DARZALEX 100 MG/5 ML İNFÜZYONLUK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN KONSANTRE

Otolog kök hücre nakli için uygun olmayan yeni teşhis edilmiş multipl miyelomlu yetişkin hastaların tedavisinde lenalidomid ve deksametazon veya bortezomib, melfalan ve prednizon ile kombine kullanımda, Otolog kök hücre nakli için uygun olan yeni teşhis edilmiş multipl miyelomlu yetişkin hastaların tedavisinde bortezomib, talidomid ve deksametazon ile kombine kullanımda, Daha önce en az 1 seri tedavi almış yanıt alınamayan veya nüks gelişmiş olan yetişkin multipl miyelom hastalarında lenalidomid ve deksametazon veya bortezomib ve deksametazon ile kombine kullanımda, Monoterapi olarak, önceki tedavileri bir proteazom inhibitörü ve bir immünomodülatör ajan içeren ve son tedavide hastalık progresyonu sergilemiş olan, relaps veya refrakter multiple miyelom hastalarının tedavisinde endikedir.

İzlenebilirlik Biyoteknolojik tıbbi ürünlerin takibini artırmak için, kullanılan ürünün marka ismi ve seri numarası hasta dosyasına açıkça işlenmelidir. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (İİR) anafilaktik reaksiyonlar dahil olmak üzere ciddi İİR’lere sebep olabilir. Bu reaksiyonlar yaşamı tehdit edici olabilir ve ölümcül sonuçlar bildirilmiştir. İnfüzyon süresince tüm hastalar İİR için izlenmelidir. Herhangi bir derece İİR deneyimleyen hastalar, infüzyon sonrası semptomlar düzelene kadar izlenilmeye devam edilmelidir. Klinik çalışmalarda İİR’ler, tedavisi alan tüm hastaların yaklaşık olarak yarısında bildirilmiştir. İİR’lerin çoğunluğu derece 1-2 olup ilk infüzyonda meydana gelmiştir. Tüm hastaların %4’ünde, birden fazla infüzyonda bir İİR gelişmiştir. Bronkospazm, hipoksi, dispne, hipertansiyon, laringeal ödem, pulmoner ödem ve oküler advers reaksiyonlar (koroidal efüzyon, akut miyopi ve akut açı kapanması glokomu dahil) dahil olmak üzere ciddi reaksiyonlar oluşmuştur. Semptomlar ağırlıklı olarak; burun tıkanıklığı, öksürük, boğaz iritasyonu, üşüme, kusma ve bulantı olmuştur. Daha az sıklıkta görülen semptomlar ise hırıltılı solunum, alerjik rinit, yüksek ateş, göğüs rahatsızlığı, kaşıntı, hipotansiyon ve bulanık görmedir. tedavisinden önce İİR riskini azaltmak için, hastalara antihistaminik, antipiretik ve kortikosteroid premedikasyon verilmelidir. Herhangi bir şiddetteki İİR’ler için infüzyonuna ara verilmelidir ve İİR’ler için gerektiği şekilde tıbbi yönetim/destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Derece 1, 2 veya 3 İİR gelişen hastalar için, infüzyona yeniden başlanırken, infüzyon hızı azaltılmalıdır. Eğer bir anafilaktik reaksiyon ya da yaşamı tehdit eden (derece 4) İİR meydana gelirse, uygun acil resüsitasyon hemen başlatılmalıdır. tedavisi derhal ve kalıcı olarak kesilmelidir. Gecikmiş İİR’lerin riskini düşürmek için, tüm hastalara infüzyonlarından sonra oral kortikosteroid verilmelidir. Ayrıca, KOAH öyküsü olan hastalarda ortaya çıkabilecek solunum komplikasyonlarını kontrol altına almak için infüzyon sonrası ilaçların (örn. inhale kortikosteroidler ile kısa ve uzun etkili bronkodilatörler) kullanılması düşünülmelidir. Oküler semptomlar ortaya çıkarsa, infüzyonunu kesilmeli ve yeniden başlatmadan önce derhal oftalmolojik değerlendirme istenmelidir. Nötropeni/trombositopeni, arkaplan tedavisi ile indüklenen nötropeni ve trombositopeniyi artırabilir. Tedavi süresince, arkaplan tedavilerinin kısa ürün bilgilerine göre tam kan sayımları periyodik olarak izlenmelidir. Nötropeni hastaları enfeksiyon bulguları açısından izlenmelidir. Kan sayımlarının iyileşmesine izin vermek için tedavisinin ertelenmesi gerekebilir. doz azaltımı önerilmez. Transfüzyon veya büyüme faktörleri ile destekleyici bakım düşünülebilir. İndirekt antigobulin testi (indirekt Coombs testi) ile etkileşim Daratumumab, eritrositlerde düşük düzeylerde bulunan CD38’e bağlanır ve indirekt Coombs testinin pozitif çıkmasına neden olabilir. Daratumumaba bağlı indirekt Coombs testi pozitifliği, son daratumumab infüzyonundan sonra 6 aya kadar devam edebilir. Eritrositlere bağlanan daratumumabın, hastanın serumundaki minör antijenlere karşı gelişen antikorların saptanmasını maskeleyebileceği dikkate alınmalıdır. Hastanın ABO ve Rh kan grubu tayini bundan etkilenmez. Daratumumab tedavisine başlamadan önce hastalar taranmalı ve kan grupları belirlenmelidir. Fenotipleme, yerel uygulamaya göre, daratumumab tedavisine başlamadan önce düşünülebilir. Kırmızı kan hücresi genotiplendirmesi daratumumab'dan etkilenmez ve herhangi bir zamanda yapılabilir. Bir transfüzyon planlanması durumunda, kan transfüzyonu merkezleri indirekt antiglobulin testleriyle olan bu etkileşimden haberdar edilmelidir. Acil bir transfüzyon gerekli olduğunda, yerel kan bankası uygulamaları doğrultusunda çapraz eşleştirilmemiş, ABO/RhD uyumlu eritrositler verilebilir. Tam yanıtın belirlenmesi ile etkileşim Daratumumab, endojen M proteininin klinik izleminde kullanılan serum protein elektroforezi (SPE) ve immünofiksasyon (IFE) analizlerinde tespit edilebilen bir insan IgG kappa monoklonal antikordur. Bu etkileşim, IgG kappa miyelom proteini olan bazı hastalarda tam yanıtın ve hastalık ilerlemesinin belirlenmesini etkileyebilir. Hepatit B virüs (HBV) reaktivasyonu ile tedavi edilen hastalarda bazı durumlarda ölümcül olan Hepatit B virüsü reaktivasyonu bildirilmiştir. ile tedaviye başlamadan önce tüm hastalarda HBV taraması yapılmalıdır. Pozitif HBV serolojisi olan hastalar, tedavisi boyunca ve tedavi bitiminden sonraki en az 6 ay boyunca HBV reaktivasyonunun klinik ve laboratuvar bulguları açısından izlenmelidir. Hastalar mevcut klinik kılavuzlara göre yönetilmelidir. Klinik olarak belirtildiği gibi hepatit hastalığı alanında uzman bir hekime danışılabilir. ile tedavi sırasında HBV reaktivasyonu gelişen hastalarda, tedavisini kesin ve uygun tedaviyi uygulayın. HBV reaktivasyonu kontrol edilen hastalarda tedavisinin yeniden başlanması, HBV yönetiminde uzman doktorlar ile tartışılmalıdır. Yardımcı maddeler Her 5 mL’lik flakonu, 0,4 mmol (9,3 mg) sodyum içerir. Kontrollü sodyum diyeti alan hastalar bunu göz önünde bulundurmalıdır.

En sık görülen advers reaksiyonlar; (≥%20 hastalar) İİR’ler, yorgunluk, bulantı, diyare, konstipasyon, ateş, dispne, öksürük, nötropeni, trombositopeni, anemi, periferik ödem, asteni, periferik duyusal nöropati ve üst solunum yolu enfeksiyonu olmuştur. Ciddi advers reaksiyonlar; sepsis, pnömoni, bronşit, üst solunum yolu enfeksiyonu, pulmoner ödem, influenza, ateş, dehidrasyon, diyare ve atriyal fibrilasyon olarak belirlenmiştir. Advers reaksiyonların tablo halinde listesi Tablo 6 alan hastalarda görülen advers ilaç reaksiyonlarını özetlemektedir. Veriler (16 mg/kg) alan 2066 multiple miyelom hastasını (geçmiş rejimler ile kombine olarak alan 1910 hasta ve monoterapi alan 156 hasta) yansıtmaktadır. MMY3006 çalışmasında, CD34 + hücre sayısı D-VTd kolunda VTd koluna göre daha düşüktü (medyan: D-VTd: 6,3 x 106/kg; VTd 8,9 x 106/kg) ve mobilizasyonu tamamlayanlar arasında VTd kolundakilere göre D-VTd grubundaki daha fazla hasta plerixafor aldı (D-VTd:%21,7; VTd:%7,9). Engraftrasyon ve hematopoetik yeniden yapılanma oranları, D-VTd ve VTd kollarında transplantasyon yapılan kişiler arasında benzerdi (D-VTd:%99,8; VTd:%99,6; transfüzyon olmaksızın geri kazanım ile ölçülen nötrofiller >0,5 x 109/L, lökositler >1 x 109/L ve trombositler >50 x 109/L). Pazarlama sonrası advers reaksiyonlar da dahil edilmiştir. İstenmeyen etkiler aşağıda sistem organ sınıfına (MedDRA) göre listelenmiştir. Sıklıklar; şeklinde tanımlanmıştır. Advers reaksiyonlar, her sıklık grubunda ilgili olduğu yerde azalan ciddiyet sırasında sunulmaktadır. Tablo 6: 16 mg/kg ile tedavi edilen multipl miyelom hastalarında görülen advers reaksiyonlar Sistem organ sınıfı Sıklık Advers reaksiyon İnsidans Herhangi bir derece 3-4 Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın Üst solunum yolu enfeksiyonua Bronşita Pnömonia Yaygın İdrar yolu enfeksiyonu İnfluenza 5 1* Sepsisa Sitomegalovirüs enfeksiyonua 1 <1* COVID-19d Yaygın olmayan Hepatit B virüs reaktivasyonub -Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Nötropenia Trombositopenia Anemia Lenfopenia Lökopenia Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın Hipogamaglobulinemia 3 <1* Seyrek Anafilaktik reaksiyonb -Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın İştah kaybı Yaygın Hiperglisemi Hipokalsemi Dehidratasyon 3 1* Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Periferik duyusal nöropati Baş ağrısı 12 <1* Parestezi 11 <1 Yaygın Senkop 2 2* Kardiyak hastalıklar Yaygın Atriyal fibrilasyon Vasküler hastalıklar Çok yaygın Hipertansiyona Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Çok yaygın Öksürüka 25 <1* Dispnea Yaygın Pulmoner ödema 1 <1 Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın Konstipasyon Diyare Bulantı 26 2* Kusma 16 1* Yaygın Pankreatita Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın Sırt ağrısı Kas spazmları 14 <1* Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın Yorgunluk Periferik ödema Ateş Asteni Yaygın Üşüme 9 <1* Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre bağlı komplikasyonlar Çok yaygın İnfüzyonla ilişiki reaksiyonlarc *Derece 4 yok. aTerim gruplandırmasını belirtir. bPazarlama sonrası advers reaksiyon. cİnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar, araştırmacı tarafından infüzyon ile ilişkili olduğu belirlenen terimleri içerir (aşağıya bakınız). dİnsidans, MMY3003, MMY3006, MMY3008 ve MMY3013 çalışmalarından (COVID-19 pandemisinin başlangıcı) 01 Şubat 2020'de veya sonrasında en az bir doz çalışma tedavisi alan hastaların bir alt grubuna dayanmaktadır. Seçilmiş advers reaksiyonların listesi İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (İİR) Klinik çalışmalarda (monoterapi ve kombinasyon tedavileri; N=2066), herhangi bir dereceden İİR insidansı ilk infüzyonu (16 mg/kg) ile %37, 2. infüzyon ile %2 ve sonraki infüzyonlar ile kümülatif olarak %6 olmuştur. 2. veya daha sonraki infüzyonlar ile, hastaların %1'inden daha azında infüzyonla ilişkili derece reaksiyon görülmüştür. Reaksiyon başlangıcına kadar geçen medyan süre 1,5 saattir (aralık: 0 ila 72,8 saat). Reaksiyonlar nedeniyle infüzyonlara ara verme insidansı %36 olarak bulunmuştur. 16 mg/kg’lık infüzyonların medyan infüzyon süreleri yaklaşık olarak 1. infüzyon, 2. infüzyon ve sonraki infüzyonlar için sırasıyla; 7, 4 ve 3 saat olmuştur. İnfüzyonla ilişkili ciddi reaksiyonlar bronkospazm, dispne, laringeal ödem, pulmoner ödem, oküler advers reaksiyonlar (koroidal efüzyon, akut miyopi ve akut açı kapanması glokomu dahil), hipoksi ve hipertansiyon olarak saptanmıştır. İnfüzyonla ilişkili diğer reaksiyonlar burun tıkanıklığı, öksürük, üşüme, boğaz iritasyonu, bulanık görme, kusma ve bulantı olmuştur. OKHT (çalışma MMY3006) esnasında medyan 3,75 (aralık: 2,4 ila 6,9) ayda dozu kesildiğinde, yeniden başlatılması üzerine, OKHT'yi takiben ilk infüzyonda İİR insidansı %11 idi. Yeniden başlatma sonrasında kullanılan infüzyon hızı/seyreltme hacmi, OKHT’ye bağlı kesintiden önce son infüzyonu için kullanıldı. OKHT'yi takiben yeniden başlatılmasında ortaya çıkan İİR'ler, 2. haftada veya daha sonraki infüzyonlarda önceki çalışmalarda bildirilenlerle semptomlar ve ciddiyet açısından (derece : <%1) tutarlıydı. Çalışma MMY1001’de, daratumumab kombinasyon tedavisi alan hastalara (n = 97), 1. günde ilk 16 mg/kg daratumumab dozu, 2 güne bölünmüş şekilde yayılarak, yani 1. gün ve 2. günde sırasıyla 8’er mg/kg daratumumab olarak uygulanmıştır. İnfüzyonla ilişkili herhangi bir derecedeki reaksiyon insidansı %42 olmuştur. Hastaların %36’sı İİR’leri 1. haftanın 1. gününde, %4’ü 1. haftanın 2. gününde ve %8’i de devam eden diğer infüzyonlarda yaşamıştır. Bir reaksiyonun başlangıcına kadar geçen medyan süre 1,8 saattir (aralık: 0,1 ila 5,4 saat). Reaksiyonlara bağlı infüzyon kesintilerinin görülme sıklığı %30’dur. Medyan infüzyon süreleri, 1. haftanın 1. gününde 4,2 saat, 1. haftanın 2. gününde 4,2 saat ve sonraki infüzyonlar için 3,4 saat olmuştur. Enfeksiyonlar kombinasyon tedavisi alan hastalarda derece 3 ve 4 enfeksiyonlar bildirilmiştir. Relaps/refrakter hasta çalışmalarında; DVd: %21, Vd: %19; DRd: %28, Rd: %23; DPd: %28. Yeni tanılı hastalardaki çalışmalarda; D-VMP: %23, VMP: %15, DRd: %32, Rd: %23 D-VTd: %22, VTd: %20. Çalışmalarda en yaygın olarak bildirilen ciddi (derece 3 veya 4) enfeksiyon pnömoni olmuştur. Aktif kontrollü çalışmalarda, hastaların %1 ila %4’ünün tedavisi enfeksiyon nedeniyle sonlandırılmıştır. Fatal enfeksiyonların primer olarak sepsis ve pnömoniden kaynaklanmaktadır. kombinasyon tedavisi alan hastalarda, fatal enfeksiyonlar (derece 5) aşağıdaki gibi bildirilmiştir: Relaps/refrakter hastaların yer aldığı çalışmalarda; DVd: %1, Vd: %2; DRd: %2, Rd: %1; DPd: %2 Yeni tanılı hastaların yer aldığı çalışmalarda; D-VMP: %1, VMP: %1; DRd: %2, Rd: %2; DVTd: %0, VTd: %0. Anahtar kelimeler: D=Daratumumab, Vd:Bortezomib-Deksametazon, Rd=Lenalidomid-Deksametazon, Pd=Pomalidomid-Deksametazon, VMP=Bortezomib-Melfalan-Prednizon, VTd=Bortezomib-Talidomid-Deksametazon. Hemoliz kullanımı ile teorik olarak hemoliz riski bulunmaktadır. Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası güvenlilik verilerinde bu güvenlilik bulgusu sürekli olarak takip edilecektir. Diğer özel popülasyonlar OKHT’ye uygun olmayan yeni tanı konmuş multipl miyelom hastalarında D-VMP tedavisinin VMP tedavisiyle karşılaştırıldığı Faz 3 MMY3007 çalışmasında, Doğu Ortak Onkoloji Grubu (ECOG) performans skoru 2 olan alt grup hastaların güvenlilik analizi (D-VMP: n=89, VMP: n=84), genel popülasyon ile tutarlıydı. Yaşlı hastalar Önerilen dozda alan 2459 hastanın %38’i 65 ila 75 yaş ve %15’i 75 yaş ve üzeri idi. Yaşa göre etkililik açısından genel farklılıklar gözlenmemiştir. Ciddi advers reaksiyonların insidansı, yaşlı hastalarda daha genç hastalara kıyasla daha yüksek olmuştur. Relaps ve refrakter multipl miyelom hastaları (n=1213) arasında, yaşlılarda (≥65 yaş) daha sık meydana gelen en yaygın ciddi advers reaksiyonlar pnömoni ve sepsistir. OKHT için uygun olmayan yeni tanı multipl miyelom hastaları (n=710) arasında, yaşlılarda (≥75 yaş) daha sık meydana gelen en yaygın ciddi advers reaksiyon pnömonidir.