötropeni ve trombositopeni olaylarının çoğu hafiftir (Dünya Sağlık Örgütü, Evre 1 veya 2). Ribavirin ve kombinasyonu ile tedavi edilen bazı hastalarda daha ciddi nötropeni gözlenmiştir (Dünya Sağlık Örgütü, Evre 3: 186 hastanın 39’u; ve Evre 4: 186 hastanın 13’ü). Bu tedavi grubunun %7’sinde ayrıca Dünya Sağlık Örgütü Evre 3 lökopeni bildirilmiştir. Ribavirinin peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b ile kombine kullanıldığı klinik çalışmalarda, bazı hastalarda hemolize bağlı olarak ürik asit ve indirekt bilirubin seviyelerinde yükselme gözlenmiş, fakat değerler tedavinin bitiminden 4 hafta sonra normale dönmüştür. Ürik asit seviyeleri yükselmiş bu hastalardan bazılarında klinik gut gelişmiş fakat tedavinin modifiye edilmesine ya da hastanın klinik çalışmadan çıkarılmasına gerek olmamıştır. HCV/HIV ile koenfekte hastalar HCV/HIV ile koenfekte olan ve peginterferon alfa-2b + Ribavirin kombinasyonu kullanan hastalardaki istenmeyen etkiler (ve mono-enfekte hastalarda bildirilmemiş olan) ve daha büyük çalışmalardaki insidansı >%5 olan etkiler: oral kandidiasis (%14), edinsel lipodistrofi (%13), CD4 lenfositlerinde azalma (%8), iştah azalması (%8), gamma-glutamiltransferaz artışı (%9), sırt ağrısı (%5), kan amilaz düzeylerinin yükselmesi (%6), kan laktik asit düzeylerinin yükselmesi (%5), sitolitik hepatit (%6), lipaz artışı (%6) ve ekstremite ağrıları (%6). Mitokondriyal toksisite: NRTI rejimiyle birlikte mevcut HCV enfeksiyonunun tedavisi amacıyla Ribavirin kullanan, HIV-pozitif hastalarda mitokondriyal toksisite ve laktik asidoz bildirilmiştir. HCV/HIV ile koenfekte olan hastalarda laboratuvar değerleri: HCV/HIV ile koenfekte olan hastalarda nötropeni, trombositopeni ve anemi daha sık görülmüştür ama bu toksisitelerin çok büyük bölümü, doz değişikliği yapılarak düzeltilebilmiş ve tedavinin erkenden bırakılmasına nadiren yol açmıştır. peginterferon alfa-2b + Ribavirin kombinasyonu kullanan hastalarda hematolojik anormallikler, interferon alfa-2b + Ribavirin kullanan hastalardakinden daha sık bildirilmiştir. Çalışma 1’de, mutlak nötrofil sayısının milimetreküpte 500’in altına, trombosit sayısının yine milimetreküpte 50,000’in altına inmesi şeklindeki hematolojik toksisitenin her ikisi de, peginterferon alfa-2b + Ribavirin kombinasyonuyla tedavi edilen hastaların %4’ünde görülmüştür. Anemi (hemoglobin düzeylerinin <9.4 g/dl olması), peginterferon alfa-2b + Ribavirin kombinasyonu kullanan hastaların %12’sinde bildirilmiştir. CD4 lenfositlerinde azalma: Peginterferon alfa-2b + Ribavirin kombinasyonuyla gerçekleştirilen tedaviye ilk 4 hafta içerisinde, mutlak CD4+ hücre sayısının azalması eşlik etmiş, ancak CD4+ hücresi yüzdesinde azalma görülmemiştir. CD4+ hücre sayısındaki azalma, doz azaltıldığında ya da tedavi durdurulduğunda düzelmiştir. peginterferon alfa-2b’nin Ribavirinle birlikte kombinasyon şeklinde kullanılması, tedavi veya izleme dönemlerinde, HIV viremisinin kontrol altında bulunmasını üzerinde, gözlemlenebilen olumsuz bir etki yaratmamıştır. HCV ve HIV ile koenfekte olan hastalardan CD4+ hücre sayısı <200/μl’ye inenler hakkındaki güvenlilik verileri sınırlıdır (N = 25). Her ürün için spesifik toksisitelerin ve peginterferon alfa-2b / Ribavirin tedavisiyle örtüşen potansiyel toksisitelerin fark edilmesi ve tedavisi için, HCV tedavisiyle birlikte kullanılacak olan antiretroviral tedavilerin kısa ürün bilgilerine bakınız. Pediyatrik popülasyon (sadece ikili tedavi) Ribavirinin Peginterferon alfa-2b ile kombinasyonu: Peginterferon alfa-2b ve Ribavirin kombinasyon tedavisi ile tedavi gören 107 çocuk ve adolesanla (3 ila 17 yaşında) yapılan bir klinik çalışmada, hastaların %25’inde en yaygın olarak anemi, nötropeni ve kilo kaybı için doz modifikasyonları gerekli olmuştur. Genelde çocuklar ve adolesanlardaki advers reaksiyon profili erişkinlerde gözlenene benzerdir, ancak büyüme inhibisyonuna ilişkin olarak pediyatrik açıdan bir endişe söz konusudur…

İkili tedavi: peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b’den biri ile sadece kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak kronik hepatit C tedavisinde endikedir. monoterapi şeklinde uygulanmamalıdır. Bu ilaçlarla birlikte kullanırken peginterferon alfa-2b ve interferon alfa-2b kısa ürün bilgilerine bakınız. İnterferon alfa-2b dışındaki diğer interferon formları ile birlikte kullanımında etkili ve güvenli olduğuna dair bilgi yoktur. Daha önce tedavi edilmemiş (naiv) hastalar Erişkin hastalar (18 yaş ve üzeri): aşağıdaki durumlarda endikedir: İkili tedavi: Daha önce tedavi edilmemiş, karaciğer dekompansasyonu olmayan, ALT seviyesi yüksek, HCV-RNA’sı pozitif olan erişkin kronik hepatit C hastalarının tedavisinde peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b ile kombine olarak. İkili tedavi: Kompanse siroz ve/veya klinik yönden stabil HIV koenfeksiyonu olan hastalarda KHC enfeksiyonunun tedavisi için peginterferon alfa-2b ile kombine olarak. İkili tedavi: Pediyatrik hastalar (3 yaş ve üzeri çocuklar ve adolesanlar): daha önce tedavi edilmemiş, karaciğer dekompansasyonu olmayan, HCV-RNA’sı pozitif ve kronik hepatit C’li 3 yaş ve üzeri çocukların ve adolesanların tedavisi için peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b ile kombine olarak endikedir. Tedavinin erişkinlik çağına kadar ertelenmemesine karar verirken, kombine tedavinin büyüme inhibisyonuna yol açtığını dikkate almak önemlidir. Tedavi uygulama kararı her vakada ayrı ayrı değerlendirilmelidir. Daha önce tedavi edilmiş hastalar Erişkin hastalar: aşağıdaki durumlarda endikedir: İkili tedavi: Daha önce ribavirin ile kombine olarak veya tek başına interferon alfa (pegile veya pegile olmayan) tedavisinde başarısız olunmuş kronik hepatit C hastalarının tedavisinde peginterferon alfa-2b ile kombine olarak İkili tedavi: Daha önce interferon alfa monoterapisine yanıt vermiş (tedavi onunda ALT seviyeleri normale dönen) ancak daha sonra hastalığı nüks etmiş kronik hepatit C’li hastaların tedavisinde interferon alfa-2b ile kombine olarak.

Ribavirine ya da listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık. Gebe kadınlar. Tedaviye başlamadan hemen önce bir negatif gebelik testi raporu alınmadan ile tedaviye başlanmamalıdır. Emziren kadınlar. Önceki altı ay içinde stabil olmayan veya kontrol altında olmayan kalp hastalığı da dahil, önceden mevcut ağır kalp hastalığı. Ağır, düşkünleştirici tıbbi durumları olan hastalar. Kronik böbrek yetmezliği veya kreatinin klerensi <50 ml/dakika olan ve/veya hemodiyalize bağlı hastalar. Dekompanse karaciğer sirozu veya ağır karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh sınıfı B veya C). Hemoglobinopatiler (örn. Talasemi, orak hücreli anemi). Sirozu olan, Child-Pugh skoru 6 veya daha yüksek HCV/HIV ile koenfekte hastalarda Peginterferon alfa tedavisine başlanması kontrendikedir. Çocuklar ve adolesanlar: Ağır bir psikiyatrik durumun varlığı veya öyküsü, özellikle ağır depresyon, intihar düşünceleri veya intihar girişimi. Peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b ile birlikte kullanımdan dolayı: Otoimmün hepatit; veya otoimmün hastalık öyküsü.

Psikiyatri ve Santral Sinir Sistemi (SSS): Ribavirin ve peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b kombinasyon tedavisi sırasında ve 6 aylık takip döneminde olmak üzere tedavi kesildikten sonra bile bazı hastalarda özellikle depresyon olmak üzere, ciddi SSS etkileri, intihar düşüncesi ve intihar girişimi gözlenmiştir. Ribavirin ve interferon alfa-2b kombinasyonuyla tedavi edilen çocuklarda ve adolesanlarda, tedavi sırasında ve tedaviden sonraki 6 aylık takip döneminde erişkin hastalara kıyasla intihar düşüncelerinin veya intihar girişimlerinin daha sık olduğu bildirilmiştir (%2,4’e karşılık %1). Erişkin hastalarda olduğu gibi, çocuklarda ve adolesanlarda başka psikiyatrik olaylar (örn. depresyon, emosyonel labilite ve somnolans) da meydana gelmiştir. Alfa interferon alan hastalarda gözlenen diğer SSS etkileri agresif davranış (cinai fikirler gibi bazen başkalarına yönelik), bipolar bozukluk, mani, konfüzyon ve mental durum değişikliğidir. Hastalar psikiyatrik bozukluk belirtileri ve semptomları yönünden yakından izlenmelidir. Eğer bu gibi semptomlar görülürse bu arzu edilmeyen etkilerin potansiyel ciddiliği, reçeteleyen doktor tarafından akılda tutulmalı ve uygun tedavi yönetimi göz önüne alınmalıdır. Psikiyatrik semptomlar devam eder ya da ağırlaşırsa veya intihar düşüncesi saptanırsa, ribavirin ve peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b tedavisi kesilmeli, hasta izlenmeli ve gerekirse psikiyatrik müdahalede bulunulmalıdır. Ağır psikiyatrik bozukluğu bulunan veya ağır psikiyatrik bozukluk öyküsü olan hastalar: Ağır psikiyatrik bozukluğu veya ağır psikiyatrik bozukluk öyküsü olan erişkin hastalarda Ribavirinin peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b ile kombinasyonu ile tedavisinin gerekli olduğu durumlarda, tedaviye psikiyatrik durumun uygun bireysel tanı ve tedavi yönetimi sağlandıktan sonra başlanmalıdır. Ağır psikiyatrik bozukluk öyküsü olan çocuk ve adolesanlarda Ribavirin ve interferon alfa2b veya peginterferon alfa-2b kullanılması kontrendikedir. Madde kullanımı/kötüye kullanımı olan hastalar: HCV ile enfekte ve aynı zamanda madde kullanım bozuklukları da (alkol, kanabis) olan hastalar, alfa interferon ile tedavi edildikleri dönemde psikiyatrik bozuklukların gelişmesi veya mevcut psikiyatrik bozukluk semptomlarının şiddetlenmesi riski artmaktadır. Bu hastalarda alfa interferon tedavisinin gerekli olduğuna karar verilirse, eş zamanlı psikiyatrik bozuklukların varlığı ve diğer maddelerin kullanılma potansiyeli tedaviye başlanmadan önce dikkatle değerlendirilmeli ve uygun şekilde müdahale yapılmalıdır. Gerekirse, hastayı değerlendirmek, tedavi etmek ve izlemek için bir ruh sağlığı uzmanı veya madde bağımlılığı uzmanını içeren disiplinlerarası bir yaklaşım düşünülmelidir. Hastalar tedavi süresince ve hatta tedavi kesildikten sonra da yakından takip edilmelidir. Psikiyatrik bozuklukların ve madde kullanımının tekrarlaması veya gelişmesi durumunda erken girişim önerilir. Büyüme ve gelişme (çocuklar ve adolesanlar) 3 ila 17 yaş aralığındaki hastalarda 48 haftaya kadar süren interferon (standart ve pegile)/ribavirin tedavi kürü sırasında, kilo kaybı ve büyüme inhibisyonu yaygın olarak görülmüştür. Pegile interferon/ribavirin ile kombinasyon tedavisi uygulanan çocuklara ait uzun süreli veriler, önemli düzeyde gelişme geriliği olduğunu göstermektedir. Hastaların yüzde otuz ikisi, tedavinin tamamlanmasından 5 yıl sonra boy-yaş persantili açısından >15 persantil azalma göstermiştir. Standart interferon/ribavirin ile kombinasyon tedavisi gören çocuklarda mevcut uzun vadeli veriler de 5 yıldan uzun süredir tedavi görmemelerine rağmen çocukların %21’inde (n=20) önemli bir büyüme geriliğini (başlangıca göre boy yüzdesinde yüzde >15 azalma) göstermektedir. Bu çocukların 14’ünde nihai yetişkin boyu bilgisi elde edilmiştir ve bu bilgi, çocukların 12’sinde, tedavinin bitiminden 10-12 yıl sonraya kadar >15 persantillerde boy kısalığı olmaya devam ettiğini göstermektedir. Çocuklarda vaka bazında fayda/risk: Tedavinin beklenen faydası, klinik çalışmalarda çocuklar ve adolesanlar için gözlenen güvenlilik bulguları ile dikkatli bir şekilde tartılarak değerlendirilmelidir. Kombinasyon tedavisinin, bazı hastaların kısa boylu kalmasıyla sonuçlanan büyüme inhibisyonunu indüklediğini akılda bulundurmak önemlidir. Hastalık progresyonunun kanıtı (önemli fibrozis), hastalık progresyonunu negatif olarak etkileyebilecek ko-morbiditeler (HIV ko-enfeksiyonu gibi) ve prognostik yanıt faktörleri (HCV genotipi ve viral yük) gibi bu risk, çocuğun hastalık özelliklerine karşı tartılarak değerlendirilmelidir. Mümkün olduğunda, çocuk pubertal gelişim atağından sonra tedavi edilmeli ve böylece büyüme inhibisyonu riski azaltılmalıdır. Her ne kadar veriler kısıtlı olsa da 5 yıllık gözlem takip çalışmasında, cinsel olgunluk üzerinde uzun süreli etkileri olduğuna dair kanıt görülmemiştir. Cinsel olgunlaşma üzerindeki uzun vadeli etkilere ilişkin veriler mevcut değildir. Klinik çalışmaların sonuçlarına göre ribavirin monoterapi olarak etkili değildir ve Ribavirin tek başına kullanılmamalıdır. Kombinasyon tedavisinin güvenliliği ve etkililiği sadece ribavirinin peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b enjeksiyonluk solüsyonunun birlikte kullanımıyla gösterilmiştir. Seçilmiş kronik hepatit C çalışmalarında tüm hastalara, çalışmaya katılmadan önce, karaciğer biyopsisi uygulanmıştır. Fakat bazı durumlarda (ör: genotip 2 ve 3 grubu hastalar) histolojik doğrulama olmaksızın tedavi mümkün olabilir. Güncel tedavi kılavuzları uygulanarak, tedaviden önce karaciğer biyopsisine gerek olup olmadığına karar verilmelidir. Hemoliz: Klinik çalışmalarda Ribavirin ve peginterferon alfa-2b (yalnızca erişkinler) veya interferon alfa-2b (erişkinler ve çocuklar veya adolesanlar) kombinasyonu ile tedavi edilen erişkin hastaların %14’ünde, çocuklar ve adolesanların %7’sinde hemoglobin düzeylerinin 10 g/dl’nin altına düştüğü gözlenmiştir. Ribavirinin doğrudan kardiyovasküler etkileri olmamakla birlikte Ribavirin ile birlikte görülen anemi, kalp fonksiyonunun kötüleşmesi veya koroner hastalık semptomlarının alevlenmesi ya da her ikisiyle de sonuçlanabilir. Bu nedenle Ribavirin, önceden kalp hastalığı olanlara ihtiyatla uygulanmalıdır. Tedaviye başlanmadan önce kardiyak durum değerlendirilmeli ve tedavi sırasında hastalar klinik yönden izlenmelidir; eğer bir kötüleşme meydana gelirse tedavi kesilmelidir. Kardiyovasküler: Konjestif kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü ve/veya önceden ya da tedavi sırasında varolan aritmi hikâyesi olan erişkin hastalar yakından izlenmelidir. Önceden kardiyak anomalileri olan hastaların tedaviden önce ve tedavi sırasında elektrokardiyogramlarının alınması önerilir. Kardiyak aritmiler (primer olarak supraventriküler) genellikle geleneksel tedaviye cevap verirler, ancak tedavinin kesilmesi gerekebilir. Kardiyak hastalık hikâyesi olan çocuklar ve adolesanlara ilişkin veri bulunmamaktadır. Akut hipersensitivite: Akut bir hipersensitivite reaksiyonu (örn. ürtiker, anjiyoödem, bronkokonstriksiyon, anafilaksi) gelişirse, Ribavirin tedavisi derhal kesilmeli ve uygun medikal tedaviye başlanmalıdır. Geçici döküntüler nedeniyle tedavinin kesilmesi gerekmez. Gözdeki değişiklikler: Ribavirin, alfa interferonlarla kombinasyon tedavisi olarak kullanılmıştır. Bu kombinasyonun kullanıldığı hastalarda retina kanamaları, ış pamuk’ görünümündeki benekler, papilla ödemi, optik nöropati ve görme fonksiyonunun kaybıyla sonuçlanabilecek retina arteri veya veni obstrüksiyonları nadir olarak bildirilmiştir. Tüm hastalar tedavi başlangıcında göz muayenesinden geçirilmelidir. Görme fonksiyonunun azaldığından veya kaybolduğundan şikâyet eden herhangi bir hastada hemen tam bir göz muayenesi yapılmalıdır. Daha önceden göz hastalıkları (örneğin diyabetik veya hipertansif retinopatisi) olan hastalar, alfa interferonlarla kombinasyon tedavisi sırasında periyodik olarak göz muayenelerinden geçirilmelidir. Yeni bir oftalmolojik bozukluk gelişen veya mevcut bir oftalmolojik bozukluğu kötüleşen hastalarda, alfa interferonlarla kombinasyon tedavisine devam edilmemelidir. Karaciğer fonksiyonu: Tedavi sırasında anlamlı karaciğer fonksiyon anormallikleri gelişen hastalar yakından izlenmelidir. Karaciğer dekompansasyonunun belirtisi olabilen koagülasyon belirteçlerinde uzama gelişirse tedaviye son verilmelidir. İmmün supresyonun alevlenme potansiyeli: Literatürde, bir peginterferon ve ribavirin ile birlikte azatiyoprin uygulandıktan sonra 3-7 hafta içerisinde pansitopeni ve kemik iliği baskılanması bildirilmiştir. Bu miyelotoksisite HCV antiviral tedavi ve eş zamanlı azatiyoprin bırakıldıktan sonra 4-6 hafta içinde normale dönmüştür ve bu tedavilerden herhangi biri tek başına tekrar verildiğinde nüks etmemiştir. Tiroidin İzlenmesi: Ribavirin ve interferon alfa-2b (pegile veya pegile olmayan) ile tedavi edilen çocukların yaklaşık %12-21’inde TSH artışı meydana gelmiştir. Diğer bir %4’ünde ise geçici olarak normalin alt sınırının altına düşme olmuştur. İnterferon alfa-2b tedavisine başlanmadan önce, TSH düzeyleri değerlendirilmeli ve bu sırada saptanan bir tiroid anormalliği konvansiyonel ilaçlarla tedavi edilmelidir. TSH düzeyleri ilaçla normal sınırlar içinde tutulabiliyorsa interferon alfa-2b tedavisine başlanabilir. Ribavirin ve interferon alfa-2b tedavisi sırasında tiroid disfonksiyonu gözlenmiştir. Tiroid anormallikleri saptandığında, hastanın tiroid durumu değerlendirilmeli ve klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir. Çocuklar ve adolesanlar tiroid disfonksiyonu bulguları yönünden (örn. TSH) 3 ayda bir izlenmelidir. HCV/HIV Koenfeksiyonu: Mitokondriyal toksisite ve laktik asidoz: HIV pozitif olan ve HCV ile de enfekte olmuş, nükleozit revers transkriptaz inhibitörü (NRTI) (özellikle ddI ve d4T) ve birlikte interferon alfa-2b/ribavirin tedavisi alan hastalarda dikkatli olunmalıdır. NRTI rejimi uygulanan HIV pozitif popülasyonda, ribavirin kullanılırken, hastalar mitokondriyal toksisite belirteçleri ve laktik asidoz açısından dikkatle izlenmelidir…

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Anemi, nötropeni Yaygın: Hemolitik anemi, lökopeni, trombositopeni, lenfadenopati, Çok seyrek: Aplastik anemi* Bilinmeyen: Saf alyuvar aplazisi, idiyopatik trombositopenik purpura, trombotik trombositopenik purpura Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: İlaç aşırı duyarlılığı Seyrek: Sarkoidoz*, romatoid artrit (yeni veya şiddetlenmiş) Bilinmiyor: Vogt-Koyanagi-Harada sendromu, sistemik lupus eritematozus, vaskülit, ürtiker, anjiyoödem, bronkonstriksiyon, anafilaksi dahil akut aşırı duyarlılık reaksiyonları Endokrin hastalıklar Yaygın: Hipotiroidizm, hipertiroidizm Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: Anoreksi Yaygın: Hiperglisemi, hiperürisemi, hipokalsemi, dehidrasyon, iştah artışı Yaygın olmayan: Hipertrigliseridemi*, diyabet Psikiyatrik hastalıklar Çok yaygın: Depresyon, uykusuzluk, anksiyete, duygusal labilite Yaygın: İntihar düşünceleri, psikoz, agresif davranış, konfüzyon, ajitasyon, kızgınlık, sinirlilik, uyku bozukluğu, anormal davranış, anormal rüyalar, ağlama, apati, libido azalması Yaygın olmayan: İntihar girişimleri, panik atak, hallüsinasyon Seyrek: Bipolar bozukluk* Çok seyrek: İntihar girişimi* Bilinmiyor: Mental durum değişikliği, mani*, cinai fikirler* Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi, ağız kuruması, konsantrasyon bozukluğu Yaygın: Amnezi, bellek bozukluğu, senkop, migren, ataksi, parestezi, disfoni, tat alma duyusu kaybı, hipoestezi, hiperestezi, somnolans, dikkat bozukluğu, hipertoni, tremor, tat duyumunda bozukluk Yaygın olmayan: Nöropati, periferik nöropati Seyrek: Nöbet (konvülsiyon)*, Çok seyrek: Serebrovasküler kanama*, serebrovasküler ensefalopati*, polinöropati* Bilinmiyor: Yüz felci, nöropatiler (mononöropatiler dahil) Göz hastalıkları Yaygın: Bulanık görme, görme bozukluğu, konjunktivit, göz ağrısı, gözde iritasyon, anormal görme, gözyaşı bezi bozukluğu, göz kuruluğu Seyrek: Retina kanamaları*, retinopatiler (maküla ödemi dahil)*, retina arteri obstrüksiyonu*, retina veni obstrüksiyonu*, optik nevrit*, papilödem*, görme keskinliği veya görme alanı kaybı*, retinadan sızıntı Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın: Baş dönmesi, işitme bozukluğu/kaybı, kulak çınlaması, kulak ağrısı Kardiyak hastalıklar Yaygın: Çarpıntı, taşikardi Yaygın olmayan: Miyokard enfarktüsü Seyrek: Kardiyomiyopati, aritmi* Çok seyrek: Kardiyak iskemi* Bilinmiyor: Perikardiyal efüzyon*, perikardit* Vasküler hastalıklar Yaygın: Hipotansiyon, hipertansiyon, sıcak basması Seyrek: Vaskülit Çok seyrek: Periferik iskemi* Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Çok yaygın: Dispne, öksürük Yaygın: Burun kanaması, solunum bozukluğu, solunum yolu konjesyonu, sinüs konjesyonu, nazal konjesyon, faringolaringeal ağrı, üst hava yolu sekresyonu artışı, rinore, kuru öksürük Çok seyrek: Akciğer infiltrasyonları*, pnömonit*, interstisyel pnömonit* Gastro-intestinal hastalıklar Çok yaygın: İshal, kusma, bulantı, karın ağrısı Yaygın: Ülseratif stomatit, stomatit, ağız ülseri, kolit, sağ üst kadran ağrısı, dispepsi, gastroözofageal reflü*, glossit, dudaklarda iltihap, karında şişlik, dişeti kanaması, gevşek dışkı, kabızlık, bağırsaklarda aşırı gaz, gingivit, diş bozuklukları Yaygın olmayan: Pankreatit, oral ağrı Seyrek: İskemik kolit Çok seyrek: Ülseratif kolit* Bilinmiyor: Periodontal bozukluk, dental bozukluk, dil pigmentasyonu Hepatobiliyer hastalıklar Yaygın: Hepatomegali, sarılık, hiperbilirübinemi * Çok seyrek: Hepatotoksisite (ölümle sonuçlananlar dahil)* Deri ve deri-altı dokusu hastalıkları Çok yaygın: Alopesi, kaşıntı, deride kuruma, deri döküntüleri Yaygın: Psöriyazis, şiddetlenmiş psöriyazis, egzema, ışığa duyarlılık reaksiyonu, makülopapüler deri döküntüsü, eritematöz deri döküntüsü, gece terlemesi, aşırı terleme, dermatit, akne, füronküloz*, eritem, ürtiker,deri bozuklukları, çürük, terlemede artış, saç dokusu anormalliği, tırnak bozukluğu * Seyrek: Kutanöz sarkoidoz Çok seyrek: Stevens Johnson sendromu*, toksik epidermal nekroliz*, erythema multiforme* Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın: Eklem ağrıları, kas ağrıları, kas-iskelet ağrıları Yaygın: Artrit, kas spazmı, sırt ağrısı, kol ve bacak ağrısı Yaygın olmayan: Kemik ağrısı, kas güçsüzlüğü Seyrek: Rabdomiyoliz*, miyosit* Böbrek ve idrar hastalıkları Yaygın: İdrara sık çıkma, poliüri, idrar anormalliği Seyrek: Böbrek yetersizliği*, böbrek yetmezliği Çok seyrek: Nefrotik sendrom* Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın: Kadınlarda: amenore, menoraji, menstruasyon bozukluğu, dismenore, meme ağrısı, over bozukluğu, vaginal bozukluk. Erkeklerde: İktidarsızlık, prostatit, sertleşme bozukluğu, cinsel disfonksiyon (belirtilmemiş)* Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın: Enjeksiyon yerinde iltihaplanma, enjeksiyon yeri reaksiyonu, bitkinlik, rigor, ateş, grip-benzeri semptomlar, asteni, irritabilite Yaygın: Göğüs ağrısı, göğüste rahatsızlık, periferik ödem, kırıklık, enjeksiyon yerinde ağrı, anormal hissetme, susuzluk hissi Yaygın olmayan: Yüz ödemi Seyrek: Enjeksiyon yerinde nekroz Laboratuvar bulguları Çok yaygın: Kilo kaybı Yaygın: Kalpte üfürüm * Ribavirin her zaman bir alfa interferon ürünüyle birlikte reçete edildiğinden ve listede yer alan ve pazarlama-sonrası deneyimlerde karşılaşılanları da içeren advers ilaç reaksiyonları, sıklığın kesin olarak belirlenmesine olanak tanımadığından bu Tablo’da belirtilen sıklık kategorileri ribavirinin, pegile ya da pegile olmayan interferon alfa 2-b ile birlikte kullanılmış olduğu klinik çalışmalarda ortaya konulmuş olan değerleri yansıtmaktadır. Ribavirin ve peginterferon alfa-2b ile tedavi edilen hastaların %30’unda ve Ribavirin ve interferon alfa-2b ile tedavi edilen hastaların %37’sinde hemoglobin konsantrasyonlarında düşme gözlenmiştir (>4g/dl). Ribavirinin hem peginterferon alfa-2b (yalnızca erişkinler) hem de interferon alfa-2b ile kombinasyonunda erişkin hastaların %14’ünde ve çocuklar ve adolesanların %7’sinde hemoglobin düzeyleri 10g/dl’nin altına düşmüştür. Anemi, nötropeni ve trombositopeni olaylarının çoğu hafiftir (Dünya Sağlık Örgütü, Evre 1 veya 2). Ribavirin ve kombinasyonu ile tedavi edilen bazı hastalarda daha ciddi nötropeni gözlenmiştir (Dünya Sağlık Örgütü, Evre 3: 186 hastanın 39’u; ve Evre 4: 186 hastanın 13’ü). Bu tedavi grubunun %7’sinde ayrıca Dünya Sağlık Örgütü Evre 3 lökopeni bildirilmiştir. Ribavirinin peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b ile kombine kullanıldığı klinik çalışmalarda, bazı hastalarda hemolize bağlı olarak ürik asit ve indirekt bilirubin seviyelerinde yükselme gözlenmiş, fakat değerler tedavinin bitiminden 4 hafta sonra normale dönmüştür. Ürik asit seviyeleri yükselmiş bu hastalardan bazılarında klinik gut gelişmiş fakat tedavinin modifiye edilmesine ya da hastanın klinik çalışmadan çıkarılmasına gerek olmamıştır. HCV/HIV ile koenfekte hastalar HCV/HIV ile koenfekte olan ve peginterferon alfa-2b + Ribavirin kombinasyonu kullanan hastalardaki istenmeyen etkiler (ve mono-enfekte hastalarda bildirilmemiş olan) ve daha büyük çalışmalardaki insidansı >%5 olan etkiler: oral kandidiasis (%14), edinsel lipodistrofi (%13), CD4 lenfositlerinde azalma (%8), iştah azalması (%8), gamma-glutamiltransferaz artışı (%9), sırt ağrısı (%5), kan amilaz düzeylerinin yükselmesi (%6), kan laktik asit düzeylerinin yükselmesi (%5), sitolitik hepatit (%6), lipaz artışı (%6) ve ekstremite ağrıları (%6). Mitokondriyal toksisite: NRTI rejimiyle birlikte mevcut HCV enfeksiyonunun tedavisi amacıyla Ribavirin kullanan, HIV-pozitif hastalarda mitokondriyal toksisite ve laktik asidoz bildirilmiştir. HCV/HIV ile koenfekte olan hastalarda laboratuvar değerleri: HCV/HIV ile koenfekte olan hastalarda nötropeni, trombositopeni ve anemi daha sık görülmüştür ama bu toksisitelerin çok büyük bölümü, doz değişikliği yapılarak düzeltilebilmiş ve tedavinin erkenden bırakılmasına nadiren yol açmıştır. peginterferon alfa-2b + Ribavirin kombinasyonu kullanan hastalarda hematolojik anormallikler, interferon alfa-2b + Ribavirin kullanan hastalardakinden daha sık bildirilmiştir. Çalışma 1’de, mutlak nötrofil sayısının milimetreküpte 500’in altına, trombosit sayısının yine milimetreküpte 50,000’in altına inmesi şeklindeki hematolojik toksisitenin her ikisi de, peginterferon alfa-2b + Ribavirin kombinasyonuyla tedavi edilen hastaların %4’ünde görülmüştür. Anemi (hemoglobin düzeylerinin <9.4 g/dl olması), peginterferon alfa-2b + Ribavirin kombinasyonu kullanan hastaların %12’sinde bildirilmiştir. CD4 lenfositlerinde azalma: Peginterferon alfa-2b + Ribavirin kombinasyonuyla gerçekleştirilen tedaviye ilk 4 hafta içerisinde, mutlak CD4+ hücre sayısının azalması eşlik etmiş, ancak CD4+ hücresi yüzdesinde azalma görülmemiştir. CD4+ hücre sayısındaki azalma, doz azaltıldığında ya da tedavi durdurulduğunda düzelmiştir. peginterferon alfa-2b’nin Ribavirinle birlikte kombinasyon şeklinde kullanılması, tedavi veya izleme dönemlerinde, HIV viremisinin kontrol altında bulunmasını üzerinde, gözlemlenebilen olumsuz bir etki yaratmamıştır. HCV ve HIV ile koenfekte olan hastalardan CD4+ hücre sayısı <200/μl’ye inenler hakkındaki güvenlilik verileri sınırlıdır (N = 25). Her ürün için spesifik toksisitelerin ve peginterferon alfa-2b / Ribavirin tedavisiyle örtüşen potansiyel toksisitelerin fark edilmesi ve tedavisi için, HCV tedavisiyle birlikte kullanılacak olan antiretroviral tedavilerin kısa ürün bilgilerine bakınız. Pediyatrik popülasyon (sadece ikili tedavi) Ribavirinin Peginterferon alfa-2b ile kombinasyonu: Peginterferon alfa-2b ve Ribavirin kombinasyon tedavisi ile tedavi gören 107 çocuk ve adolesanla (3 ila 17 yaşında) yapılan bir klinik çalışmada, hastaların %25’inde en yaygın olarak anemi, nötropeni ve kilo kaybı için doz modifikasyonları gerekli olmuştur. Genelde çocuklar ve adolesanlardaki advers reaksiyon profili erişkinlerde gözlenene benzerdir, ancak büyüme inhibisyonuna ilişkin olarak pediyatrik açıdan bir endişe söz konusudur…