CIPINTU 100 MG/100 ML İNFÜZYONLUK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇIN KONSANTRE

Sisplatin; metastatik, non-seminomatöz germ hücreli karsinom, primer veya ileri evredeki ve refrakter over kanserleri, ileri evredeki ve refrakter mesane kanserleri ve baş-boyunun skuamöz hücreli kanserlerinde, Hodgkin ve non-Hodgkin lenfoma, nöroblastoma, sarkoma, mide, akciğer, özofagus, serviks ve prostat kanserlerinde, miyeloma, melanoma, küçük hücreli akciğer kanserleri ve osteosarkomanın tedavisinde endikedir. Sisplatin metastatik testiküler kanser tedavisinde diğer antineoplastik ajanlar ile birlikte kombinasyon şeklinde endikedir. Sisplatinin vinblastin ve bleomisin ile kombinasyonunun oldukça etkili olduğu bildirilmiştir. Sisplatin akciğer karsinomunda da kombinasyon şeklinde endikedir.

Aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır: Sisplatine veya platin içeren diğer maddelere aşırı duyarlılığı olanlarda Sisplatin nefrotoksik ve nörotoksik, özellikle ototoksik olduğundan böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda (kreatinin klirensi < 60 mL/dakika) ve işitme sorunu olanlarda. Bu gibi fonksiyon bozuklukları olan kişilerde bu bozukluklarda artış görülebilir. Dehidratasyon (ağır böbrek yetmezliğinden kaçınmak için tedavi öncesi ve sonrası hidratasyon tedavisi gereklidir) Miyelosupresyon İşitme bozukluğu Sisplatinin sebep olduğu nöropati Gebelik ve laktasyon Profilaktik kullanımda fenitoin ve sarı humma aşısı ile kombine halde.

Yalnızca kemoterapötik ilaçların kullanımında deneyimli doktorların kontrolü altında kullanılmalıdır. Sisplatinin kümülatif olarak ototoksik, nefrotoksik ve nörotoksik olduğu gösterilmiştir. Bu organlara ya da sistemlere toksik etki gösteren ilaçlarla birlikte kullanımı toksisitesini güçlendirebilir. uygulamasının öncesinde, sırasında ve sonrasında aşağıdaki organ fonksiyonlarına ait parametreler tetkik edilmelidir: Böbrek fonksiyonları, Karaciğer fonksiyonları, Hematopoez fonksiyonları (eritrosit ve lökosit sayıları, trombositler), Serum elektrolitleri (kalsiyum, sodyum, potasyum, magnezyum) Bu tetkikler tedavisi boyunca her hafta tekrar edilmelidir. tekrar uygulanması aşağıdaki parametreler aşağıdaki normal değerlere dönene kadar geciktirilmelidir: Serum kreatinin <130 μmol L; 1.5 mg/ dL Üre < 25 mg/dL Lökosit sayıları > 4.000 /mcgL; > 4.0 x 109/L) Trombosit sayıları > 100.000 /mcgL; > 100 x 109/L Odiyogram: sonuçlar normal limitler içinde kalıncaya kadar. Nefrotoksisite Sisplatin, ağır ve kümülatif nefrotoksisiteye neden olur. İntravenöz infüzyondan önce, uygulama sırasında ve sonrasında yeterli hidratasyonun sağlanması ile nefrotoksisite önlenebilir. Saatte 100 mL veya daha fazla idrar atımı sisplatinin neden olduğu nefrotoksisiteyi asgari seviyeye indirebilir. Bu, sisplatin verilmeden önce ve verildikten sonra uygun bir intravenöz çözeltiden 2 litre verilerek sağlanabilir (tavsiye edilen: 2500 mL/m2/ 24 saat). Hidratasyonda zorlu diürez veya hidratasyon ve uygun diüretikler (örn; mannitol) verilerek nefrotoksisite riski azaltılabilir. Hiperürisemi ve hiperalbuminemi sisplatinin sebep olduğu nefrotoksisiteye eğilim yaratabilir. Nöropati Ağır nöropati vakaları rapor edilmiştir. Bu nöropatiler geri döndürülemez nitelikte olabilir ve parestezi, arefleksi, derin duygu ve vibrasyon hissinin kaybı şeklinde kendisini gösterebilir. Motor fonksiyonların kaybı da yine gözlemlenmiştir. Bu nedenle düzenli aralıklarla nörolojik muayene yapılmalıdır. Sisplatinin neden olmadığı periferik nöropatili hastalarda dikkatli olunması önerilmektedir. Sisplatin verilmesine bağlı olarak sekonder nörotoksisite rapor edilmiştir. Bu nedenle nörolojik tetkikler tavsiye edilir. Ototoksisite Odiyogram sisplatin tedavisinin başlamasından hemen önce ve daima diğer bir tedavi kürünün öncesinde yapılmalıdır. Bir kerelik 50 mg/m2 sisplatin verilmiş bulunan hastaların %31’e varan miktarında ototoksisite görülmüştür. Bu durum tinnitus (kulak çınlaması) ve/veya yüksek frekans aralığında (4000 8000 Hz) işitme kaybı olarak kendisini göstermiştir. Vakaya bağlı olarak hastalar normal bir iletişim kurma yeteneklerini kaybedebilirler. Ototoksik etki, sisplatin alan çocuklarda çok daha belirgin olabilir. İşitme kaybı tek veya iki kulakta ortaya çıkabilir. Sisplatinin birden çok kez verilmesi durumunda daha güçlü veya daha sık görülebilir. Fakat sisplatinin başlangıç dozunda çok seyrek olarak sağırlık rapor edilmiştir. Ototoksisite, kafatasına daha önceden veya eş zamanlı olarak ışın tedavisi uygulanmasıyla güçlenebilir ve azami serum düzeyinin yüksekliğiyle ilişkili olabilir. Sisplatine bağlı ototoksisitenin geri döndürülebilir olup olmadığı bilinmemektedir. Terapiye başlamadan önce ve izleyecek olan sisplatin dozları verilmeden önce yapılacak işitme testleriyle sıkı bir takip gerçekleştirilmelidir. Denge organını ilgilendiren bir toksisite de gözlemlenmiştir. Alerjik reaksiyonlar Platin temelli diğer ilaçlarda da olduğu gibi hipersensitivite reaksiyonları çoğu zaman perfüzyon sırasında ortaya çıkar ve perfüzyona son verilerek uygun bir semptomatik tedaviye başlanmasını gerektirirler. Tüm platin bileşiklerinde, bazen ölümcül bir seyir de izleyebilen çapraz reaksiyonlar bildirilmiştir. Sisplatinle anaflaktoid reaksiyonlar gözlemlenmiştir. Bu reaksiyonlar antihistaminik, adrenalin ve/veya glukokortikoid verilerek tedavi edilebilir. Karaciğer fonksiyonu ve hematoloji Kan değerleri ve karaciğer fonksiyonu düzenli olarak kontrol edilmelidir. Karsinojenik potansiyel Sisplatin uygulamasıyla aynı bağlamda olmak üzere insanlarda seyrek olarak akut bir lösemi geliştiği gözlemlenmiştir. Genel olarak, sisplatin, aynı şekilde lösemiye neden olabilen başka etkinmaddelerle kombine edildiğinde bu durum ortaya çıkmıştır. Sisplatin, hayvan hücre kültürlerinde kromozomal malformasyona neden olan bakteriyel bir mutajendir. Karsinojenite mümkün olmakla beraber kanıtlanmamıştır. Fakat farelerde teratojen ve embriyotoksik etki göstermektedir. Uygulama bölgesinde reaksiyonlar Sisplatin uygulamasından sonra lokal reaksiyonlar meydana gelebilir. Ekstravazasyon olasılığı bulunduğundan uygulamanın sıkı bir şekilde takip edilerek bir infiltrasyon olup olmadığına bakılması tavsiye edilir. Halen ekstavazal reaksiyonlar için özel bir tedavi bilinmemektedir. Akut bakteriyel ya da viral enfeksiyonlu hastalarda özel bakım gereklidir. İlacın damar dışına sızması (ekstravazasyon) durumunda: İnfüzyon hemen durdurulur, iğne yerinde bırakılır, dokudan sızıntı aspire edilir ve % 0,9’luk sodyum klorür ile irigasyon yapılır (eğer önerilenden daha yüksek konsantrasyonda çözeltiler kullanıldıysa:.6.). Sisplatin uygulamasından sonra sıklıkla bulantı, kusma, ishal görülür. Hastaların çoğunda 24 saat sonra bu semptomlar kaybolur. Daha az ağır olan bulantı ve anoreksi uygulamadan yedi gün sonraya kadar devam edebilir. Proflaktik olarak antiemetiklerin uygulanması bulantı ve kusmadan korunmada etkili olabilir. Kusma ve ishal ile kaybedilen sıvı yerine koyulmalıdır. Hiperürisemi, çoğu zaman allopürinol verilerek kompanse edilebilir. İnfüzyon çözeltisi diğer ilaçlarla ve katkı maddeleriyle karıştırılmamalıdır. Tedavi sırasında ve tedaviden sonraki en az 6 aya kadar erkek ve kadın hastalar uygun doğum kontrol yöntemlerini kullanmaları konusunda uyarılmalıdır. Sisplatin, siyah renkte bir çökelti oluşturmak suretiyle metalik alüminyumla reaksiyona girer. Bu nedenle alüminyum içeren bütün in vitro setler, iğneler, kateterler ve şırınglaların kullanılmasından kaçınılmalıdır. Bu tıbbi ürün her flakonda 177 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Sisplatinin en sık bildirilen advers etkileri hematolojik (lökopeni, trombositopeni, anemi), gastrointestinal (anoreksi, bulantı, kusma ve diyare), kulak hastalıkları (işitme yetersizliği), böbrek hastalıkları (böbrek yetmezliği, nefrotoksisite, hiperürisemi) ve ateştir. Tek doz sisplatin uygulanan yaklaşık üç hastadan birinde böbrekler, kemik iliği ve kulaklar üzerinde ağır toksik etkiler rapor edilmiştir. Bu etkiler genellikle doza bağımlı ve kümülatiftir. Ototoksisite çocuklarda daha ağır olabilir. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın: Enfeksiyonlar ve sepsis (bazıları ölümcül olabilen). İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar Seyrek: Sisplatin sekonder lösemi riskini artırır. Sekonder lösemi riski doza bağımlıdır, yaş ve cinsiyetle ilişkisi yoktur. Karsinojenite teorik olarak olasıdır (sisplatinin etki mekanizmasına dayalı olarak). Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Kemik iliği fonksiyon bozukluğu. Sisplatin uygulanan hastaların %25-30’unda doza bağımlı, kümülatif ve çoğunlukla reversibl lökopeni, trombositopeni ve anemi gözlenmiştir. Lökosit sayısında belirgin bir düşme (hastaların %5'inde 1.5 x 109/L altında) yaklaşık olarak uygulamadan 14 gün sonra gözlenmektedir. Trombosit sayısındaki düşme (50 x 109/L’nin altında hastaların %10’nundan azında ortaya çıkar) yaklaşık olarak 21 gün sonra ortaya çıkar (iyileşme süresi yaklaşık 39 gündür.). Anemi (2 g hemoglobinden fazla azalma) aynı sıklıkta oluşmuştur ancak genellikle lökopeni ve trombositopeniden daha sonra başlar. Muhtemelen sisplatine bağlı gelişen hemoliz hakkında literatür yayınlanmıştır. Ağır kemik iliği depresyonu (agranülositoz ve/veya aplastik anemi) yüksek doz sisplatin dozlarından sonra ortaya çıkabilir. Seyrek: Sisplatin kesildiğinde reversibl olan Coombs pozitif hemolitik anemi vakaları bildirilmiştir. Çok seyrek: Hemolitik üremik sendrom ile kombine trombotik mikroanjiyopati. Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Hipersensitivite; kızarıklık, ürtiker, eritem veya alerjik prurit ile kendini gösterebilir. Hipotansiyon, taşikardi, dispne, wheezing (solunum esnasında duyulan ıslık şeklinde ses), bronkospazm, yüz ödemi şeklinde anaflaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir. Antihistaminiklerle, epinefrin (adrenalin) ve steroidlerle tedavi gerekebilir. Immunosupresyon bildirilmiştir. Endokrin hastalıkları Çok seyrek: Kandaki amilaz değerlerinde yükselme, uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu. Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: Hiponatremi Yaygın olmayan: Hipomagnezemi Çok seyrek: Kanda bulunan demir miktarında yükselme, hiperkolesterolemi, dehidrasyon, hipopotasemi, hiperürisemi, hipokalsemi, tetani ve/veya elektrokardiogram değişiklikler Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Sisplatinin nörotoksisitesi periferik nöropati ile taktil fonksiyonlarında kayıp ve serabral bozukluklar (konfüzyon, konuşma bozukluğu, hafıza kaybı, paralizi) ile karakterizedir. Aguzi, Lhermitte belirtisi, omuriliğin otonomik nöropatisi ve miyelopatisi bildirilmiştir. Seyrek: Serebral hastalıklar (serebral arterit, karotis arterin tıkanıklığı, reversibl posterior ensefalopati). Çok seyrek: Nöbetler. Bilinmiyor: Apopleksi, hemorajik inme, iskemik inme, lökoensefalopati Yukarıda bahsedilen serebral semptomlardan biri oluşursa sisplatin kullanımı derhal sonlandırılmalıdır. Sisplatin nörotoksisitesi reversibl olabilir, ancak hastaların % 30-50’sinde tedavinin kesilmesinden sonra bile irreversibldır. Nörotoksisite, sisplatinin ilk dozundan sonra veya uzun süreli tedaviden sonra olabilir. Yüksek dozda ve uzun süreli sisplatin alan hastalarda ağır nörotoksisite oluşabilir. Göz hastalıkları Seyrek: Bulanık görme, renk körlüğü, kortikal körlük, göz hareketlerinde kısıtlılık, optik nörit, papilla ödemi, retinada pigmentlenme Kulak ve iç kulak hastalıkları Çok yaygın: Ototoksisite, tinnitus olarak gösterir. Yaygın: Sağırlık, vertigo Kardiyak hastalıklar Yaygın: Bradikardi, taşikardi ve diğer elektrokardiyam değişikliklerinin (ör: ST segment değişiklikleri) dahil olduğu aritmi, özellikle diğer sitostatiklerle kombinasyonda miyokardiyal iskemi belirtileri gözlenmiştir. Seyrek: Kemoterapiden yıllar sonra bile hipertansiyon ve miyokard infarktüsü oluşabilir. Ağır koroner arter hastalıkları. Çok seyrek: Kardiyak arrest Bilinmiyor: Kalp fonksiyon bozuklukları Vasküler hastalıklar Yaygın: İntravenöz uygulamadan sonra enjeksiyon yerinde flebit oluşabilir. Çok seyrek: Trombotik mikroanjiyopati (hemolitik üremik sendrom) Reynaud sendromu Bilinmiyor: Venöz tromboembolik bozukluklar Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar Yaygın: Dispne, pnömoni ve solunum yetmezliği. Bilinmiyor: Akciğer embolisi Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Anoreksi, bulantı, kusma Yaygın olmayan: Ağız içinde metalik tat Seyrek: Stomatit, diyare Bilinmiyor: Hıçkırık Hepatobiliyer hastalıklar Yaygın: Kanda yükselmiş karaciğer enzimleri (örn. Transaminazlar) ve bilirubin değerleri Seyrek: Kanda albümin seviyesinde azalma Deri ve deri altı dokusu hastalıkları Yaygın: Enjeksiyon yerinde eritem ve deri ülserasyonu oluşabilir. Yaygın olmayan: Alopesi, ciltte döküntü İskelet kas, bağ dokusu ve kemik hastalıkları Bilinmiyor: Kas spazmları Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Çok yaygın: Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği (üre ve kreatinin değerlerinde artış, serum ürik asitte artış ve/veya kreatinin klirensinde azalma), renal tubuler fonksiyon bozuklukları Sisplatinin tek ve multipl dozları sonrasında böbrek yetmezliği. Ara dozlarda (20 mg/m2 < 50 mg/m2) tek bir uygulamadan sonra, hafif ve reversibl böbrek fonksiyon bozukluğu görülebilir. Yüksek dozlarda (50 mg/m2 120 mg/m2) tek bir uygulamadan sonra ya da sisplatinin tekrarlanan günlük uygulamalarından sonra, üremi ve anüri şeklinde tubuler nekrozla böbrek yetmezliği ortaya çıkabilir. Böbrek yetmezliği irreversibl olabilir. Nefrotoksisite kümülatiftir ve sisplatinin başlangıç dozundan 2-3 gün veya 2 hafta sonra görülebilir. Serum kreatinin ve üre konsantrasyonları artabilir. Yeterli hidratasyon olmaksızın tek doz 50 mg/m2 sisplatin ile tedavi edilen hastaların %28-36’sında nefrotoksisite görülmüştür. Hiperürisemi semptomsuz ya da gut atakları ile birlikte olabilir. Hastaların %25-30’unda nefrotoksisite ile ilişkili hiperürisemi bildirilmiştir. Hiperürisemi ve hiperalbuminemi sisplatinin sebep olduğu nefrotoksisiteye eğilim yapabilir. Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan: Spermatogenez ve ovulasyon bozuklukları. Ağrılı jinekomasti. Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın: Ateş Yaygın: İntravenöz uygulamadan sonra enjeksiyon yerinde ekstravazasyon. Ekstravazasyon sonucunda ortaya çıkan yaygın doku reaksiyonları; selülit, fibroz, nekroz, ağrı, ödem ve eritemi içerir. Yaygın olmayan: Hıçkırık (öksürür tarzda), asteni, genel hastalık hissi.