PRADAXA 110 MG SERT KAPSUL

En sık bildirilen advers reaksiyon kanamadır. Kanama, elektif kalça ya da diz replasman cerrahisi için kısa süreyle tedavi edilen hastaların yaklaşık %14’ünde, inme ve sistemik embolizmin önlenmesi için uzun süre tedavi edilen atriyal fibrilasyonlu hastaların yaklaşık %16,6’sında ve DVT/PE için tedavi edilen hastaların %14,4’ünde ortaya çıkmıştır. Ayrıca DVT/PE önleme çalışması RE-MEDY’de hastaların %19,4’ünde ve DVT/PE önleme çalışması RE SONATE’de hastaların %10,5’inde kanama görülmüştür. Her üç endikasyon için tedavi edilen hasta grupları karşılaştırılabilir olmadığından ve kanama olayları çeşitli Sistem Organ Sınıflarına (SOS) dağıldığından, majör ve herhangi bir kanama için özet tanımlar, endikasyona göre sınıflandırılmış ve aşağıda Tablo 12-16’da sunulmuştur. Klinik araştırmalardaki sıklığı düşük olmakla birlikte, majör ya da şiddetli kanamalar oluşabilir ve lokalizasyondan bağımsız olarak sakat bırakabilir, hayati tehlike yaratabilir hatta ölümle sonuçlanabilir. Advers reaksiyonların tablolu listesi: Tablo 10’da, elektif kalça veya diz replasman cerrahisi sonrası VTE’lerin primer önlenmesi, atryial fibrilasyonlu hastalarda tromboembolik inme ve sistemik embolizmin önlenmesi ve DVT/PE tedavisi ve DVT/PE önlenmesi endikasyonlarında yapılan çalışmalardan ve pazarlama sonrası verilerden tanımlanan advers reaksiyonlar verilmiştir. Belirtilen istenmeyen etkilerin sıklık oranları şu şekildedir: Tablo 10: Advers reaksiyonlar Sıklık Sistem Organ Sınıfı / Tercih edilen terim Kalça veya diz replasman cerrahisi sonrası VTE’lerin primer önlenmesi Atriyal fibrilasyonlu hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesi DVT/PE tedavisi ve DVT/PE önlenmesi Kan ve lenf sistemi hastalıkları Anemi Yaygın olmayan Hemoglobinde düşme Yaygın olmayan Bilinmiyor Trombositopeni Hematokritte düşme Nötropeni Bilinmiyor Agranülositoz Bilinmiyor Bağışıklık sistemi hastalıkları İlaç aşırı duyarlılığı Yaygın olmayan Döküntü Seyrek Yaygın olmayan Prurit Seyrek Yaygın olmayan Anaflaktik reaksiyon Seyrek Anjiyoödem Seyrek Ürtiker Seyrek Bronkospazm Bilinmiyor Sinir sistemi hastalıkları İntrakraniyal hemoraji Vasküler hastalıklar Hematom Yaygın olmayan Hemoraji Seyrek Yaygın olmayan Yara yerinde hemoraji Yaygın olmayan -Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar Epistaksis Yaygın olmayan Yaygın Hemoptizi Seyrek Yaygın olmayan Gastrointestinal hastalıklar Gastrointestinal hemoraji Yaygın olmayan Yaygın Abdominal ağrı Seyrek Yaygın olmayan Diyare Yaygın olmayan Dispepsi Seyrek Yaygın Bulantı Yaygın olmayan Rektal hemoraji Yaygın olmayan Yaygın Hemoroidal hemoraji Yaygın olmayan Özefagiyal ülser dahil gastrointestinal ülser Seyrek Yaygın olmayan Gastroözofajit Seyrek Yaygın olmayan Gastroözofagiyal reflü hastalığı Seyrek Yaygın olmayan Kusma Yaygın olmayan Disfaji Hepato-biliyer hastalıklar Karaciğer fonksiyonlarında anormallik/karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Yaygın olmayan Alanin aminotransfer aartışı Yaygın olmayan Aspartat aminotransferaz artışı Yaygın olmayan Karaciğer enzimlerinde yükselme Hiperbilirubinemi Deri ve derialtı dokusu hastalıkları Deride hemoraji Yaygın olmayan Yaygın Alopesi Bilinmiyor Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları Hemartroz Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Genitoürolojik hemoraji (hematüri dahil) Yaygın olmayan Yaygın Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Enjeksiyon bölgesinde hemoraji Seyrek Kateter yerinde hemoraji Seyrek Kanlı akıntı Seyrek -Yaralanma ve zehirlenme Travmatik hemoraji İnsizyon bölgesinde hemoraji Seyrek Prosedür sonrası hematom Yaygın olmayan -Prosedür sonrası hemoraji Yaygın olmayan -Postoperatif anemi Seyrek -Prosedür sonrası akıntı Yaygın olmayan -Yara yerinde sekresyon Yaygın olmayan -Cerrahi ve tıbbi prosedürler Yara yerinden drenaj Seyrek -Prosedür sonrası drenaj Seyrek -Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması Kanama reaksiyonları: Farmakolojik etki mekanizmasına bağlı olarak, kullanımı herhangi bir doku veya organdan gizli veya belirgin kanama riskinde artış ile ilişkilendirilebilir. Belirtiler, bulgular ve şiddeti (fatal sonlanım dahil), kanama ve/veya aneminin yerine, derecesine ve miktarına göre değişecektir. Klinik çalışmalarda mukozal kanamalar (örneğin, gastrointestinal, genitoüriner), Vitamin K antagonisti tedavisi ile karşılaştırıldığında, uzun dönem tedavisi ile daha sık görülmüştür. Bu nedenle, yeterli klinik surveyansa ek olarak, hemoglobin/hematokrit düzeylerinin laboratuvar testleri de gizli kanamanın tespit edilmesinde önem taşır. Kanama riski, belirli bazı hasta gruplarında (örneğin, orta dereceli renal yetmezliği olanlar ve/veya birlikte kullanılan hemostazı etkileyen ilaçlar veya güçlü P-gp inhibitörleri ile eş zamanlı tedavi olanlar gibi) artabilir. Hemorajik komplikasyonlar, güçsüzlük, solukluk, baş dönmesi, baş ağrısı veya açıklanamayan şişme, dispne ve açıklanamayan şok şeklinde ortaya çıkabilir. ile, kompartman sendromu ve hipoperfüzyona bağlı akut renal yetmezlik ve predispozan risk faktörlerine sahip hastalarda antikoagülan ilişkili nefropati gibi bilinen kanama komplikasyonları bildirilmiştir. Bu nedenle, antikoagülan kullanan her bir hastanın durumu değerlendirilirken hemoraji olasılığı dikkate alınmalıdır. Kontrol altına alınamayan kanama durumunda, dabigatran için spesifik bir geri döndürücü ajan olan idarucizumab mevcuttur. Ortopedik cerrahide venöz tromboembolizmin primer önlenmesi İki pivotal klinik çalışmada, doza göre, VTE önlenmesine yönelik tedavi süresi boyunca kanama advers reaksiyonu oluşan hastaların sayısı Tablo 11’de gösterilmiştir. Tablo 11: Kanama advers reaksiyonu görülen hasta sayısı Risk faktörlerden biri veya daha fazlası olan nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu yetişkin hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi: Tablo 12, atriyal fibrilasyonlu hastalarda tromboembolik inme ve sistemik emboliyi önleme tedavisini araştıran pivotal çalışmada görülen kanama olaylarını “majör”, “minör” ve “herhangi bir” kanama şeklinde sınıflandırarak göstermektedir. Tablo 12: Atriyal fibrilasyonlu hastalarda tromboembolik inme ve sistemik embolizmi önleme tedavisini araştıran çalışmada ortaya çıkan kanama olayları 110 mg günde iki kez 150 mg günde iki kez Varfarin Randomize edilen gönüllüler Majör kanama 347 (%2,92) 409 (%3,4) 426 (%3,61) İntrakraniyel kanama 27 (%0,23) 39 (%0,32) 91 (%0,77) GI kanama 134 (%1,13) 192 (%1,6) 128 (%1,09) Fatal kanama 26 (%0,22) 30 (%0,25) 42 (%0,36) Minör kanama 1.566 (%13,16) 1.787 (%14,85) 1.931 (%16,37) Herhangi bir kanama 1.759 (%14,78) 1.997 (%16,6) 2.169 (%18,39) Günde iki kez 110 mg veya 150 mg randomize edilen gönüllülerde, varfarin ile karşılaştırıldığında, hayati tehlike yaratan kanama ve intrakraniyel kanama riski anlamlı oranda daha düşüktür. her iki doz yitiliğinde de toplam kanama oranı anlamlı olarak daha düşüktür. Günde iki kez 110 mg’a randomize edilen hastalarda, varfarin ile karşılaştırıldığında, majör kanama riski anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur (tehlike oranı 0,81). Günde iki kez 150 mg randomize edilen hasta grubunda, varfarin ile karşılaştırıldığında, majör GI kanama riski anlamlı olarak daha yüksektir (tehlike oranı 1,48. Bu etki başlıca 75 yaş ve üzerindeki hastalarda görülmüştür. Dabigatranın varfarine kıyasla, inme ve sistemik emboliyi önlenme ve intraserebral kanama riskinin azaltılmasına yönelik klinik yararı, her bir alt grupta korunmuştur (Örneğin, renal bozukluk, yaş, antiplatelet ajan veya P-gp inhibitörleri gibi birlikte kullanılan ilaçlar). Belirli hasta altgrupları bir antikoagülan ile tedavi edildiğinde artmış major kanama riskine sahipken, dabigatran için artmış kanama riski GI kanamaya bağlıdır, tipik olarak ta tedavisinin başlamasını izleyen ilk 3-6 ayda görülür. günde bir kez 150 mg N günde bir kez 220 mg N Enoksaparin N Tedavi edilmiş Majör kanama (%1,8) 27 (%1,5) Herhangi bir kanama (%13,8) 247 (%13,4) Erişkinlerde derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emblolizmin (PE) tedavisi ve rekürrent DVT ve PE önlenmesi (DVT/PE tedavisi) Tablo 13, derin ven trombozu (DVT) ve pumoner embolizm (PE) tedavisini araştıran havuzlanmış pivotal çalışmalar olan RE-COVER ve RE-COVER II’de görülen kanama olaylarını göstermektedir. Havuzlanmış bu çalışmalarda, primer güvenlilik sonlanım noktaları olan majör kanama, majör veya klinik olarak önemli kanama ya da herhangi bir kanama, nominal alfa değeri %5’de, varfarinden anlamlı şekilde daha düşüktür. Tablo 13 Derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolizm (PE) tedavisini araştıran RE COVER ve RE-COVER II çalışmalarında görülen kanama olayları günde 2 kez 150 mg Varfarin Varfarine göre tehlike oranı (%95 güven aralığı) Güvenlilik analizine dahil edilen hastalar Major kanama olayları 24 (%1) 40 (%1,6) 0,6 Intrakraniyal kanama 2 (%0,1) 4 (%0,2) 0,5 Majör GI kanama 10 (%0,4) 12 (%0,5) 0,83 Hayati tehlike arzeden kanama 4 (%0,2) 6 (%0,2) 0,66 Major kanama olayları / klinik olarak önemli kanamalar 109 (%4,4) 189 (%7,7) 0,56 Herhangi bir kanama 354 (%14,4) 503 (%20,4) 0,67 Herhangi bir GI kanama 70 (%2,9) 55 (%2,2) 1,27 Her iki tedavi için kanama olayları, parenteral tedavinin kesilmesinden sonra, veya varfarinin ilk dozunun alınmasından itibaren sayılmıştır (sadece oral tedavi dönemi). Böylece, tedavisi sırasında görülen tüm kanama olayları dahil edilmiştir. Varfarin tedavisi sırasında ortaya çıkan tüm kanama olayları da varfarin tedavisi ve parenteral tedavi arasındaki çakışan dönem hariç, dahil edilmiştir. Tablo 14, Derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolizmin (PE) önlenmesini araştıran pivotal çalışma RE-MEDY’de ortaya çıkan kanama olaylarını göstermektedir. Bazı kanama olayları (major kanama olayları/klinik ola)

110 mg, elektif total kalça replasman cerrahisi ya da total diz replasman cerrahisi geçiren erişkin hastalarda venöz tromboembolik olayların primer önlenmesinde endikedir. İnme veya geçici iskemik atak öyküsü, ≥ 75 yaş, kalp yetmezliği (New York Kalp Derneği (NYHA) Sınıf ≥II), diabetes mellitus, hipertansiyon gibi risk faktörlerinden bir ya da daha fazlasına sahip, nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu erişkin hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde endikedir. Erişkin hastalarda, derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolizmin (PE) tedavisinde ve rekürrent DVT ve PE’nin önlenmesinde endikedir.

Etkin madde veya,1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık Şiddetli böbrek yetmezliği (CrCl <30 ml/dk) Klinik olarak önemli aktif kanama Majör kanama için önemli bir risk faktörü olduğu düşünülen lezyon veya durumlar (Örneğin, mevcut veya yeni geçirilmiş gastrointestinal ülserasyon, kanama riski yüksek malign neoplazmların varlığı, yeni geçirilmiş beyin veya spinal yaralanmalar, yakın zamanda geçirilmiş beyin, spinal veya oftalmik cerrahi, yeni geçirilmiş intrakraniyal hemoraji, bilinen veya şüphe edilen özefagus varisleri, arteriyovenöz malformasyonlar, vasküler anevrizmalar veya majör intraspinal veya intraserebral vasküler anomaliler) Bazı özel durumlar hariç, herhangi bir diğer antikoagülan ajanla (Örneğin, fraksiyone olmamış heparin (UFH), düşük molekül ağırlıklı heparinler (enoksaparin, dalteparin gibi), heparin türevleri (fondaparinuks gibi), oral antikoagülanlar (varfarin, rivaroksaban, apiksaban gibi)) eş zamanlı tedavi. Bu özel durumlar, antikoagülan tedavinin değiştirilmesi,, UFH’nin santral venöz kateter veya arteriyel kateterin açık kalması için gereken dozlarda kullanılması veya UFH’nin atrial fibrilasyonda kateter ablasyonu sırasında kullanılmasıdır Yaşamı sürdürme üzerine herhangi bir etkisi olması beklenen hepatik bozukluk veya hepatik hastalık Sistemik ketokonazol, siklosporin, itrakonazol, dronedaron ve glesaprevir/pibrentasvir sabit doz kombinasyonu gibi güçlü P-gp inhibitörleri ile eşzamanlı tedavi Antikoagülan tedavi gerektiren prostetik kalp kapakları.

Hemorajik risk: kanama riskinin arttığı durumlarda veya platelet agregasyonunu inhibe ederek hemostazı etkileyen ilaçlarla eş zamanlı kullanım durumlarında dikkatle kullanılmalıdır. tedavisi sırasında herhangi bir bölgede kanama ortaya çıkabilir. Hemoglobin ve/veya hematokrit düzeylerinde ya da kan basıncında açıklanamayan bir düşme, bir kanama odağı için araştırma yapılmasını gerektirir. Hayati tehlike yaratan veya kontrol altında olmayan kanama durumlarında, dabigatranın antikoagülan etkisinin hızla geri döndürülmesi gerekirse, spesifik bir geri döndürücü ajan idarucizumab bulunmaktadır. Klinik çalışmalarda, daha yüksek major gastrointestinal kanama oranları ile ilişkili bulunmuştur. Günde iki kez 150 mg kullanan yaşlı hastalarda (≥75 yaş) riskte artış görülmüştür. Diğer risk faktörleri (Ayrıca, Bkz. Tablo 4), klopidogrel ve asetil salisilik asit (ASA) gibi platelet agregasyon inhibitörleri veya nonsteroidal anti inflamatuvar ilaçların (NSAİİ) eş zamanlı kullanımı ve ayrıca özefajit, gastrit veya gastroözefagial reflü varlığıdır. Risk faktörleri Tablo 4 hemorajik riski arttırabilen faktörleri özetlemektedir. Tablo 4: Hemorajik riski arttırabilen faktörler Risk faktörü Farmakodinamik ve kinetik faktörler Yaş ≥ 75 yıl Dabigatran plazma seviyelerini yükselten faktörler Majör: Orta dereceli renal bozukluk (CrCL: 30-50 ml/dk) Güçlü P-gp inhibitörleri Hafif-orta güçte P-gp inhibitörleri ile eş zamanlı tedavi (Örneğin, amiodaron, verapamil, kinidin ve tikagrelor,.5) Minör: Düşük vücut ağırlığı (<50 kg) Farmakodinamik etkileşimler Asetil salisilik asit ve klopidogrel gibi diğer platelet agregasyon inhibitörleri Nonsteroidal anti inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) SSRI veya SNRI grubu ilaçlar Hemostazı bozabilen diğer ilaçlar Özel hemorajik riskler taşıyan hastalıklar/işlemler Konjenital ya da kazanılmış koagülasyon bozuklukları Trombositopeni veya fonksiyonel platelet bozuklukları Yakın tarihteki biyopsi, majör travma Bakteriyel endokardit Özefajit, gastrit veya gastroözefagiyal reflü Vücut ağırlığı 50 kg’ın altındaki hastalarda sınırlı veri mevcuttur. Hemorajik risk için alınacak önlemler ve riskin yönetimi Kanama komplikasyonlarının yönetimi için da bakınız. Yarar risk değerlendirmesi Majör kanama riskini önemli derecede arttıran lezyon, durum, işlem ve/veya farmakolojik tedavilerin (NSAİİ, antiplateletler, SSRI ve SNRI grubu ilaçlar gibi,.5) varlığında dikkatli bir yarar-zarar değerlendirilmesi yapılmalıdır. Sadece elde edilecek yarar, kanama risklerinden fazla ise kullanılmalıdır. Yakın klinik surveyans Tüm tedavi dönemi boyunca, özellikle de birkaç risk faktörü kombine halde bulunuyorsa, kanama veya anemi belirtileri yakından takip edilmelidir. Verapamil, amiodaron, kinidin veya klaritromisin (P-gp inhibitörleri) ile eş zamanlı uygulanacaksa ve özellikle kanama varlığında, bilhassa hafif-orta dereceli böbrek yetmezliği olan kişilerde özellikle dikkat gösterilmelidir. Eş zamanlı olarak NSAİİ’larla tedavi edilen hastalar kanama belirtileri açısından yakından izlenmelidir. tedavisinin sonlandırılması Akut böbrek yetmezliği gelişen hastalarda uygulamasına son verilmelidir. Şiddetli kanama olması halinde tedavi kesilmeli, kanama odağı araştırılmalı ve spesifik geri döndürücü ajan idarucizumab uygulaması düşünülmelidir. Proton pompa inhibitörlerinin kullanımı GI kanamayı önlemek için proton pompa inhibitörlerinin (PPI) kullanımı düşünülebilir. Laboratuvar koagülasyon parametreleri tedavisinde, genel olarak, rutin antikoagülan takip gerekmez. Bununla birlikte, dabigatran ile ilişkili antikoagülasyonun ölçümü, ek risk faktörlerin varlığında dabigatrana aşırı maruziyetin tesbiti için yararlı olabilir. Dilüe trombin zamanı (dTT), ekarin pıhtılaşma zamanı (ECT) ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) faydalı bilgiler sağlayabilir. Ancak, testler arasındaki değişkenlikler nedeniyle sonuçlar dikkatli yorumlanmalıdır. INR testi kullanan hastalarda güvenilir değildir ve hatalı pozitif INR yükselmeleri bildirilmiştir. Bu nedenle INR testi yapılmamalıdır. Tablo 5’te kanama riskinde artışla ilişkili olabilecek koagülasyon testi çukurdaki eşik değerleri gösterilmiştir. Tablo 5: Kanama riskinde artış ile ilişkili olabilecek koagülasyon testi çukurdaki eşik değerleri Test (çukur değer) Endikasyon Ortopedik cerrahide venöz tromboembolizmin primer önlenmesi SPAF ve DVT/PE dTT >67 >200 ECT Veri yoktur >3 aPTT >1,3 >2 INR Yapılmamalıdır Akut iskemik inme tedavisinde fibrinolitik ilaçların kullanılması: Lokal referans aralığına göre Normalin Üst Sınırını (NÜS) aşmayan dTT, ECT veya aPTT değerleri olan hastalarda, akut iskemik inme tedavisinde fibrinolitik ilaçların kullanılması düşünülebilir. Cerrahi ve girişimler: almakta iken cerrahi ya da invazif prosedürler uygulanan hastalarda kanama riski artar. Bu nedenle, cerrahi girişimlerde geçici olarak durdurulması gerekli olabilir. Hastalar, kardiyoversiyon sırasında tedavisine devam edebilir. Atriyal fibrilasyon için kateter ablasyonu yapılan ve günde iki kez 110 mg kullanan hastalar için hiçbir veri mevcut değildir. Girişimler için tedavi geçici olarak durdurulduğunda dikkatli olunmalı ve antikoagülan monitorizasyonu uygulanmalıdır. Renal yetmezliği olan hastalarda dabigatranın klerensi daha uzun sürebilir. Bu durum herhangi bir işlemin uygulanmasından önce dikkate alınmalıdır. Böyle durumlarda bir koagülasyon testi hemostazın iyi durumda olup olmadığını tespit etmek için yararlı olabilir. Acil cerrahi veya acil işlemler uygulaması geçici olarak kesilmelidir. Antikoagülant etkinin hızla geri döndürülmesi gerekli olduğunda, için geri döndürücü spesifik bir ajan, idarucizumab bulunmaktadır. Dabigatran tedavisinin geri döndürülmesi, hastayı, altta yatan hastalığına bağlı trombotik riske maruz bırakır. Hasta klinik olarak stabil ise ve yeterli hemostaz sağlanmışsa, idarucizumab uygulamasından 24 saat sonra tedavisi yeniden başlatılabilir. Subakut cerrahi/girişimler tedavisi geçici olarak durdurulmalıdır. Eğer mümkünse, cerrahi/girişim, son dozun verilmesinden sonra en az 12 saat geçinceye kadar ertelenmelidir. Eğer cerrahi ertelenemiyorsa, kanama riski artabilir. Kanama riski, girişimin aciliyetine karşı değerlendirilmelidir. Elektif cerrahi Eğer mümkünse, invaziv veya cerrahi işlemlerden en az 24 saat önce kesilmelidir. Kanama riski daha yüksek olan hastalarda veya tam hemostaz gerekebilecek majör cerrahi durumunda, cerrahiden 2-4 gün önce kesilmesi gerekebilir. Tablo 6’da invaziv ve cerrahi işlemlerden önce tedaviyi kesme kuralları özetlenmiştir. Tablo 6: İnvaziv veya cerrahi işlemlerden önce tedaviyi kesme kurallarının özeti Renal fonksiyon (CrCL ml/dk) Tahmin edilen yarılanma ömrü (saat) elektif cerrahi öncesi durdurulmalıdır Yüksek kanama riski veya majör cerrahi Standart risk ≥80 ~ 13 2 gün önce 24 saat önce ≥50 <80 ~15 2-3 gün önce 1-2 gün önce ≥30 <50 ~18 4 gün önce 2-3 gün önce (>48 saat) Spinal anestezi / Epidural anestezi / Lomber ponksiyon: Spinal anestezi gibi prosedürler, tam bir hemostatik fonksiyonu gerektirebilir. Spinal ya da epidural hematom riski, travmatik ya da tekrarlı ponksiyon uygulanan olgularda ve uzun süreli epidural kateter kullanımı halinde artış gösterebilir. Bir kateterin çıkarılmasının ardından, ilk dozunun uygulanmasından önce en az 2 saatlik bir zamanın geçmesi gereklidir. Bu hastalar, spinal ya da epidural hematomun nörolojik bulguları ve semptomlarına yönelik sıkı bir gözlem altında tutulmalıdır. Postoperatif dönem: İnvazif bir işlem veya cerrahi bir girişim sonrasında, klinik durumun uygun olması ve yeterli hemostazın sağlanmış bulunması koşuluyla, mümkün olan en kısa zamanda uygulamasına tekrar başlanmalıdır. Kanama veya aşırı maruziyet riski olan hastalar, özellikle orta derecede renal bozukluğu olan hastalar (CrCL 30-50 ml/dk) dikkatle tedavi edilmelidir. Yüksek cerrahi mortalite riski ve tromboembolik olaylar için intrinsik risk faktörleri olan hastalar: Bu hastalarda etkililiği ve güvenliliği ile ilgili veriler sınırlıdır. Bu nedenle bu hastalar dikkatle tedavi edilmelidir. Kalça kırığı cerrahisi: Kalça kırığı nedeni ile ameliyat olacak hastalarda kullanımı ile ilgili bir veri yoktur. Bu nedenle bu hastalarda tedavi önerilmez. Hepatik yetmezlik: Karaciğer enzimlerinde Normalin Üst Sınırı (NÜS) değerinin >2 katı yükselme görülen hastalar, ana çalışmalara dahil edilmemiştir. Bu hasta alt grubunda tedavi deneyimi bulunmadığından, bu popülasyonda kullanımı önerilmez. Yaşamı sürdürme üzerinde herhangi bir etkisi olması beklenen bir karaciğer yetmezliği veya karaciğer hastalığı durumu, kontrendikedir. P-gp indükleyicileri ile etkileşim P-gp indükleyicileri ile eş zamanlı kullanımın, dabigatranın plazma konsantrasyonlarını düşürmesi beklenir, bu nedenle eş zamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır. Antifosfolipid sendromlu hastalar Antifosfolipid sendromu tanısı ve tromboz öyküsü bulunan hastalarda, dabigatran eteksilat dahil olmak üzere direkt etkili oral antikoagülan (DOAK) kullanımı önerilmez. Özellikle üçlü pozitif (lupus antikoagülan, antikardiyolipin antikorları ve anti-beta 2-glikoprotein I antikorları) hastalarda, DOAK tedavisi, K vitamini antagonisti tedavisine kıyasla, daha yüksek oranda rekürren trombotik olaylarla ilişkili olabilir. Miyokard enfarktüsü (MI) RE-LY Faz III çalışmasında (SPAF,.1) genel miyokard enfarktüsü (MI) oranı, günde iki kez dabigatran eteksilat 110 mg, günde iki kez dabigatran eteksilat 150 mg ve varfarin kullanan hastalarda sırasıyla, %0,82/yıl, %0,81/yıl ve %0,64/yıl bulunmuştur. Varfarin ile karşılaştırıldığında, dabigatran ile rölatif risk %29 ve %27 oranında artmıştır. Tedaviden bağımsız olarak, en yüksek mutlak MI riski, benzer rölatif riskle, şu alt gruplarda görülmüştür: Geçirilmiş MI, diyabet veya koroner arter hastalığı olan ≥65 yaş hastalar, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%40 olan hastalar ve orta dereceli renal disfonksiyonu olan hastalar. Ayrıca, eş zamanlı olarak asetil salisilik asit ile birlikte klopidogrel alan veya tek başına klopidogrel alan hastalarda MI riski daha yüksek bulunmuştur…

En sık bildirilen advers reaksiyon kanamadır. Kanama, elektif kalça ya da diz replasman cerrahisi için kısa süreyle tedavi edilen hastaların yaklaşık %14’ünde, inme ve sistemik embolizmin önlenmesi için uzun süre tedavi edilen atriyal fibrilasyonlu hastaların yaklaşık %16,6’sında ve DVT/PE için tedavi edilen hastaların %14,4’ünde ortaya çıkmıştır. Ayrıca DVT/PE önleme çalışması RE-MEDY’de hastaların %19,4’ünde ve DVT/PE önleme çalışması RE SONATE’de hastaların %10,5’inde kanama görülmüştür. Her üç endikasyon için tedavi edilen hasta grupları karşılaştırılabilir olmadığından ve kanama olayları çeşitli Sistem Organ Sınıflarına (SOS) dağıldığından, majör ve herhangi bir kanama için özet tanımlar, endikasyona göre sınıflandırılmış ve aşağıda Tablo 12-16’da sunulmuştur. Klinik araştırmalardaki sıklığı düşük olmakla birlikte, majör ya da şiddetli kanamalar oluşabilir ve lokalizasyondan bağımsız olarak sakat bırakabilir, hayati tehlike yaratabilir hatta ölümle sonuçlanabilir. Advers reaksiyonların tablolu listesi: Tablo 10’da, elektif kalça veya diz replasman cerrahisi sonrası VTE’lerin primer önlenmesi, atryial fibrilasyonlu hastalarda tromboembolik inme ve sistemik embolizmin önlenmesi ve DVT/PE tedavisi ve DVT/PE önlenmesi endikasyonlarında yapılan çalışmalardan ve pazarlama sonrası verilerden tanımlanan advers reaksiyonlar verilmiştir. Belirtilen istenmeyen etkilerin sıklık oranları şu şekildedir: Tablo 10: Advers reaksiyonlar Sıklık Sistem Organ Sınıfı / Tercih edilen terim Kalça veya diz replasman cerrahisi sonrası VTE’lerin primer önlenmesi Atriyal fibrilasyonlu hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesi DVT/PE tedavisi ve DVT/PE önlenmesi Kan ve lenf sistemi hastalıkları Anemi Yaygın olmayan Hemoglobinde düşme Yaygın olmayan Bilinmiyor Trombositopeni Hematokritte düşme Nötropeni Bilinmiyor Agranülositoz Bilinmiyor Bağışıklık sistemi hastalıkları İlaç aşırı duyarlılığı Yaygın olmayan Döküntü Seyrek Yaygın olmayan Prurit Seyrek Yaygın olmayan Anaflaktik reaksiyon Seyrek Anjiyoödem Seyrek Ürtiker Seyrek Bronkospazm Bilinmiyor Sinir sistemi hastalıkları İntrakraniyal hemoraji Vasküler hastalıklar Hematom Yaygın olmayan Hemoraji Seyrek Yaygın olmayan Yara yerinde hemoraji Yaygın olmayan -Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar Epistaksis Yaygın olmayan Yaygın Hemoptizi Seyrek Yaygın olmayan Gastrointestinal hastalıklar Gastrointestinal hemoraji Yaygın olmayan Yaygın Abdominal ağrı Seyrek Yaygın olmayan Diyare Yaygın olmayan Dispepsi Seyrek Yaygın Bulantı Yaygın olmayan Rektal hemoraji Yaygın olmayan Yaygın Hemoroidal hemoraji Yaygın olmayan Özefagiyal ülser dahil gastrointestinal ülser Seyrek Yaygın olmayan Gastroözofajit Seyrek Yaygın olmayan Gastroözofagiyal reflü hastalığı Seyrek Yaygın olmayan Kusma Yaygın olmayan Disfaji Hepato-biliyer hastalıklar Karaciğer fonksiyonlarında anormallik/karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Yaygın olmayan Alanin aminotransfer aartışı Yaygın olmayan Aspartat aminotransferaz artışı Yaygın olmayan Karaciğer enzimlerinde yükselme Hiperbilirubinemi Deri ve derialtı dokusu hastalıkları Deride hemoraji Yaygın olmayan Yaygın Alopesi Bilinmiyor Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları Hemartroz Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Genitoürolojik hemoraji (hematüri dahil) Yaygın olmayan Yaygın Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Enjeksiyon bölgesinde hemoraji Seyrek Kateter yerinde hemoraji Seyrek Kanlı akıntı Seyrek -Yaralanma ve zehirlenme Travmatik hemoraji İnsizyon bölgesinde hemoraji Seyrek Prosedür sonrası hematom Yaygın olmayan -Prosedür sonrası hemoraji Yaygın olmayan -Postoperatif anemi Seyrek -Prosedür sonrası akıntı Yaygın olmayan -Yara yerinde sekresyon Yaygın olmayan -Cerrahi ve tıbbi prosedürler Yara yerinden drenaj Seyrek -Prosedür sonrası drenaj Seyrek -Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması Kanama reaksiyonları: Farmakolojik etki mekanizmasına bağlı olarak, kullanımı herhangi bir doku veya organdan gizli veya belirgin kanama riskinde artış ile ilişkilendirilebilir. Belirtiler, bulgular ve şiddeti (fatal sonlanım dahil), kanama ve/veya aneminin yerine, derecesine ve miktarına göre değişecektir. Klinik çalışmalarda mukozal kanamalar (örneğin, gastrointestinal, genitoüriner), Vitamin K antagonisti tedavisi ile karşılaştırıldığında, uzun dönem tedavisi ile daha sık görülmüştür. Bu nedenle, yeterli klinik surveyansa ek olarak, hemoglobin/hematokrit düzeylerinin laboratuvar testleri de gizli kanamanın tespit edilmesinde önem taşır. Kanama riski, belirli bazı hasta gruplarında (örneğin, orta dereceli renal yetmezliği olanlar ve/veya birlikte kullanılan hemostazı etkileyen ilaçlar veya güçlü P-gp inhibitörleri ile eş zamanlı tedavi olanlar gibi) artabilir. Hemorajik komplikasyonlar, güçsüzlük, solukluk, baş dönmesi, baş ağrısı veya açıklanamayan şişme, dispne ve açıklanamayan şok şeklinde ortaya çıkabilir. ile, kompartman sendromu ve hipoperfüzyona bağlı akut renal yetmezlik ve predispozan risk faktörlerine sahip hastalarda antikoagülan ilişkili nefropati gibi bilinen kanama komplikasyonları bildirilmiştir. Bu nedenle, antikoagülan kullanan her bir hastanın durumu değerlendirilirken hemoraji olasılığı dikkate alınmalıdır. Kontrol altına alınamayan kanama durumunda, dabigatran için spesifik bir geri döndürücü ajan olan idarucizumab mevcuttur. Ortopedik cerrahide venöz tromboembolizmin primer önlenmesi İki pivotal klinik çalışmada, doza göre, VTE önlenmesine yönelik tedavi süresi boyunca kanama advers reaksiyonu oluşan hastaların sayısı Tablo 11’de gösterilmiştir. Tablo 11: Kanama advers reaksiyonu görülen hasta sayısı Risk faktörlerden biri veya daha fazlası olan nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu yetişkin hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi: Tablo 12, atriyal fibrilasyonlu hastalarda tromboembolik inme ve sistemik emboliyi önleme tedavisini araştıran pivotal çalışmada görülen kanama olaylarını “majör”, “minör” ve “herhangi bir” kanama şeklinde sınıflandırarak göstermektedir. Tablo 12: Atriyal fibrilasyonlu hastalarda tromboembolik inme ve sistemik embolizmi önleme tedavisini araştıran çalışmada ortaya çıkan kanama olayları 110 mg günde iki kez 150 mg günde iki kez Varfarin Randomize edilen gönüllüler Majör kanama 347 (%2,92) 409 (%3,4) 426 (%3,61) İntrakraniyel kanama 27 (%0,23) 39 (%0,32) 91 (%0,77) GI kanama 134 (%1,13) 192 (%1,6) 128 (%1,09) Fatal kanama 26 (%0,22) 30 (%0,25) 42 (%0,36) Minör kanama 1.566 (%13,16) 1.787 (%14,85) 1.931 (%16,37) Herhangi bir kanama 1.759 (%14,78) 1.997 (%16,6) 2.169 (%18,39) Günde iki kez 110 mg veya 150 mg randomize edilen gönüllülerde, varfarin ile karşılaştırıldığında, hayati tehlike yaratan kanama ve intrakraniyel kanama riski anlamlı oranda daha düşüktür. her iki doz yitiliğinde de toplam kanama oranı anlamlı olarak daha düşüktür. Günde iki kez 110 mg’a randomize edilen hastalarda, varfarin ile karşılaştırıldığında, majör kanama riski anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur (tehlike oranı 0,81). Günde iki kez 150 mg randomize edilen hasta grubunda, varfarin ile karşılaştırıldığında, majör GI kanama riski anlamlı olarak daha yüksektir (tehlike oranı 1,48. Bu etki başlıca 75 yaş ve üzerindeki hastalarda görülmüştür. Dabigatranın varfarine kıyasla, inme ve sistemik emboliyi önlenme ve intraserebral kanama riskinin azaltılmasına yönelik klinik yararı, her bir alt grupta korunmuştur (Örneğin, renal bozukluk, yaş, antiplatelet ajan veya P-gp inhibitörleri gibi birlikte kullanılan ilaçlar). Belirli hasta altgrupları bir antikoagülan ile tedavi edildiğinde artmış major kanama riskine sahipken, dabigatran için artmış kanama riski GI kanamaya bağlıdır, tipik olarak ta tedavisinin başlamasını izleyen ilk 3-6 ayda görülür. günde bir kez 150 mg N günde bir kez 220 mg N Enoksaparin N Tedavi edilmiş Majör kanama (%1,8) 27 (%1,5) Herhangi bir kanama (%13,8) 247 (%13,4) Erişkinlerde derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emblolizmin (PE) tedavisi ve rekürrent DVT ve PE önlenmesi (DVT/PE tedavisi) Tablo 13, derin ven trombozu (DVT) ve pumoner embolizm (PE) tedavisini araştıran havuzlanmış pivotal çalışmalar olan RE-COVER ve RE-COVER II’de görülen kanama olaylarını göstermektedir. Havuzlanmış bu çalışmalarda, primer güvenlilik sonlanım noktaları olan majör kanama, majör veya klinik olarak önemli kanama ya da herhangi bir kanama, nominal alfa değeri %5’de, varfarinden anlamlı şekilde daha düşüktür. Tablo 13 Derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolizm (PE) tedavisini araştıran RE COVER ve RE-COVER II çalışmalarında görülen kanama olayları günde 2 kez 150 mg Varfarin Varfarine göre tehlike oranı (%95 güven aralığı) Güvenlilik analizine dahil edilen hastalar Major kanama olayları 24 (%1) 40 (%1,6) 0,6 Intrakraniyal kanama 2 (%0,1) 4 (%0,2) 0,5 Majör GI kanama 10 (%0,4) 12 (%0,5) 0,83 Hayati tehlike arzeden kanama 4 (%0,2) 6 (%0,2) 0,66 Major kanama olayları / klinik olarak önemli kanamalar 109 (%4,4) 189 (%7,7) 0,56 Herhangi bir kanama 354 (%14,4) 503 (%20,4) 0,67 Herhangi bir GI kanama 70 (%2,9) 55 (%2,2) 1,27 Her iki tedavi için kanama olayları, parenteral tedavinin kesilmesinden sonra, veya varfarinin ilk dozunun alınmasından itibaren sayılmıştır (sadece oral tedavi dönemi). Böylece, tedavisi sırasında görülen tüm kanama olayları dahil edilmiştir. Varfarin tedavisi sırasında ortaya çıkan tüm kanama olayları da varfarin tedavisi ve parenteral tedavi arasındaki çakışan dönem hariç, dahil edilmiştir. Tablo 14, Derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolizmin (PE) önlenmesini araştıran pivotal çalışma RE-MEDY’de ortaya çıkan kanama olaylarını göstermektedir. Bazı kanama olayları (major kanama olayları/klinik ola)