EPIRITU 50MG/25ML IV/INTRAVEZIKAL İNFÜZYON İÇİN KONSANTRE ÇÖZELTİ İÇEREN FLAKON ,1FLAKON

İ : Epirubisine veya içeriğindeki diğer yardımcı maddelere ve/veya diğer antrasiklinler ve antrasenedionlara aşırı duyarlılığı olan hastalarda e Laktasyon döneminde : İntravenöz kullanım: Öncesinde kemoterapi ve/veya ışın tedavisi nedeniyle belirgin bir miyelosüpresyönu olan hastalarda : Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda e Kardiyomiyopatisi olan hastalarda : Yakın zamanda miyokart enfarktüsü geçirmiş hastalarda e Şiddetli aritmisi olan hastalarda e Epirubisin ve/veya diğer antrasiklinlerin (örn. Doksorubisin veya Daunorubjsin) ve 1 antrasenedionların maksimum kümülatif dozlarıyla önceden tedavi edilen hastalarla e Akut sistemik enfeksiyonu olan hastalarda :; Stabil olmayan angina pektorisi olan hastalarda : Ağız ve/veya mide-bağırsak alanında mukoz membranlarda belirgin iltihap : Kardiyak fonksiyonlarında mevcut ya da hasta öyküsünden öğrenilmiş kısıtlıkları olan : hastalar: Birlikte progresif kalp yetmezliği, 4. derece konjestif kalp yetmezliği (eforsuz yetmezlik), ciddi etkilere yol açan ağır kardiyak ritim ve ileti bozuklukları, akut enflamatuar : miyokart hastalıkları, 3. ve 4. derece konjestif kalp yetmezliğine sebep olan akut ya da : geçirilmiş kalp krizi Sarıhumma aşısı ile kombine olarak İntravezikal uygulamada epirubisin aşağıdaki durumlarda kontrendikedir: İdrar yolu enfeksiyonları : Mesane duvarına penetre olmuş invaziv tümörler : Kateterizasyon problemleri » İdrar yollarında enflamasyon (sistit); Hematüri i e Rezidüel idrarın yüksek hacimde olması 1 e Tıkalı mesane.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar : Yaygın: Enfeksiyon Bilinmiyor: Pnömoni, sepsis ve septik şok (miyelosüpresyon sonucu olabilen) İyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar (kistler ve polipler dahil) Seyrek: Akut lenfositik lösemi, pre-lösemik faz olsun veya olmasın, DNA'ya zarar verici antineoplastik ajanlarla birlikte epirubisin ile tedavi edilen hastalarda sekonder akut miyeloid lösemi. Bu lösemiler kısa bir latent süreye sahiptir (1-3 yıl). : Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Miyelosüpresyon (lökopeni, granülositopeni ve nötropeni, anemi vé febril nötropeni) : Yüksek dozlarda şiddetli reversibl nötropeni (<7 gün içinde <500 nötrofil/mm”) Yaygın olmayan: Trombositopeni. : Bilinmiyor: Miyelosüpresyon sonucunda hemoraji ve doku hipoksisi. : Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın: Intravezikal uygulama sonrası alerjik reaksiyonlar : Seyrek: Anafilaksi (şok ile beraber olsun veya olmasın, anafilaktik/anafilaktoid reaksiyön, eşlik eden ekzantem, kaşıntı, ateş ve titreme) : Metabolizma ve beslenme hastalıkları : Yaygın: Anoreksi, dehidrasyon Seyrek: Hiperürisemi : Sinir sistemi hastalıkları :. Seyrek: Baş dönmesi; Bilinmiyor: Baş ağrısı :; Göz hastalıkları : Bilinmiyor: Konjonktivit, keratit : Kardiyak hastalıklar Seyrek: Kardiyotoksisite (örn. EKG bozuklukları, aritmi, kardiyomiyopati), ventriküler : taşikardi, bradikardi, AV blok, dal bloğu, hipotansiyon, konjestif kalp yetmezliği (dispn; ödem,. karaciğer büyümesi, assit, pulmoner ödem, plevral efüzyon, galop ritmi) : Vasküler hastalıklar : Yaygın: Sıcak basmaları, fleboskleroz : Yaygın olmayan: Tromboflebit, flebit : Bilinmiyor: Şok, pulmoner embolizmi içeren rastlantısal tromboembolik olaylar (yünferit; olaylarda ölümcül sonuçlar) : i : i Gastrointestinal hastalıklar i Yaygın: Mukozit (tedavi başlangıcından itibaren 5-0 gün sonra meydana gelir), özofüjit, ağız : mukozasının hiperpigmentasyonu, stomatit, kusma, diyare (dehidratasyona yol açabilen), bulantı, abdominal ağrı, Bilinmiyor: Oral mukoza erozyonu, ağız ülserasyonu, oral ağrı, mukozal yanma hisşi, ağızda hemoraji ve bukkal pigmentasyon :; Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: Alopesi (tedavi görenlerin % 60-90’ında. Bu etki erkeklerde sakal büyümesinde zayıflama ile bağlantılıdır. Alopesi doza bağlıdır ve çoğu durumlarda geri dönüşlüdür.) Seyrek: Ürtiker, enjeksiyon yapılan toplardamarlar boyunca lokal eritematöz reak$iyonlar Bilinmiyor: Lokal toksisite, döküntü, deri değişiklikleri, eritem, kaşıntı, kızarma, cilt v tırnak hiperpigmentasyonu, fotosensitivite, radyoterapi uygulanmış ciltte aşırı duyarlılık (ra jyasyon recall reaksiyonu) Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Çok yaygın: Uygulamadan sonra 1-2 gün idrarda kırmızı renk : Üreme sistemi ve meme hastalıkları Seyrek: Amenore, azospermi : Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: İnfüzyon yerinde eritem. : Seyrek: Ateş, titreme, halsizlik, asteni, huzursuzluk, hiperpireksi : Bilinmiyor: Kazara paravenöz enjeksiyondan sonra fleboskleroz, lokal ağrı, şiddetli selülit, doku : nekrozu : H Laboratuvar bulguları : Seyrek: Transaminaz seviyelerinde değişiklik Bilinmiyor: SVEF'de asemptomatik azalmalar. : $. : Intravezikal uygulama: |: Yaygın: İntravezikal uygulamanın ardından, bazen hemorajik olan kimyasal sistit gözlenmiştir |. : İntravezikal instilasyondan sonra etkin maddenin yalnızca küçük bir bölümü tekrar absorbe edildiğinden şiddetli sistemik advers ilaç reaksiyonları ve ayrıca alerjik reaksiyonlar s¢yrektir. : Yaygın şekilde bildirilenler yanma hissi ve sik idrara çıkma (pollaküri) gibi lokal : reaksiyonlardır. Bazen bakteriyel veya kimyasal sistit bildirilmiştir. Bu yan etkiler çoğunlukla geri dönüşümlüdür.

Epirubisin, sadece kemoterapötik ajanlarla tedavi deneyimi olan doktorun gözeti ji altında uygulanmalıdır. : Hastalar, epirubisin tedavisine başlamadan önce, akut toksisitelerden (örn., stomatit, jötropeni, : trombositopeni ve yayılmış enfeksiyonlar) arınmış olmalıdır. Yüksek dozlarda epirubisin (örn, her 3 ila 4 haftada bir >90 mg/m’) ile tedavi geneld¢ standart dozlarda (her 3 ila 4 hafta < 90 mg/m’) görülene benzer advers olaylara neden olurken nötropeni 4 ve stomatit/mukozitin şiddeti artabilir. Yüksek dozlarda epirubisin ile tedavi, ciddi miyelosüpresyona bağlı olası klinik komplikasyonlar nedeniyle özel dikkat gerektirir. =` Epirubisin ile kontamine olmuş nesnelerin temizliği, %10'luk bir sodyum hipoklorit çöeltisi ile mümkündür. Burada meydana gelen renk değişimi, epirubisinin oksidatif etkisizleştirildiğini gösterir. Cilt ve mukoza temaslarında su ve sabun ile derinlemesine yıkanmalıdır. 3. i : Kardiyak fonksiyon: Antrasiklin tedavisi ile erken (akut) veya geç (gecikmiş) olaylarla ortaya çıkabilen kardiyotoksisite riski vardır. : Erken (Akut) Olaylar: Dozdan bağımsız spesifik olmayan EKG değişiklikleri. : Epirubisine bağlı erken kardiyotoksisite temelde sinüzal taşikardi ve/veya spesifik olmayan ST-T : dalgası değişiklikleri gibi normalden sapan elektrokardiyogram (EKG) bulgularını içermektedir. Prematüre ventriküler kontraksiyonlar, ventriküler taşikardi ve bradikardiyi içeren taşiaritmilerin : yanında atrivoventriküler ve demet-dal blokları bildirilmiştir. Genellikle, bu etkiler takiben gecikmiş kardiyotoksisitenin oluşumunun bir göstergesi değildir; nadiren klinik önem täşırlar ve genellikle epirubisin tedavisinin kesilmesini gerektirmezler. : Geç (Gecikmiş) Olaylar: Kardiyomiyopati şeklinde oluşan, doza bağlı kümülatif organ toksisitesi. : Gecikmiş kardiyotoksisite genelde epirubisin ile tedavi sırasında geç dönemde ya da tedavinin : kesilmesini takip eden 2 ila 3 ay içerisinde meydana gelse de daha sonra gelişen olaylar da (tedaviden aylar ila yıllar sonra) bildirilmiştir. Geciken kardiyomiyopati azalmış so! ventriktül : ejeksiyon fraksiyonu (SVEF) ve/veya dispne, pulmoner ödem, bağlı ödem, kardiyomegali ve : hepatomegali, oligüri, assit, plevral efüzyon ve gallop ritmi gibi konjestif kalp yetmezliğinin (KKY) belirti ve semptomlarıyla anlaşılır. Yaşamı tehdit eden KKY antrasiklin kaynaklı $ kardiyomiyopatinin en şiddetli şeklidir ve ilacın kümülatif doz sınırlayıcı toksisitesifi temsil eder.; KKY oluşumu riski, 900 mg/m”’yi aşan artan toplam kümülatif epirubisin dozlarında hızla 1 artmaktadır; bu kümülatif doz yalnızca büyük bir dikkatle aşılmalıdır. : Kardiyak fonksiyon, epirubisin ile hastaya tedavi uygulanmadan önce değerlendirilmeli ve ciddi kalp yetmezliği gelişme riskini minimuma indirmek için tedavi boyunca izlenmelidir.: Bu risk, : tedavi sırasında SVEF’in düzenli olarak izlenmesi ve kardiyak fonksiyon bozukluğun dair ilk belirtide epirubisinin derhal kesilmesiyle azaltılabilir. : Antrasiklin ile indüklenen kardiyomiyopatinin teşhis ve takibi için aşağıdaki iöntemler önerilmektedir: a) Ekokardiyografi (ECHO) b) Sistolik zaman aralıklarının belirlenmesi (STI) c) Radyoniüklid anjiyografi (MUGA); Her ne kadar antrasiklin nedeniyle meydana gelen KKY, dolayısıyla, kardiyomiyopatinin öngörülmesine yönelik güvenilir bir yöntem bilinmiyorsa da, olaylara QRS voltajında İnatçı bir düşme, sistolik zaman aralığının normal değerlerin üstünde artması ve SVEF'in tedavi öncesi değerlere göre düşmesi eşlik eder. '; i : Özellikle yüksek kardiyotoksisiteyle ilişkili risk faktörleri olan hastalarda EKG ve: MUGA : taraması veya ECHO ile yapılacak bir başlangıç seviyesi kalp değerlendirmesi’ tavsiye edilmektedir. Özellikle yüksek kümülatif antrasiklin dozlarında MUGA veya EÇHO ile yapılacak SVEF belirlemeleri tekrarlanmalıdır. Değerlendirme için kullanılan teknik, takip süresince tutarlı biçimde devam ettirilmelidir. : Kardiyomiyopati riski dikkate alınarak, kümülatif 900 mg/m” epirubisin dozu yalnizca son derece dikkatli olunarak aşılabilir. Kardiyak toksisite için risk faktörleri aktif veya okült kardiyovasküler, önceden alınmış veya eşzamanlı olarak alınan mediastinal/perikardiyal radyoterapi, diğer antrasiklinlerje veya l antrasenedionlarla önceki tedaviler, kardiyak kontraktiliteyi baskılama özelliği olan diğër ilaçlar veya kardiyotoksik ilaçların (örn., trastuzumab) eşzamanlı kullanımı ile yaşlılarda aran riski içerir. : Tek başına veya epirubisin gibi antrasiklinlerle kombinasyon halinde trastuzumab alan hastalarda kalp yetmezliği gözlenmiştir (New York Kalp Derneği sınıf II-IV). Bu durum, ortadan şiddetli düzeye kadar değişebilir ve ölümle sonuçlanabilir. Trastuzümab ve epirubisin gibi antrasiklinler kardiyak monitorizasyon eşliğindeki iyi kontrollü klinik araştırma ortamı olmadıkça eşzamanlı olarak birlikte kullanılmamalıdır. Riskin trastuzumab ve antrasiklinlerin eşzamanlı kullanımından düşük olmasına karşın, daha önce antrasiklin almış hastalar, trastuzumab tedavisiyle kardiyotoksisite riski altındadır. Trastuzumab yarı ömrü yaklaşık 4-5 hafta olduğundan trastuzumab, tedavi kesildikten sonraki 20-25 haftaya kadar dolaşımda kalabilir. Trastuzumab kesildikten sonra epirubiğin gibi : antrasiklinleri atan hastalarda kardiyotoksisite riski olasılıkla artabilir. Mümkünse, doktorlar trastuzumabın kesilmesinden sonra 25 haftaya kadar antrasiklin esaslı tedaviden kaçınmalıdır. Epirubisin gibi antrasiklinlerin kullanılması halinde hastanın kardiyak fonksiyonu ‘dikkatle izlenmelidir. : Epirubisin tedavisinden sonra trastuzumab tedavisi sırasında gelişen semptomatik kalp yetmezliği, standart ilaçlarla tedavi edilmelidir. : Özellikle risk faktörleri bulunan vye yüksek kümülatif dozları alan hastalarda sıkı biçirhde kalp fonksiyonları izlenmelidir. Ancak epirubisin ile kardiyotoksisite, kardiyak risk faktörlerinin varlığından bağımsız olarak, daha düşük kümülatif dozlarda da oluşabilir. Epirubisin ve diğer antrasiklinler veya antrasenedionların toksisitesinin aditif) olması muhtemeldir. |; Hematolojik toksisite: Diğer sitotoksik ajanlarla olduğu gibi epirubisin de miyelosüpresyona neden olabilir. Diferansiyel beyaz kan hücresi (BKH) sayımları dahil epirubisin ile tedaj inin her küründe ve öncesinde hematolojik profiller değerlendirilmelidir. Doza bağlı, geri dönüşümlü lökopeni ve/veya granülositopeni (nötropeni) epirubisin hematolojik toksisitesinin temel belirtisidir ve bu ilacın en yaygın akut doz sınırlayıcı toksisitesidir. Lökopeni ve nötropeni genelde yüksek dozlu tedavi protokollerinde daha şiddetli olup ilacın uygulanmasından sonraki 10. ve 14. günler arasında çoğu vakada en düşük seviyeye ulaşır; bu genelde 21. güne kadar çoğu vakada normale dönen BKF/nötrofil sayımlarıyla geçicidir. Ayrıca trombositopeni ve anemi i meydana gelebilir. Şiddetli miyelosüpresyonun klinik sonuçları arasında ateş, enfeksiyon, sepsis/septisemi, septik şok, hemoraji, doku hipoksisi veya ölüm vardır. Sekonder lösemi: Bir prelösemik faz olsun olmasın sekonder lösemi epirubisin dahil antrasiklinlerle tedavi gören hastalarda bildirilmiştir. Bu ilaçlar DNA tahrip edici antinoplastik ajanlarla, radyoterapi ile kombine olarak uygulandığında, hastalar önceden sitotoksik larla yoğun şekilde tedavi edildiğinde veya antrasiklinlerin dozları artırıldığında sekonder lösemi daha yaygındır. Bu lösemiler 1 ila 3 yıllık gecikme periyoduna sahiptir. Gastrointestinal: Epirubisin emetojeniktir. Mukozit/stomatit genelde ilaç verildikten sonra erken dönemde görülür ve şiddetliyse birkaç günlük sürede mukozal ülserasyonlara ilerleyebilir. Bu advers olaylar, çoğu hastada tedavinin ikinci haftasına kadar kaybolur. Karaciğer fonksiyonu: Epirubisinin temel eliminasyon yolu hepatobiliyer sistemlir. Bir karaciğer yetmezliği kararına varabilmek için karaciğer fonksiyonları (SGOT, SGPT; alkalen fosfataz, bilirubin) epirubisin ile tedavi öncesi ve sırasında değerlendirilmelidir. Yüksek bilirubin düzeylerine veya AST'ye sahip hastalarda klirensin daha yavaş olmasına bağli olarak epirubisinin toksisitesinde bir artış görülebilir. Bu hastalarda daha düşük dozlar önerilir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar epirubisin almamalıdır. : Böbrek fonksiyonu: Serum kreatinin tedaviden önce ve tedavi sırasında değerlendirilmelidir, Serum kreatinin değeri > 5 mg/dl olan hastalarda dozaj ayarlaması gereklidir. Enjeksiyon yerindeki etkiler: Fleboskleroz küçük bir damara enjeksiyondan veya aynı, damara tekrarlı enjeksiyonlardan kaynaklanabilir. Önerilen uygulama prosedürlerinin takip edilmesi : enjeksiyon yerinde flebit/tromboflebit riskini minimuma indirebilir. Ekstravazasyon: Epirubisin intavenöz olarak verilirken kesinlikle toplardamar dışına kaçırılmamalıdır. Damar dışına çıkması (ekstravazasyonu) lokal nekroza ve trombofl ibite yol açabilir. Intravenöz enjeksiyon sırasında epirubisinin ekstravazasyonu lokal ağrı, şiddetli doku lezyonları (vezikasyon, şiddetli selülit) ve nekroza neden olabilir. Epirubisinin intravenöz yolla : uygulanması sırasında ekstravazasyon belirti ve semptomları meydana gelirse ilaç infüzyonu; hemen kesilmelidir. : Antrasiklin ekstravazasyonunun yan etkileri, deksrazoksan gibi spesifik bir t¢davinin : uygulanmasıyla önlenebilir veya azaltılabilir.; Kanül, kısa süreli bir aspirasyon yapılarak geri çekilmek üzere öncelikle bırakılmalıdır. Ardından : ekstravazasyon yeri, hastanın ağrılarını hafifletmek için serinletilmelidir. En iyi uygulama kısa; süreli ve düzenli olarak soluk kompreslerle gerçekleştirilir. Serinletme işlemi yaklaşık 24 saate : kadar yayılmalı ve kol yukarıya kaldırılmalıdır. Bu önlemler yaklaşık iki gün süreyle alımalıdır : ve ardından şişmenin ölçüsüne göre devam ettirilmelidir. i Kortikosteroidlerin intravenöz uygulanmasının yanısıra %1 hidrokortizon kremi, hiyalüronik : asit, dimetil sülfoksit (DMSO) veya sodyum karbonat gibi lokal uygulamaların etkinliği açıkça : gösterilmemiştir. Kortizon, heparin v.b. ile katkılı olsun veya olmasın lokal enjeksiyğnlardan kaçınılmalıdır…