VIRON 200 MG SERT KAPSUL

Diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanılmalıdır. Tedaviye başlamadan önce aşağıda listelenen advers reaksiyonların takibi ve yönetimine ilişkin tavsiyeler ve (peg)interferon alfa ile ilişkili diğer önlemlerin detayları için lütfen (peg)interferon alfa’nın KÜB’üne başvurunuz. Ribavirin ve (peg)interferon alfayı içeren kombinasyon tedavisiyle ilişkili birçok ciddi advers reaksiyon mevcuttur. Bunlara aşağıdakiler dahildir: Şiddetli psikiyatrik ve merkezi sinir sistemi etkileri (örneğin depresyon, intihar fikirleri, intihar girişimi ve saldırgan davranış vs.) Çocuklarda ve adolesanlarda büyümenin inhibisyonu (bazı hastalarda geri dönüşsüz olabilir) Çocuklarda ve adolesanlarda tiroid stimülan hormon (TSH) artışı Şiddetli göz bozuklukları Diş bozuklukları ve periodontal bozukluklar. Pediyatrik popülasyon Peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b ile kombinasyon tedavisini erişkin çağa kadar ertelememe kararı verilirken, bu kombinasyon tedavisinin büyümeyi bazı hastalarda geri dönüşsüz olmak üzere inhibe ettiğini göz önüne almak önemlidir. Tedavi uygulama kararı vaka temelinde alınmalıdır. Hemoliz: Klinik çalışmalarda ribavirin ve peginterferon alfa-2b (yalnızca erişkinler) veya interferon alfa2b (erişkinler ve çocuklar veya adolesanlar) kombinasyonu ile tedavi edilen erişkin hastaların %14’ünde, çocuklar ve adolesanların %7’sinde hemoglobin düzeylerinin 10 g/dl’nin altına düştüğü gözlenmiştir. Ribavirinin doğrudan kardiyovasküler etkileri olmamakla birlikte ribavirin ile birlikte görülen anemi, kalp fonksiyonunun kötüleşmesi veya koroner hastalık semptomlarının alevlenmesi ya da her ikisiyle de sonuçlanabilir. Bu nedenle ribavirin, önceden kalp hastalığı olanlara ihtiyatla uygulanmalıdır. Tedaviye başlanmadan önce kardiyak durum değerlendirilmeli ve tedavi sırasında hastalar klinik yönden izlenmelidir; eğer bir kötüleşme meydana gelirse tedavi kesilmelidir. Kardiyovasküler: Konjestif kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü ve/veya önceden ya da tedavi sırasında var olan aritmi hikayesi olan erişkin hastalar yakından izlenmelidir. Önceden kardiyak anomalileri olan hastaların tedaviden önce ve tedavi sırasında elektrokardiyogramlarının alınması önerilir. Kardiyak aritmiler (primer olarak supraventriküler) genellikle geleneksel tedaviye cevap verirler, ancak tedavinin kesilmesi gerekebilir. Kardiyak hastalık hikayesi olan çocuklar ve adolesanlara ilişkin veri bulunmamaktadır. Teratojenik risk tedavisini başlatmadan önce hekim hem erkek hem de kadın hastaları teratojenik riski, devamlı ve etkili doğum kontrolü uygulama gerekliliği, kontraseptif yöntemlerin başarısız olabileceği ihtimali ve tedavisi sırasında ya da sonrasında ortaya çıkabilecek bir gebeliğin muhtemel sonuçları konusunda kapsamlı şekilde bilgilendirmelidir. Gebeliğin laboratuvar takibi hakkında bilgi için lütfen Laboratuvar testleri başlığına bakınız. Akut hipersensitivite: Akut bir hipersensitivite reaksiyonu (örn. ürtiker, anjiyoödem, bronkokonstriksiyon, anafilaksi) gelişirse, tedavisi derhal kesilmeli ve uygun medikal tedaviye başlanmalıdır. Geçici döküntüler nedeniyle tedavinin kesilmesi gerekmez. Karaciğer fonksiyonu: Tedavi sırasında anlamlı karaciğer fonksiyon anormallikleri gelişen hastalar yakından izlenmelidir. ile birlikte kullanılan tıbbi ürünlerin bırakılması veya doz modifikasyonuna ilişkin tavsiyeler için lütfen bu ürünlerin kendi KÜB’lerine başvurunuz. Böbrek bozukluğu Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda farmakokinetiği bu hastalarda belirgin klerensin azalması nedeniyle değişir. Bu nedenle, başlanmadan önce böbrek fonksiyonunun tüm hastalarda değerlendirilmesi tavsiye edilir. Orta derecede ve ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ribavirin konsantrasyonlarında önemli artışlar nedeniyle, kreatinin klerensi <50 ml/dakika olan erişkin hastalarda dozunda ayarlamalar önerilmektedir. Böbrek bozukluğu olan pediyatrik hastalarda doz modifikasyonuna ilişkin hiçbir veri yoktur. Tedavi sırasında hemoglobin konsantrasyonları yakından takip edilmeli ve gerekirse düzeltici girişimlerde bulunulmalıdır. İmmün supresyonun alevlenme potansiyeli: Literatürde, bir peginterferon ve ribavirin ile birlikte azatiyoprin uygulandıktan sonra 3-7 hafta içerisinde pansitopeni ve kemik iliği baskılanması bildirilmiştir. Bu miyelotoksisite HCV antiviral tedavi ve eş zamanlı azatiyoprin bırakıldıktan sonra 4-6 hafta içinde normale dönmüştür ve bu tedavilerden herhangi biri tek başına tekrar verildiğinde nüks etmemiştir. HCV/HIV Koenfeksiyonu: Mitokondriyal toksisite ve laktik asidoz: HIV pozitif olan ve HCV ile de enfekte olmuş, nükleozit revers transkriptaz inhibitörü (NRTI) (özellikle ddI ve d4T) ve birlikte interferon alfa-2b/ribavirin tedavisi alan hastalarda dikkatli olunmalıdır. NRTI rejimi uygulanan HIV pozitif popülasyonda, kullanılırken, hastalar mitokondriyal toksisite belirteçleri ve laktik asidoz açısından dikkatle izlenmelidir. Daha detaylı bilgi için bakınız. HCV ve HIV ile koenfekte olan ilerlemiş sirozlu hastalarda karaciğer dekompansasyonu: İlerlemiş sirozu olan ve Kombine Anti-Retroviral Tedavi (KART) alan koenfekte hastalar karaciğer dekompansasyonu ve ölüm açısından yüksek risk altında olabilir. Didanozin tedavisi ve serum bilirübin konsantrasyonlarının yüksek olması koenfekte hastalarda başlangıçta mevcut olan ve karaciğerde dekompansasyon riskini artıran faktörlerdendir. HCV ve HIV ile koenfekte olan, dolayısıyla hem antiretroviral (ARV) tedavi, hem anti hepatit tedavi gören hastalar Child-Pugh puanları tedavi sırasında değerlendirilerek, yakından izlenmelidir. ile birlikte kullanılan tıbbi ürünlerin kesilmesi veya doz modifikasyonuna ilişkin tavsiyeler için lütfen bu ürünlerin kendi KÜB’lerine başvurunuz. Karaciğer dekompansasyonu yönünde ilerleme kaydedilen hastalarda, anti-hepatit tedavi derhal durdurulmalı ve antiretroviral (ARV) tedavisi, yeniden değerlendirilmelidir. HCV ve HIV ile koenfekte olan hastalarda hematolojik anormallikler: HCV ve HIV ile koenfekte olan ve peginterferon alfa-2b/ribavirin tedavisi ve Kombine Anti-Retroviral Tedavi uygulanan hastalarda; nötropeni, trombositopeni ve anemi gibi hematolojik anormalliklerin görülme riski, yalnızca HCV ile enfekte hastalara kıyasla artmış olabilir. Bu hematolojik anormalliklerin büyük bölümü doz azaltılarak tedavi edilebilir ancak söz konusu hasta popülasyonunda hematolojik parametreler yakından izlenmelidir. Ribavirin ve zidovudin ile tedavi edilen hastalarda anemi gelişme riski artmış olduğundan zidovudinin ile birlikte kullanılması önerilmemektedir. CD4 sayısı düşük olan hastalar HCV ve HIV ile koenfekte olan, CD4 sayıları <200 hücre/mikrolitre hastalardaki etkililik ve güvenlilik verileri sınırlı olduğundan (N=25); CD4 sayısı düşük olan hastalar dikkatle tedavi edilmelidir. Her ürün için spesifik toksisitelerin ve ribavirin tedavisiyle örtüşen potansiyel toksisitelerin fark ve tedavi edilmesi için, HCV tedavisiyle birlikte kullanılacak olan antiretroviral tedavilerin Kısa Ürün Bilgisine bakınız. Laboratuvar testleri: Tedaviye başlanmadan önce bütün hastalarda standart hematolojik testler ve kan kimyası (tam kan sayımı ve periferik yayma, trombosit sayımı, elektrolitler, serum kreatinin, karaciğer fonksiyon testleri, ürik asit) ve gebelik testleri yapılmalıdır. Tedaviye başlamadan önce kabul edilebilir bazal değerler aşağıdaki gibidir: Hemoglobin Erişkin : ≥12 g/dl (kadınlar), ≥13 g/dl (erkekler) Çocuklar ve adolesanlar : ≥11 g/dl (kadınlar), ≥12 g/dl (erkekler) Bu laboratuvar değerlendirmeleri tedavinin 2 ve 4’üncü haftalarında ve bundan sonra klinik olarak uygun aralarla periyodik olarak yapılmalıdır. HCV-RNA tedavi sırasında periyodik olarak ölçülmelidir. Ribavirin kullanımı sırasında hemolize bağlı olarak ürik asitte artış olabilir. Bu nedenle yatkın hastalarda gut hastalığının gelişme potansiyeli dikkatle izlenmelidir. Yardımcı maddeler hakkında bilgi Her kapsülü laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: Viral enfeksiyon, farenjit Yaygın: Mantar enfeksiyonu, sepsisi içeren bakteri enfeksiyonu, otitis media, herpes simpleks, idrar yolu enfeksiyonu, influenza, solunum yolu enfeksiyonu, rinit, bronşit, sinüzit Yaygın olmayan: Alt solunum yolu enfeksiyonu Seyrek: Pnömoni* (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar Yaygın: Spesifiye edilmemiş neoplazmalar Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Anemi, nötropeni Yaygın: Hemolitik anemi, lökopeni, trombositopeni, lenfadenopati, lenfopeni Çok seyrek: Aplastik anemi* Bilinmeyen: Saf alyuvar aplazisi, idiyopatik trombositopenik purpura, trombotik trombositopenik purpura Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: İlaç aşırı duyarlılığı Seyrek: Sarkoidoz*, romatoid artrit (yeni veya şiddetlenmiş) Bilinmiyor: Vogt-Koyanagi-Harada sendromu, sistemik lupus eritematozus, vaskülit, ürtiker, anjiyoödem, bronkonstriksiyon, anafilaksi dahil akut aşırı duyarlılık reaksiyonları Endokrin hastalıklar Yaygın: Hipotiroidizm, hipertiroidizm Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: Anoreksi Yaygın: Hiperglisemi, hiperürisemi, hipokalsemi, dehidrasyon, iştah artışı Yaygın olmayan: Hipertrigliseridemi*, diyabetes mellitus Psikiyatrik hastalıklar Çok yaygın: Depresyon, uykusuzluk, anksiyete, duygusal labilite Yaygın: İntihar düşünceleri, psikoz, agresif davranış, konfüzyon, ajitasyon, kızgınlık, duygu durum değişikliği, sinirlilik, uyku bozukluğu, anormal davranış, anormal rüyalar, ağlama, apati, libido azalması Yaygın olmayan: İntihar girişimleri, panik atak, hallüsinasyon Seyrek: Bipolar bozukluk* Çok seyrek: İntihar girişimi* Bilinmiyor: Mental durum değişikliği, mani*, cinai fikirler* Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi, ağız kuruması, konsantrasyon bozukluğu Yaygın: Amnezi, bellek bozukluğu, senkop, migren, ataksi, parestezi, disfoni, tat alma duyusu kaybı, hipoestezi, hiperestezi, somnolans, dikkat bozukluğu, hipertoni, tremor, tat duyumunda bozukluk duyumunda bozukluk Yaygın olmayan: Nöropati, periferik nöropati Seyrek: Nöbet (konvülsiyon)*, Çok seyrek: Serebrovasküler kanama*, serebrovasküler iskemi*, ensefalopati*, polinöropati* Bilinmiyor: Yüz felci, nöropatiler (mononöropatiler dahil) Göz hastalıkları Yaygın: Bulanık görme, görme bozukluğu, konjunktivit, göz ağrısı, gözde iritasyon, anormal görme, gözyaşı bezi bozukluğu, göz kuruluğu Seyrek: Retina kanamaları*, retinopatiler (maküla ödemi dahil)*, retina arteri obstrüksiyonu*, retina veni obstrüksiyonu*, optik nevrit*, papilödem*, görme keskinliği veya görme alanı kaybı*, retinadan sızıntı Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın: Vertigo, işitme bozukluğu/kaybı, kulak çınlaması, kulak ağrısı Kardiyak hastalıklar Yaygın: Çarpıntı, taşikardi Yaygın olmayan: Miyokard enfarktüsü Seyrek: Kardiyomiyopati, aritmi* Çok seyrek: Kardiyak iskemi* Bilinmiyor: Perikardiyal efüzyon*, perikardit* Vasküler hastalıklar Yaygın: Hipotansiyon, hipertansiyon, yüzde ve boyunda kan hücumuna bağlı kızarma Seyrek: Vaskülit Çok seyrek: Periferik iskemi* Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Çok yaygın: Dispne, öksürük Yaygın: Burun kanaması, solunum bozukluğu, solunum yolu konjesyonu, sinüs konjesyonu, nazal konjesyon, faringolaringeal ağrı, üst hava yolu sekresyonu artışı, rinore, kuru öksürük Çok seyrek: Akciğer infiltrasyonları*, pnömonit*, interstisyel pnömonit* Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: İshal, kusma, bulantı, karın ağrısı Yaygın: Ülseratif stomatit, stomatit, ağız ülseri, kolit, sağ üst kadran ağrısı, dispepsi, gastroözofageal reflü*, glossit, dudaklarda iltihap, karında şişlik, dişeti kanaması, gevşek dışkı, kabızlık, bağırsaklarda aşırı gaz, gingivit, diş bozuklukları Yaygın olmayan: Pankreatit, oral ağrı Seyrek: İskemik kolit Çok seyrek: Ülseratif kolit* Bilinmiyor: Periodontal bozukluk, dental bozukluk, dil pigmentasyonu Hepatobiliyer hastalıklar Yaygın: Hepatomegali, sarılık, hiperbilirübinemi * Çok seyrek: Hepatotoksisite (ölümle sonuçlananlar dahil)* Deri ve deri-altı doku hastalıkları Çok yaygın: Alopesi, kaşıntı, deride kuruma, deri döküntüleri Yaygın: Psöriyazis şiddetlenmiş psöriyazis, egzema, ışığa duyarlılık reaksiyonu, makülopapüler deri döküntüsü, eritematöz deri döküntüsü, gece terlemesi, aşırı terleme, dermatit, akne, füronkül*, eritem, ürtiker, deri bozuklukları, çürük, terlemede artış, saç dokusu anormalliği, tırnak bozukluğu* Seyrek: Kutanöz sarkoidoz Çok seyrek: Stevens Johnson sendromu*, toksik epidermal nekroliz*, erythema multiforme* Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku kemik hastalıkları Çok yaygın: Eklem ağrıları, kas ağrıları, kas-iskelet ağrıları Yaygın: Artrit, kas spazmı, sırt ağrısı, kol ve bacak ağrısı Yaygın olmayan: Kemik ağrısı, kas güçsüzlüğü Seyrek: Rabdomiyoliz*, miyozit* Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın: İdrara sık çıkma, poliüri, idrar anormalliği Seyrek: Böbrek yetersizliği*, böbrek yetmezliği Çok seyrek: Nefrotik sendrom* Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın: Kadınlarda: amenore, menoraji, menstruasyon bozukluğu, dismenore, meme ağrısı, over bozukluğu, vajinal bozukluk. Erkeklerde: İktidarsızlık, prostatit, sertleşme bozukluğu, cinsel disfonksiyon (belirtilmemiş)* Genel hastalıklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın: Yorgunluk, rigor, ateş, grip-benzeri semptomlar, asteni, iritabilite Yaygın: Göğüs ağrısı, göğüste rahatsızlık, periferik ödem, kırıklık, anormal hissetme, susuzluk hissi Yaygın olmayan: Yüz ödemi Araştırmalar Çok yaygın: Kilo kaybı Yaygın: Kalpte üfürüm *Ribavirin her zaman bir alfa interferon ürünüyle birlikte reçete edildiğinden ve listede yer alan ve pazarlamasonrası deneyimlerde karşılaşılanları da içeren advers ilaç reaksiyonları, sıklığın kesin olarak belirlenmesine olanak tanımadığından bu Tablo’da belirtilen sıklık ribavirinin, pegile ya da pegile olmayan interferon alfa 2b ile birlikte kullanılmış olduğu klinik çalışmalarda ortaya konulmuş olan değerleri yansıtmaktadır. Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi Ribavirin ve peginterferon alfa-2b ile tedavi edilen hastaların %30’unda ve ribavirin ve interferon alfa-2b ile tedavi edilen hastaların %37’sinde hemoglobin konsantrasyonlarında düşme gözlenmiştir (>4g/dl). Ribavirinin hem peginterferon alfa-2b (yalnızca erişkinler) hem de interferon alfa-2b ile kombinasyonunda erişkin hastaların %14’ünde ve çocuklar ve adolesanların %7’sinde hemoglobin düzeyleri 10g/dl’nin altına düşmüştür. Anemi, nötropeni ve trombositopeni vakalarının çoğu hafiftir (Dünya Sağlık Örgütü, Derece 1 veya 2). Ribavirin ve peginterferon alfa-2b kombinasyonu ile tedavi edilen bazı hastalarda daha ciddi nötropeni vakaları gözlenmiştir (Dünya Sağlık Örgütü, Derece 3: 186 hastanın 39’u; ve Derece 4: 186 hastanın 13’ü). Bu tedavi grubunun %7’sinde ayrıca Dünya Sağlık Örgütü Derece 3 lökopeni bildirilmiştir. Ribavirinin peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b ile kombine kullanıldığı klinik çalışmalarda, bazı hastalarda hemolize bağlı olarak ürik asit ve indirekt bilirubin değerlerinde yükselme gözlenmiş, fakat değerler tedavinin bitiminden 4 hafta sonra başlangıç düzeylerine dönmüştür. Ürik asit seviyeleri yükselmiş bu hastalardan kombinasyonla tedavi edilen çok az bir kısmında klinik gut gelişmiş fakat tedavinin modifiye edilmesine ya da hastanın klinik çalışmadan çıkarılmasına gerek olmamıştır. HCV/HIV ile koenfekte hastalar HCV/HIV ile koenfekte olan ve peginterferon alfa-2b+ribavirin kombinasyonu kullanan hastalarda bildirilen (mono-enfekte hastalarda bildirilmemiş olan) ve çalışmalardaki sıklıkları >%5 olan advers reaksiyonlar şunlardır: oral kandidiasis (%14), edinsel lipodistrofi (%13), CD4 lenfositlerinde azalma (%8), iştah azalması (%8), gamma glutamiltransferaz artışı (%9), sırt ağrısı (%5), kan amilaz düzeylerinin yükselmesi (%6), kan laktik asit düzeylerinin yükselmesi (%5), sitolitik hepatit (%6), lipaz artışı (%6) ve ekstremite ağrıları (%6). Mitokondriyal toksisite: NRTI rejimiyle birlikte mevcut HCV enfeksiyonunun tedavisi amacıyla ribavirin kullanan, HIVpozitif hastalarda mitokondriyal toksisite ve laktik asidoz bildirilmiştir. HCV/HIV ile koenfekte olan hastalarda laboratuvar değerleri: HCV/HIV ile koenfekte olan hastalarda nötropeni, trombositopeni ve anemi daha sık görülmüştür ancak bu toksisitelerin çok büyük bölümü, doz değişikliği yapılarak düzeltilebilmiş ve tedavinin erkenden bırakılmasına nadiren yol açmıştır. Peginterferon alfa-2b+ribavirin kombinasyonu kullanan hastalarda hematolojik anormallikler, interferon alfa2b+ribavirin kullanan hastalara kıyasla daha sık bildirilmiştir. Çalışma 1’de, mutlak nötrofil sayısının milimetreküpte 500’ün altına, trombosit sayısının yine milimetreküpte 50,000’in altına inmesi şeklindeki hematolojik toksisitenin her ikisi de, peginterferon alfa-2b + ribavirin kombinasyonuyla tedavi edilen hastaların %4’ünde görülmüştür. Anemi (hemoglobin düzeylerinin <9,4 g/dl olması), peginterferon alfa-2b+ribavirin kombinasyonu kullanan hastaların %12’sinde bildirilmiştir. CD4 lenfositlerinde azalma: Peginterferon alfa-2b+ribavirin kombinasyonuyla gerçekleştirilen tedaviye ilk 4 hafta içerisinde, mutlak CD4+ hücre sayısının azalması eşlik etmiş, ancak CD4+ hücresi yüzdesinde azalma görülmemiştir. CD4+ hücre sayısındaki azalma, doz azaltıldığında ya da tedavi durdurulduğunda düzelmiştir. Peginterferon alfa-2b’nin ribavirinle birlikte kombinasyon şeklinde kullanılması, tedavi veya izleme dönemlerinde, HIV viremisinin kontrolü üzerinde gözlemlenebilen olumsuz bir etki yaratmamıştır. HCV ve HIV ile koenfekte olan hastalardan CD4+ hücre sayısı <200/mikrolitre’ye inenler hakkındaki güvenlilik verileri sınırlıdır (N=25). Her bir tıbbi ürün için spesifik toksisitelerin ve peginterferon alfa-2b/ribavirin tedavisiyle örtü…

Ribavirine ya da listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık. Gebelik. Çocuk sahibi olma potansiyeli bulunan kadınlarda, tedaviye başlamadan hemen önce bir negatif gebelik testi raporu alınmadan ile tedaviye başlanmamalıdır. Emzirme Önceki altı ay içinde stabil olmayan veya kontrol altında olmayan kalp hastalığı da dahil, önceden mevcut ağır kalp hastalığı. Hemoglobinopatiler (örn. talasemi, orak hücreli anemi). ile birlikte kullanılan tıbbi ürünler spesifik kontrendikasyonlar için lütfen bu ürünlerin kendi KÜB’lerine başvurunuz.

Diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanılmalıdır. Tedaviye başlamadan önce aşağıda listelenen advers reaksiyonların takibi ve yönetimine ilişkin tavsiyeler ve (peg)interferon alfa ile ilişkili diğer önlemlerin detayları için lütfen (peg)interferon alfa’nın KÜB’üne başvurunuz. Ribavirin ve (peg)interferon alfayı içeren kombinasyon tedavisiyle ilişkili birçok ciddi advers reaksiyon mevcuttur. Bunlara aşağıdakiler dahildir: Şiddetli psikiyatrik ve merkezi sinir sistemi etkileri (örneğin depresyon, intihar fikirleri, intihar girişimi ve saldırgan davranış vs.) Çocuklarda ve adolesanlarda büyümenin inhibisyonu (bazı hastalarda geri dönüşsüz olabilir) Çocuklarda ve adolesanlarda tiroid stimülan hormon (TSH) artışı Şiddetli göz bozuklukları Diş bozuklukları ve periodontal bozukluklar. Pediyatrik popülasyon Peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b ile kombinasyon tedavisini erişkin çağa kadar ertelememe kararı verilirken, bu kombinasyon tedavisinin büyümeyi bazı hastalarda geri dönüşsüz olmak üzere inhibe ettiğini göz önüne almak önemlidir. Tedavi uygulama kararı vaka temelinde alınmalıdır. Hemoliz: Klinik çalışmalarda ribavirin ve peginterferon alfa-2b (yalnızca erişkinler) veya interferon alfa2b (erişkinler ve çocuklar veya adolesanlar) kombinasyonu ile tedavi edilen erişkin hastaların %14’ünde, çocuklar ve adolesanların %7’sinde hemoglobin düzeylerinin 10 g/dl’nin altına düştüğü gözlenmiştir. Ribavirinin doğrudan kardiyovasküler etkileri olmamakla birlikte ribavirin ile birlikte görülen anemi, kalp fonksiyonunun kötüleşmesi veya koroner hastalık semptomlarının alevlenmesi ya da her ikisiyle de sonuçlanabilir. Bu nedenle ribavirin, önceden kalp hastalığı olanlara ihtiyatla uygulanmalıdır. Tedaviye başlanmadan önce kardiyak durum değerlendirilmeli ve tedavi sırasında hastalar klinik yönden izlenmelidir; eğer bir kötüleşme meydana gelirse tedavi kesilmelidir. Kardiyovasküler: Konjestif kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü ve/veya önceden ya da tedavi sırasında var olan aritmi hikayesi olan erişkin hastalar yakından izlenmelidir. Önceden kardiyak anomalileri olan hastaların tedaviden önce ve tedavi sırasında elektrokardiyogramlarının alınması önerilir. Kardiyak aritmiler (primer olarak supraventriküler) genellikle geleneksel tedaviye cevap verirler, ancak tedavinin kesilmesi gerekebilir. Kardiyak hastalık hikayesi olan çocuklar ve adolesanlara ilişkin veri bulunmamaktadır. Teratojenik risk tedavisini başlatmadan önce hekim hem erkek hem de kadın hastaları teratojenik riski, devamlı ve etkili doğum kontrolü uygulama gerekliliği, kontraseptif yöntemlerin başarısız olabileceği ihtimali ve tedavisi sırasında ya da sonrasında ortaya çıkabilecek bir gebeliğin muhtemel sonuçları konusunda kapsamlı şekilde bilgilendirmelidir. Gebeliğin laboratuvar takibi hakkında bilgi için lütfen Laboratuvar testleri başlığına bakınız. Akut hipersensitivite: Akut bir hipersensitivite reaksiyonu (örn. ürtiker, anjiyoödem, bronkokonstriksiyon, anafilaksi) gelişirse, tedavisi derhal kesilmeli ve uygun medikal tedaviye başlanmalıdır. Geçici döküntüler nedeniyle tedavinin kesilmesi gerekmez. Karaciğer fonksiyonu: Tedavi sırasında anlamlı karaciğer fonksiyon anormallikleri gelişen hastalar yakından izlenmelidir. ile birlikte kullanılan tıbbi ürünlerin bırakılması veya doz modifikasyonuna ilişkin tavsiyeler için lütfen bu ürünlerin kendi KÜB’lerine başvurunuz. Böbrek bozukluğu Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda farmakokinetiği bu hastalarda belirgin klerensin azalması nedeniyle değişir. Bu nedenle, başlanmadan önce böbrek fonksiyonunun tüm hastalarda değerlendirilmesi tavsiye edilir. Orta derecede ve ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ribavirin konsantrasyonlarında önemli artışlar nedeniyle, kreatinin klerensi <50 ml/dakika olan erişkin hastalarda dozunda ayarlamalar önerilmektedir. Böbrek bozukluğu olan pediyatrik hastalarda doz modifikasyonuna ilişkin hiçbir veri yoktur. Tedavi sırasında hemoglobin konsantrasyonları yakından takip edilmeli ve gerekirse düzeltici girişimlerde bulunulmalıdır. İmmün supresyonun alevlenme potansiyeli: Literatürde, bir peginterferon ve ribavirin ile birlikte azatiyoprin uygulandıktan sonra 3-7 hafta içerisinde pansitopeni ve kemik iliği baskılanması bildirilmiştir. Bu miyelotoksisite HCV antiviral tedavi ve eş zamanlı azatiyoprin bırakıldıktan sonra 4-6 hafta içinde normale dönmüştür ve bu tedavilerden herhangi biri tek başına tekrar verildiğinde nüks etmemiştir. HCV/HIV Koenfeksiyonu: Mitokondriyal toksisite ve laktik asidoz: HIV pozitif olan ve HCV ile de enfekte olmuş, nükleozit revers transkriptaz inhibitörü (NRTI) (özellikle ddI ve d4T) ve birlikte interferon alfa-2b/ribavirin tedavisi alan hastalarda dikkatli olunmalıdır. NRTI rejimi uygulanan HIV pozitif popülasyonda, kullanılırken, hastalar mitokondriyal toksisite belirteçleri ve laktik asidoz açısından dikkatle izlenmelidir. Daha detaylı bilgi için bakınız. HCV ve HIV ile koenfekte olan ilerlemiş sirozlu hastalarda karaciğer dekompansasyonu: İlerlemiş sirozu olan ve Kombine Anti-Retroviral Tedavi (KART) alan koenfekte hastalar karaciğer dekompansasyonu ve ölüm açısından yüksek risk altında olabilir. Didanozin tedavisi ve serum bilirübin konsantrasyonlarının yüksek olması koenfekte hastalarda başlangıçta mevcut olan ve karaciğerde dekompansasyon riskini artıran faktörlerdendir. HCV ve HIV ile koenfekte olan, dolayısıyla hem antiretroviral (ARV) tedavi, hem anti hepatit tedavi gören hastalar Child-Pugh puanları tedavi sırasında değerlendirilerek, yakından izlenmelidir. ile birlikte kullanılan tıbbi ürünlerin kesilmesi veya doz modifikasyonuna ilişkin tavsiyeler için lütfen bu ürünlerin kendi KÜB’lerine başvurunuz. Karaciğer dekompansasyonu yönünde ilerleme kaydedilen hastalarda, anti-hepatit tedavi derhal durdurulmalı ve antiretroviral (ARV) tedavisi, yeniden değerlendirilmelidir. HCV ve HIV ile koenfekte olan hastalarda hematolojik anormallikler: HCV ve HIV ile koenfekte olan ve peginterferon alfa-2b/ribavirin tedavisi ve Kombine Anti-Retroviral Tedavi uygulanan hastalarda; nötropeni, trombositopeni ve anemi gibi hematolojik anormalliklerin görülme riski, yalnızca HCV ile enfekte hastalara kıyasla artmış olabilir. Bu hematolojik anormalliklerin büyük bölümü doz azaltılarak tedavi edilebilir ancak söz konusu hasta popülasyonunda hematolojik parametreler yakından izlenmelidir. Ribavirin ve zidovudin ile tedavi edilen hastalarda anemi gelişme riski artmış olduğundan zidovudinin ile birlikte kullanılması önerilmemektedir. CD4 sayısı düşük olan hastalar HCV ve HIV ile koenfekte olan, CD4 sayıları <200 hücre/mikrolitre hastalardaki etkililik ve güvenlilik verileri sınırlı olduğundan (N=25); CD4 sayısı düşük olan hastalar dikkatle tedavi edilmelidir. Her ürün için spesifik toksisitelerin ve ribavirin tedavisiyle örtüşen potansiyel toksisitelerin fark ve tedavi edilmesi için, HCV tedavisiyle birlikte kullanılacak olan antiretroviral tedavilerin Kısa Ürün Bilgisine bakınız. Laboratuvar testleri: Tedaviye başlanmadan önce bütün hastalarda standart hematolojik testler ve kan kimyası (tam kan sayımı ve periferik yayma, trombosit sayımı, elektrolitler, serum kreatinin, karaciğer fonksiyon testleri, ürik asit) ve gebelik testleri yapılmalıdır. Tedaviye başlamadan önce kabul edilebilir bazal değerler aşağıdaki gibidir: Hemoglobin Erişkin : ≥12 g/dl (kadınlar), ≥13 g/dl (erkekler) Çocuklar ve adolesanlar : ≥11 g/dl (kadınlar), ≥12 g/dl (erkekler) Bu laboratuvar değerlendirmeleri tedavinin 2 ve 4’üncü haftalarında ve bundan sonra klinik olarak uygun aralarla periyodik olarak yapılmalıdır. HCV-RNA tedavi sırasında periyodik olarak ölçülmelidir. Ribavirin kullanımı sırasında hemolize bağlı olarak ürik asitte artış olabilir. Bu nedenle yatkın hastalarda gut hastalığının gelişme potansiyeli dikkatle izlenmelidir. Yardımcı maddeler hakkında bilgi Her kapsülü laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: Viral enfeksiyon, farenjit Yaygın: Mantar enfeksiyonu, sepsisi içeren bakteri enfeksiyonu, otitis media, herpes simpleks, idrar yolu enfeksiyonu, influenza, solunum yolu enfeksiyonu, rinit, bronşit, sinüzit Yaygın olmayan: Alt solunum yolu enfeksiyonu Seyrek: Pnömoni* (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar Yaygın: Spesifiye edilmemiş neoplazmalar Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Anemi, nötropeni Yaygın: Hemolitik anemi, lökopeni, trombositopeni, lenfadenopati, lenfopeni Çok seyrek: Aplastik anemi* Bilinmeyen: Saf alyuvar aplazisi, idiyopatik trombositopenik purpura, trombotik trombositopenik purpura Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: İlaç aşırı duyarlılığı Seyrek: Sarkoidoz*, romatoid artrit (yeni veya şiddetlenmiş) Bilinmiyor: Vogt-Koyanagi-Harada sendromu, sistemik lupus eritematozus, vaskülit, ürtiker, anjiyoödem, bronkonstriksiyon, anafilaksi dahil akut aşırı duyarlılık reaksiyonları Endokrin hastalıklar Yaygın: Hipotiroidizm, hipertiroidizm Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: Anoreksi Yaygın: Hiperglisemi, hiperürisemi, hipokalsemi, dehidrasyon, iştah artışı Yaygın olmayan: Hipertrigliseridemi*, diyabetes mellitus Psikiyatrik hastalıklar Çok yaygın: Depresyon, uykusuzluk, anksiyete, duygusal labilite Yaygın: İntihar düşünceleri, psikoz, agresif davranış, konfüzyon, ajitasyon, kızgınlık, duygu durum değişikliği, sinirlilik, uyku bozukluğu, anormal davranış, anormal rüyalar, ağlama, apati, libido azalması Yaygın olmayan: İntihar girişimleri, panik atak, hallüsinasyon Seyrek: Bipolar bozukluk* Çok seyrek: İntihar girişimi* Bilinmiyor: Mental durum değişikliği, mani*, cinai fikirler* Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi, ağız kuruması, konsantrasyon bozukluğu Yaygın: Amnezi, bellek bozukluğu, senkop, migren, ataksi, parestezi, disfoni, tat alma duyusu kaybı, hipoestezi, hiperestezi, somnolans, dikkat bozukluğu, hipertoni, tremor, tat duyumunda bozukluk duyumunda bozukluk Yaygın olmayan: Nöropati, periferik nöropati Seyrek: Nöbet (konvülsiyon)*, Çok seyrek: Serebrovasküler kanama*, serebrovasküler iskemi*, ensefalopati*, polinöropati* Bilinmiyor: Yüz felci, nöropatiler (mononöropatiler dahil) Göz hastalıkları Yaygın: Bulanık görme, görme bozukluğu, konjunktivit, göz ağrısı, gözde iritasyon, anormal görme, gözyaşı bezi bozukluğu, göz kuruluğu Seyrek: Retina kanamaları*, retinopatiler (maküla ödemi dahil)*, retina arteri obstrüksiyonu*, retina veni obstrüksiyonu*, optik nevrit*, papilödem*, görme keskinliği veya görme alanı kaybı*, retinadan sızıntı Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın: Vertigo, işitme bozukluğu/kaybı, kulak çınlaması, kulak ağrısı Kardiyak hastalıklar Yaygın: Çarpıntı, taşikardi Yaygın olmayan: Miyokard enfarktüsü Seyrek: Kardiyomiyopati, aritmi* Çok seyrek: Kardiyak iskemi* Bilinmiyor: Perikardiyal efüzyon*, perikardit* Vasküler hastalıklar Yaygın: Hipotansiyon, hipertansiyon, yüzde ve boyunda kan hücumuna bağlı kızarma Seyrek: Vaskülit Çok seyrek: Periferik iskemi* Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Çok yaygın: Dispne, öksürük Yaygın: Burun kanaması, solunum bozukluğu, solunum yolu konjesyonu, sinüs konjesyonu, nazal konjesyon, faringolaringeal ağrı, üst hava yolu sekresyonu artışı, rinore, kuru öksürük Çok seyrek: Akciğer infiltrasyonları*, pnömonit*, interstisyel pnömonit* Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: İshal, kusma, bulantı, karın ağrısı Yaygın: Ülseratif stomatit, stomatit, ağız ülseri, kolit, sağ üst kadran ağrısı, dispepsi, gastroözofageal reflü*, glossit, dudaklarda iltihap, karında şişlik, dişeti kanaması, gevşek dışkı, kabızlık, bağırsaklarda aşırı gaz, gingivit, diş bozuklukları Yaygın olmayan: Pankreatit, oral ağrı Seyrek: İskemik kolit Çok seyrek: Ülseratif kolit* Bilinmiyor: Periodontal bozukluk, dental bozukluk, dil pigmentasyonu Hepatobiliyer hastalıklar Yaygın: Hepatomegali, sarılık, hiperbilirübinemi * Çok seyrek: Hepatotoksisite (ölümle sonuçlananlar dahil)* Deri ve deri-altı doku hastalıkları Çok yaygın: Alopesi, kaşıntı, deride kuruma, deri döküntüleri Yaygın: Psöriyazis şiddetlenmiş psöriyazis, egzema, ışığa duyarlılık reaksiyonu, makülopapüler deri döküntüsü, eritematöz deri döküntüsü, gece terlemesi, aşırı terleme, dermatit, akne, füronkül*, eritem, ürtiker, deri bozuklukları, çürük, terlemede artış, saç dokusu anormalliği, tırnak bozukluğu* Seyrek: Kutanöz sarkoidoz Çok seyrek: Stevens Johnson sendromu*, toksik epidermal nekroliz*, erythema multiforme* Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku kemik hastalıkları Çok yaygın: Eklem ağrıları, kas ağrıları, kas-iskelet ağrıları Yaygın: Artrit, kas spazmı, sırt ağrısı, kol ve bacak ağrısı Yaygın olmayan: Kemik ağrısı, kas güçsüzlüğü Seyrek: Rabdomiyoliz*, miyozit* Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın: İdrara sık çıkma, poliüri, idrar anormalliği Seyrek: Böbrek yetersizliği*, böbrek yetmezliği Çok seyrek: Nefrotik sendrom* Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın: Kadınlarda: amenore, menoraji, menstruasyon bozukluğu, dismenore, meme ağrısı, over bozukluğu, vajinal bozukluk. Erkeklerde: İktidarsızlık, prostatit, sertleşme bozukluğu, cinsel disfonksiyon (belirtilmemiş)* Genel hastalıklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın: Yorgunluk, rigor, ateş, grip-benzeri semptomlar, asteni, iritabilite Yaygın: Göğüs ağrısı, göğüste rahatsızlık, periferik ödem, kırıklık, anormal hissetme, susuzluk hissi Yaygın olmayan: Yüz ödemi Araştırmalar Çok yaygın: Kilo kaybı Yaygın: Kalpte üfürüm *Ribavirin her zaman bir alfa interferon ürünüyle birlikte reçete edildiğinden ve listede yer alan ve pazarlamasonrası deneyimlerde karşılaşılanları da içeren advers ilaç reaksiyonları, sıklığın kesin olarak belirlenmesine olanak tanımadığından bu Tablo’da belirtilen sıklık ribavirinin, pegile ya da pegile olmayan interferon alfa 2b ile birlikte kullanılmış olduğu klinik çalışmalarda ortaya konulmuş olan değerleri yansıtmaktadır. Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi Ribavirin ve peginterferon alfa-2b ile tedavi edilen hastaların %30’unda ve ribavirin ve interferon alfa-2b ile tedavi edilen hastaların %37’sinde hemoglobin konsantrasyonlarında düşme gözlenmiştir (>4g/dl). Ribavirinin hem peginterferon alfa-2b (yalnızca erişkinler) hem de interferon alfa-2b ile kombinasyonunda erişkin hastaların %14’ünde ve çocuklar ve adolesanların %7’sinde hemoglobin düzeyleri 10g/dl’nin altına düşmüştür. Anemi, nötropeni ve trombositopeni vakalarının çoğu hafiftir (Dünya Sağlık Örgütü, Derece 1 veya 2). Ribavirin ve peginterferon alfa-2b kombinasyonu ile tedavi edilen bazı hastalarda daha ciddi nötropeni vakaları gözlenmiştir (Dünya Sağlık Örgütü, Derece 3: 186 hastanın 39’u; ve Derece 4: 186 hastanın 13’ü). Bu tedavi grubunun %7’sinde ayrıca Dünya Sağlık Örgütü Derece 3 lökopeni bildirilmiştir. Ribavirinin peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b ile kombine kullanıldığı klinik çalışmalarda, bazı hastalarda hemolize bağlı olarak ürik asit ve indirekt bilirubin değerlerinde yükselme gözlenmiş, fakat değerler tedavinin bitiminden 4 hafta sonra başlangıç düzeylerine dönmüştür. Ürik asit seviyeleri yükselmiş bu hastalardan kombinasyonla tedavi edilen çok az bir kısmında klinik gut gelişmiş fakat tedavinin modifiye edilmesine ya da hastanın klinik çalışmadan çıkarılmasına gerek olmamıştır. HCV/HIV ile koenfekte hastalar HCV/HIV ile koenfekte olan ve peginterferon alfa-2b+ribavirin kombinasyonu kullanan hastalarda bildirilen (mono-enfekte hastalarda bildirilmemiş olan) ve çalışmalardaki sıklıkları >%5 olan advers reaksiyonlar şunlardır: oral kandidiasis (%14), edinsel lipodistrofi (%13), CD4 lenfositlerinde azalma (%8), iştah azalması (%8), gamma glutamiltransferaz artışı (%9), sırt ağrısı (%5), kan amilaz düzeylerinin yükselmesi (%6), kan laktik asit düzeylerinin yükselmesi (%5), sitolitik hepatit (%6), lipaz artışı (%6) ve ekstremite ağrıları (%6). Mitokondriyal toksisite: NRTI rejimiyle birlikte mevcut HCV enfeksiyonunun tedavisi amacıyla ribavirin kullanan, HIVpozitif hastalarda mitokondriyal toksisite ve laktik asidoz bildirilmiştir. HCV/HIV ile koenfekte olan hastalarda laboratuvar değerleri: HCV/HIV ile koenfekte olan hastalarda nötropeni, trombositopeni ve anemi daha sık görülmüştür ancak bu toksisitelerin çok büyük bölümü, doz değişikliği yapılarak düzeltilebilmiş ve tedavinin erkenden bırakılmasına nadiren yol açmıştır. Peginterferon alfa-2b+ribavirin kombinasyonu kullanan hastalarda hematolojik anormallikler, interferon alfa2b+ribavirin kullanan hastalara kıyasla daha sık bildirilmiştir. Çalışma 1’de, mutlak nötrofil sayısının milimetreküpte 500’ün altına, trombosit sayısının yine milimetreküpte 50,000’in altına inmesi şeklindeki hematolojik toksisitenin her ikisi de, peginterferon alfa-2b + ribavirin kombinasyonuyla tedavi edilen hastaların %4’ünde görülmüştür. Anemi (hemoglobin düzeylerinin <9,4 g/dl olması), peginterferon alfa-2b+ribavirin kombinasyonu kullanan hastaların %12’sinde bildirilmiştir. CD4 lenfositlerinde azalma: Peginterferon alfa-2b+ribavirin kombinasyonuyla gerçekleştirilen tedaviye ilk 4 hafta içerisinde, mutlak CD4+ hücre sayısının azalması eşlik etmiş, ancak CD4+ hücresi yüzdesinde azalma görülmemiştir. CD4+ hücre sayısındaki azalma, doz azaltıldığında ya da tedavi durdurulduğunda düzelmiştir. Peginterferon alfa-2b’nin ribavirinle birlikte kombinasyon şeklinde kullanılması, tedavi veya izleme dönemlerinde, HIV viremisinin kontrolü üzerinde gözlemlenebilen olumsuz bir etki yaratmamıştır. HCV ve HIV ile koenfekte olan hastalardan CD4+ hücre sayısı <200/mikrolitre’ye inenler hakkındaki güvenlilik verileri sınırlıdır (N=25). Her bir tıbbi ürün için spesifik toksisitelerin ve peginterferon alfa-2b/ribavirin tedavisiyle örtü…