KYPROLIS 30 MG IV İNFÜZYONLUK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇIN TOZ, 1 ADET

Kardiyak toksisiteler uygulamasının ardından, yeni başlayan veya önceden mevcut olup kötüleşen kalp yetmezliği (örneğin konjestif kalp yetmezliği, pulmoner ödem, düşük ejeksiyon fraksiyonu), kardiyomiyopati ve fataliteler dahil miyokard iskemisi ve miyokard enfarktüsü meydana gelmiştir. Bazı olaylar başlangıç ventrikül fonksiyonu normal olan hastalarda meydana gelmiştir. ile yapılan klinik çalışmalarda, bu olaylar tedavisinin uygulanması boyunca meydana gelmiştir. uygulamasından sonraki bir gün içerisinde kardiyak areste bağlı ölüm meydana gelmiştir. Kombinasyon tedavilerine ilişkin randomize, açık etiketli, çok merkezli çalışmalarda kalp yetmezliği olaylarının insidansı %8 olmuştur. Hastalar kalp yetmezliği veya kardiyak iskemi klinik belirtileri veya semptomları için izlenmelidir. Kardiyak toksisite şüphesi varsa hemen değerlendirme yapılmalıdır. 3. veya 4. derece kardiyak advers reaksiyonların görülmesi durumunda bu olaylar düzelene kadar durdurulmalıdır ve yarar/risk değerlendirmesinin sonucuna göre 1 doz düzeyinde azaltarak tekrar başlanıp başlanılmamasına karar verilmelidir. 1. döngüde her dozdan önce yeterli sıvı yüklemesi gereklidir, fakat tüm hastalar ve özellikle kalp yetmezliği olan hastaların fazla miktarda sıvı yüklenmesine karşı da izlenmelidir. Başlangıçta kalp yetmezliği olan veya kalp yetmezliği riski taşıyan hastalarda total sıvı alımı klinik olarak uygun şekilde düzenlemelidir. 75 yaş ve üzerindeki hastalarda kalp yetmezliği riski 75 yaş altındaki hastalara göre daha yüksektir. New York Kalp Derneği (New York Heart Association (NYHA)) sınıflamasına göre Sınıf III ve IV kalp yetmezliği olan, yakın zamanda miyokard enfarktüsü geçirmiş olan ve tıbbi ilaçlarla kontrol edilemeyen ileti anomalileri, angina veya aritmileri olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. NYHA Sınıf III/IV kalp yetmezliği, yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü ve kontrol edilemeyen ileti anormallikleri olan hastalarda kardiyak komplikasyonların gelişme riski daha yüksek olduğu için bu grup hastalarda kullanımı önerilmemektedir. NYHA Sınıf III veya IV kalp yetmezliği belirtileri veya semptomları, yakın zamanda geçirilmiş (son 4 ayda) miyokard enfarktüsü hikayesi ve kontrol edilemeyen anjin veya aritmileri olan hastalarda ile tedaviye başlamadan önce kapsamlı bir tıbbi değerlendirme (kan basıncı kontrolü ve sıvı yönetimini içeren) yapılmalıdır. Elektrokardiyografik değişiklikler Klinik çalışmalarda QT intervalinde uzama saptanan olgular bildirilmiştir. QT intervali üzerindeki etkisi gözardı edilmemelidir. Akut böbrek yetmezliği kullanan hastalarda akut böbrek yetmezliği olguları bildirilmiştir. Bu olgulardan bazıları ölümle sonuçlanmıştır. ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %11’inde böbrek yetersizliği (böbrek yetmezliğini de içeren) meydana gelmiştir. monoterapisi uygulanan ileri evre relaps ve refrakter multipl miyelomlu hastalarda akut böbrek yetmezliğinin daha sık görüldüğü bildirilmiştir. Başlangıç tahmini kreatinin klerensi düşük (Cockcroft-Gault denklemi kullanarak hesaplanır) olan hastalarda ölümcül böbrek yetmezliği riski daha yüksektir. Renal fonksiyon, serum kreatininin ve/veya tahmini kreatinin klerensinin ölçümüyle düzenli olarak izlenmelidir. Doz uygun şekilde azaltılmalı veya kesilmelidir. Yardımcı madde siklodekstrinin süreli kullanımının taşıdığı güvenlik riskleri nedeniyle, ürünün 14 günlük tedavi sonrasında, hekim tarafından gerekli değerlendirmenin yapılıp, kullanıma devam edilip edilmeyeceğinin belirlenmesi gerekmektedir. Tümör lizis sendromu ile tedavi gören hastalarda ölümcül sonuçlar da görülebilen TLS olguları bildirilmiştir. TLS, uygulamasını takiben hastaların < %1’inde meydana gelmiştir. Yüksek tümör yükü olan multipl miyelomlu hastalarda TLS riskinin daha fazla olduğu dikkate alınmalıdır. 1. döngüde ve gerektiğinde takip eden döngülerde, verilmeden önce hastaların iyice hidrate edildiğinden emin olunmalıdır. TLS riski altında olan hastalarda ürik asit azaltıcı ilaçlar düşünülmelidir. Tedavi sırasında hastalar TLS kanıtları yönünden izlenmeli ve bunların bulunması durumunda TLS düzelene kadar ara vermek de dahil hızlıca tedavi edilmelidir. Pulmoner toksisite ile tedavi gören hastaların yaklaşık %1'inde Akut Solunum Sıkıntısı Sendromu (Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)), akut solunum yetmezliği, pnömoni ve interstisyel akciğer rahatsızlığı gibi akut diffüz infiltratif pulmoner hastalıklar görülmüştür. Bu olgulardan bazılarının ölümcül olduğu kaydedilmiştir. İlaca bağlı pulmoner toksisite durumunda değerlendirilmeli ve olay düzelene kadar durdurulmalıdır, ve yarar/risk değerlendirmesi esas alınarak yeniden başlanıp başlanmamasına karar verilmelidir. Pulmoner hipertansiyon ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %1'inde pulmoner arteriyel hipertansiyon rapor edilmiştir ve hastaların %1'inden azında 3. derece veya üzerindedir. Hastalar kardiyak görüntüleme ve/veya gereken diğer testlerle değerlendirilmelidir. Pulmoner hipertansiyon durumunda olay düzelene veya başlangıç durumuna dönene kadar durdurulmalı ve yarar/risk değerlendirmesi esas alınarak yeniden başlanıp başlanmamasına karar verilmelidir. Dispne ile tedavi edilen hastaların %28'inde dispne rapor edilmiştir ve hastaların %4'ünde 3. derece veya üzerindedir. Kalp yetmezliği ve pulmoner sendromlar gibi kardiyopulmoner hastalıkları dışlamak için dispne değerlendirmesi yapılmalıdır. 3 veya 4. derece dispne olduğunda düzelene veya başlangıç durumuna dönene kadar tedavisi durdurulmalıdır. Yarar/risk değerlendirmesi esas alınarak yeniden başlanıp başlanmamasına karar verilmelidir. Hipertansiyon tedavisi ile hipertansif kriz ve acil hipertansif tablo dahil olmak üzere hipertansiyon gözlenmiştir. KRd’ye karşı Rd’yi değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada hipertansiyon olaylarının insidansı KRd kolunda %17, Rd kolunda ise %9 olmuştur. Kd koluna karşı Vd kolunun karşılaştırıldığı randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada hipertansiyon olaylarının insidansı Kd kolunda %34, Vd kolunda ise %11 olmuştur. Bu olgulardan bazılarının ölümcül olduğu kaydedilmiştir. tedavisine başlanmadan önce hipertansiyonun kontrol altına alınması önerilir. almakta olan tüm hastalarda kan basıncı düzenli olarak izlenmelidir. Hipertansiyonun yeterince kontrol edilemediği durumlarda durdurulmalı ve değerlendirme yapılmalıdır. Yarar/risk değerlendirmesi esas alınarak yeniden başlayıp başlamamak düşünülmelidir. Venöz tromboz ile venöz tromboembolik olaylar (derin ven trombozunu ve pulmoner emboliyi içerecek şekilde) gözlenmiştir. KRd koluna karşı Rd kolunu (her iki kolda tromboprofilaksi kullanılarak) değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada ilk 12 döngüde venöz tromboembolik olayların insidansı KRd kolunda %13, Rd kolunda ise %6 olmuştur. Kd koluna karşı Vd kolunu değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada venöz tromboembolik olayların insidansı 1 ila 6. aylarda Kd kolunda %9, Vd kolunda ise %2 olmuştur. monoterapisi ile venöz tromboembolik olayların insidansı %2 olmuştur. ile deksametazon veya lenalidomid artı deksametazon kombinasyonuyla tedavi edilmekte olan hastalar için tromboprofilaksi önerilir. Tromboprofilaksi rejiminde, hastanın altta yatan risklerinin değerlendirmesi esas alınmalıdır. Oral kontraseptifler veya tromboz riskiyle ilişkili hormonal gebelikten korunma yöntemi kullanan hastalarda deksametazon veya lenalidomid artı deksametazon ile kombinasyon halinde ile tedavi sırasında gebelikten korunmak için alternatif etkili bir yöntemin kullanılması düşünülmelidir. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar alan hastalarda yaşamı tehdit eden reaksiyonlar da dahil, infüzyonla ilişkili reaksiyonları meydana gelmiştir. Belirti ve semptomlar arasında ateş, ürperme, artralji, miyalji, yüzde ateş basması, yüzde ödem, laringeal ödem, kusma, güçsüzlük, nefes darlığı, hipotansiyon, senkop, göğüs sıkışması veya angina yer alır. Bu reaksiyonlar, uygulamasından hemen sonra veya 24 saat içinde meydana gelebilir. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlarının insidansını ve şiddetini azaltmak amacıyla öncesinde deksametazon uygulanmalıdır. Hastalar riskler ve semptomlar konusunda uyarılmalı ve infüzyonla ilişkili reaksiyon semptomlarının meydana gelmesi durumunda hemen bir hekime başvurmaları konusunda bilgilendirilmelidir. Hemoraji ile tedavi edilen hastalarda ölümcül veya ciddi hemoraji vakaları rapor edilmiştir. Hemorajik olaylar gastrointestinal, pulmoner ve intrakraniyal hemorajiyi ve epistaksisi içermiştir. Kanama spontan olabilir ve intrakraniyal hemoraji travma olmadan meydana gelmiş olabilir. Hemoraji trombosit sayımları düşük veya normal olan hastalarda bildirilmiştir. Hemoraji ayrıca antitrombosit tedavisi veya antikoagülasyon uygulanmayan hastalarda da bildirilmiştir. Kan kaybına ilişkin belirtiler ve semptomlar hemen değerlendirilmelidir. Doz uygun şekilde azaltılmalı veya durdurulmalıdır. Trombositopeni, en düşük trombosit değerinin her bir 28 günlük döngünün 8. ve 15. günleri arasında gözlendiği ve trombosit sayısının genellikle bir sonraki döngünün başından önce başlangıç değerine döndüğü trombositopeniye neden olmaktadır. ile yapılan klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %32’sinde trombositopeni rapor edilmiştir. ile tedavi sırasında trombosit sayımları sık sık izlenmelidir. Doz uygun şekilde azaltılmalı veya durdurulmalıdır. Hemoraji meydana gelebilir. Hepatik toksisite ve hepatik yetmezlik ile tedavi sırasında ölümcül olgular dahil olmak üzere, hepatik yetmezlik olguları bildirilmiştir (< %1). serum transaminazlarının yükselmesine neden olabilir. Başlangıç değerleri dikkate alınmadan, karaciğer enzimleri düzenli olarak izlenmelidir. Doz uygun şekilde azaltılmalı veya durdurulmalıdır. Trombotik mikroanjiyopati ile tedavi gören hastalarda trombotik trombositopenik purpura ve hemolitik üremik sendrom (TTP/HUS) da dahil olmak üzere trombotik mikroanjiyopati olguları bildirilmiştir. Bu olgulardan bazılarının ölümcül olduğu kaydedilmiştir…

En yaygın advers olaylar (gönüllülerin %20’sinden fazlasında meydana gelen) şunlar olmuştur: anemi, yorgunluk, trombositopeni, bulantı, ishal, pireksi, dispne, solunum yolu enfeksiyonu, öksürük ve nötropeni. 20 mg/m 2 düzeyindeki ilk karfilzomib dozlarının ardından, doz ASPIRE çalışmasında 27 mg/m 2 ve ENDEAVOR çalışmasında 56 mg/m 2'ye yükseltilmiştir. ENDEAVOR çalışmasının ve deksametazon (Kd) kolunda meydana gelen advers reaksiyonlar ile ASPIRE çalışmasının, lenalidomid ve deksametazon (KRd) kolunda meydana gelen advers reaksiyonlar arası karşılaştırması, aşağıdaki advers reaksiyonlarda dozla potansiyel ilişki olabileceğini ortaya koymuştur: kalp yetmezliği (Kd %8,2, KRd %6,4), dispne (Kd %30,9, KRd %22,7), hipertansiyon (Kd %25,9, KRd %15,8) ve pulmoner hipertansiyon (Kd %1,3, KRd %0,8). Advers reaksiyonların tablo halinde listesi Advers reaksiyonlar aşağıdaki sistem organ sınıfı ve sıklık kategorisine göre sunulmaktadır. Sıklık kategorileri havuzlanmış klinik çalışmalardan oluşan veri kümesinde her advers reaksiyon için rapor edilen kaba insidans oranından belirlenmiştir (n = 2.944). Her sistem organ sınıfı ve sıklık kategorisinde advers olaylar azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır. Advers reaksiyonların insidansı, sistem organ sınıfları ve sıklık esas alınarak aşağıda listelenmiştir. Tablo 8: Advers reaksiyonların tablo halinde listesi MedDRA sistem organ sınıfı Çok yaygın olmayan Seyrek Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Pnömoni Solunum yolu enfeksiyonu Sepsis Akciğer enfeksiyonu Grip Herpes zoster* İdrar yolu enfeksiyonu Bronşit Gastroenterit Viral enfeksiyon Nazofarenjit Rinit Clostridium difficile koliti Sitomegalovirüs enfeksiyonu Hepatit B reaktivasyonu Bağışıklık sistemi hastalıkları İlaca aşırı duyarlılık Kan ve lenfatik sistem hastalıkları Trombositopeni Nötropeni Anemi Lenfopeni Lökopeni Febril nötropeni HUS TTP Trombotik mikroanjiyopati Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hipokalemi Hiperglisemi İştahta azalma Dehidrasyon Hiperkalemi Hipomagnezemi Hiponatremi Hiperkalsemi Hipokalsemi Hipofosfatemi Hiperürisemi Hipoalbüminemi Tümör lizis sendromu Psikiyatrik hastalıkları Uykusuzluk Anksiyete Zihin karışıklığı Sinir sistemi hastalıkları Sersemlik hissi Periferik nöropati Baş ağrısı Parestezi Hipoestezi İntrakraniyal hemoraji Serebrovasküler olay PRES Göz hastalıkları Katarakt Bulanık görme Kulak ve iç kulak hastalıkları Tinnitus Kardiyak hastalıklar Kalp yetmezliği Miyokard enfarktüsü Atriyal fibrilasyon Taşikardi Çarpıntı Düşük ejeksiyon fraksiyonu Kardiyak arest Kardiyomiyopati Miyokard iskemisi Perikardit Perikard efüzyonu Vasküler hastalıklar Hipertansiyon Derin ven trombozu Hipotansiyon Kızarma Hipertansif kriz Hemoraji Hipertansif acil durum Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Dispne Öksürük Pulmoner emboli Pulmoner ödem Epistaksi Orofarengeal ağrı Disfoni Hırıltı Pulmoner hipertansiyon ARDS Akut solunum yetmezliği Pulmoner hemoraji İnterstisyel akciğer hastalığı Pnömoni MedDRA sistem organ sınıfı Çok yaygın olmayan Seyrek Gastrointestinal hastalıklar Kusma İshal Kabızlık Karın ağrısı Bulantı Gastrointestinal kanama Dispepsi Diş ağrısı Gastrointestinal perforasyon Hepatobiliyer hastalıklar Yüksek alanin aminotransferaz Yüksek aspartat aminotransferaz Yüksek gama glutamiltransferaz Hiperbilirubinemi Karaciğer yetmezliği Kolestaz Deri ve deri altı doku hastalıkları Döküntü Pruritus Eritem Hiperhidroz Anjioödem Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları Sırt ağrısı Artralji Ekstremitede ağrı Kas spazmları Kas-iskelet ağrısı Kas-iskelet göğüs ağrısı Kemik ağrısı Miyalji Kas güçsüzlüğü Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Kanda yüksek kreatinin Akut böbrek hasarı Böbrek yetmezliği Böbrek bozukluğu Düşük kreatinin renal klerensi Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Pireksi Periferik ödem Asteni Yorgunluk Ürperme Göğüs ağrısı Ağrı İnfüzyon yeri reaksiyonları Grip benzeri hastalık Kırıklık Çoklu organ disfonksiyon sendromu Araştırmalar Yüksek c-reaktif protein Kanda yüksek ürik asit Cerrahi ve tıbbi prosedürler İnfüzyonla ilişkili reaksiyon * Sıklık, hastaların çoğunun profilaksi tedavisinde olduğu klinik çalışmalardan elde edilen verilere dayanılarak hesaplanmaktadır. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması Kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü ve miyokard iskemisi ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %7’sinde kalp yetmezliği (hastaların %5’inde 3. derece ve üstü olgu gelişmiştir), yaklaşık %2’sinde miyokard enfarktüsü (hastaların %1,5’inde 3. derece ve üstü olgu gelişmiştir) ve yaklaşık %1’inde miyokard iskemisi (hastaların %1’inden daha azında 3. derece ve üstü olgu gelişmiştir) bildirilmiştir. Bu olgular tipik olarak tedavisinin erken döneminde (< 5 döngü) meydana gelmiştir. tedavisi sırasında kardiyak bozuklukların klinik tedavisi için.4. Dispne ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %30’unda dispne bildirilmiştir. Dispne advers reaksiyonlarının çoğunluğu ciddi olmamış (hastaların %5’inden daha azında 3. derece ve üstü olgu gelişmiştir), giderilmiş, nadiren tedavinin kesilmesi ile sonuçlanmış ve çalışmanın erken bir döneminde (< 3 döngü) ortaya çıkma özelliği göstermiştir. tedavisi sırasında dispnenin klinik tedavisi için.4. Hipertansif krizler dahil hipertansiyon uygulamasından sonra hipertansif krizler (hipertansif aciliyet veya acil hipertansif tablo) görülmüştür. Bu olgulardan bazılarının ölümcül olduğu kaydedilmiştir. Klinik çalışmalarda hipertansiyon advers reaksiyonları hastaların yaklaşık %20’sinde görülmüş, yaklaşık %7,5’inde 3. derece ve üstü hipertansiyon olgusu gelişmiş, %0,5’inden daha azında ise hipertansif kriz görülmüştür. Hipertansiyon advers reaksiyonlarının insidansı, önceden hipertansiyon ile ilgili tıbbi öyküsü olan veya olmayan hastalar arasında benzerlik göstermiştir. tedavisi sırasında hipertansiyonun klinik tedavisi için.4. Trombositopeni ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %34’ünde trombositopeni bildirilmiş ve yaklaşık %20’sinde 3. derece ve üstü olgu gelişmiştir. Megakaryositlerden trombosit gelişiminin inhibisyonu yoluyla trombositopeniye neden olmakta, bu durum her 28 günlük döngünün 8. veya 15. gününde ortaya çıkan en düşük trombosit düzeyi ile klasik döngüsel bir trombositopeniye yol açmakta ve genellikle bir sonraki döngünün başlangıcında başlangıç değerine geri dönüş ile ilişkilendirilmektedir. tedavisi sırasında trombositopeninin klinik tedavisi için.4. Venöz tromboembolik olgular alan hastalarda, ölümcül sonuçları olan derin ven trombozu ve pulmoner emboliyi de içeren venöz tromboembolik olgular bildirilmiştir. İki farklı faz 3 çalışmasının kollarında venöz tromboembolik olguların genel insidansı daha yüksek olmuştur. ASPIRE çalışmasında venöz tromboembolik olguların insidansı KRd kolunda %15,6, Rd kolunda ise %9,0 olmuştur. KRd kolundaki hastaların %5,6’sında, Rd kolundaki hastaların ise %3,9’unda 3. derece ve daha üstü venöz tromboembolik olgu bildirilmiştir. ENDEAVOR çalışmasında, venöz tromboembolik olguların insidansı Kd kolunda %12,5, bortezomib ve deksametazon (Vd) kolunda ise %3,3 olmuştur. Kd kolundaki hastaların %3,5’inde, Vd kolundaki hastaların ise %1,8’inde 3. derece ve daha üstü venöz tromboembolik olgu bildirilmiştir. Karaciğer yetmezliği ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların %1’inden azında ölümcül olgular da dahil olmak üzere karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir tedavisi sırasında hepatik toksisitenin klinik tedavisi için.4. Periferik nöropati Deksametazon ile kombinasyon halinde 30 dakikalık infüzyon yoluyla mg/m 2 alan hastaları (Kd, n = 464) bortezomib ve deksametazon alan hastalar (Vd, n = 465) ile karşılaştıran randomize, açık etiketli çok merkezli bir çalışmada Kd kolunda multipl miyelom hastalarının %7’sinde 2. derece ve daha üzeri periferik nöropati vakaları bildirilmiş, önceden planlanmış Genel Sağkalım (OS) analizi yapıldığı sırada Vd kolunda ise bu oran %35 olmuştur. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Geriyatrik popülasyon: Genel olarak bazı advers olayların (kardiyak aritmiler, kardiyak yetmezlik, dispne, lökopeni ve trombositopeni dahil olmak üzere) klinik çalışmalarında görülme sıklığı, 75 yaş altındaki hastalarla kıyaslandığında 75 yaş ve üstü hastalar için daha yüksektir. Pazarlama sonrası deneyim ile onay sonrası kullanımda aşağıdaki advers reaksiyonlar tanımlanmıştır. Bu reaksiyonlar büyüklüğü belli olmayan bir popülasyondan gönüllülük ilkesine dayanarak raporlandığından sıklıklarını güvenilir biçimde tahmin etmek veya ilaç maruziyetiyle nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir: hemolitik üremik sendrom (HUS), hepatit B reaktivasyonu, gastrointestinal perforasyon, perikardit ve koryoretinit, pnömonit, enterokolit ve viremi dahil sitomegalovirüs enfeksiyonu.