AZATHIOPRINE PCH 50 MG TABLET, 100 ADET

Tek başına, ya da daha sık olarak, bağışıklık cevabını etkileyen diğer maddeler (genellikle kortikosteroidler) ve yöntemlerle birlikte uygulanan bir immünsupresan antimetabolittir. Terapötik etkisi ancak haftalar ya da aylar sonra görülebilir ve steroidden tasarruf ettirici bir etki de yapabilir; böylece yüksek dozlarda ve uzun süreli kortikosteroid kullanımında görülen toksisiteyi azaltır. Kortikosteroidlerle ve/veya diğer immünsupresif madde ve yöntemlerle birlikte, renal transplant, kardiyak transplant ve hepatik transplant gibi organ transplantlarının kabul edilebilirliğini artırmak ve renal transplant alıcılarının kortikosteroid ihtiyaçlarını azaltmakta endikedir. Tek başına ya da genellikle kortikosteroidler ve/veya diğer yöntemlerle birlikte, aşağıda sayılan hastalıkları olan hastaların bir kısmında, çeşitli klinik yararlar (kortikosteroid tedavisinin kesilmesi veya dozunun azaltılması dahil) göstermiştir: Ciddi romatoid artrit, Sistemik lupus eritematosus, Dermatomiyosit/polimiyosit, Otoimmün kronik aktif hepatit, Pemfigus vulgaris, Poliarteritis nodosa, Otoimmün hemolitik anemi, Kronik refrakter idiyopatik trombositopenik purpura. 1.

Azatioprin kullanımının neden olabileceği potansiyel tehlikeler vardır. Sadece, tedavi sırasında hastada görülebilecek toksik etkiler gerektiği gibi izlenebilecekse kullanılmalıdır. Tedavinin ilk sekiz haftası içinde, trombosit sayımı dahil tam kan sayımlarının haftada bir ya da yüksek doz kullanıldığı veya hastada ciddi renal ve/veya hepatik bozukluk bulunduğu takdirde daha sık yapılması gerekir. Kan sayımı sıklığı tedavinin ilerleyen safhalarında azaltılabilir, fakat tam kan sayımlarının her ay tekrarlanması ya da en azından en fazla üçer ay arayla devam edilmesi önerilir. Azatioprin alan hastalara, herhangi bir enfeksiyon belirtisini, beklenmedik morarmaları veya kanamayı ya da diğer kemik iliği depresyonu belirtilerini derhal bildirmeleri gerektiği söylenmelidir. Tiopürin metiltransferaz enziminin (TPMT) kalıtsal olarak bulunmadığı bazı kişiler mevcut olup, bu bireyler azatioprinin miyelosupresif etkilerine karşı aşırı derecede duyarlı olabilirler ve bu ajanı içeren azatioprin ile tedaviye başlandığında, bu hastaların kemik ilikleri hızlı bir şekilde baskılanabilir. Ayrıca bu sorun, TPMT’yi inhibe eden olsalazin, mesalazin ya da sulfasalazin gibi ilaçların azatioprin ile birlikte verilmesi ile daha da şiddetlenebilir. Ayrıca 6 merkaptopürini (azatioprinin aktif metaboliti) diğer sitotoksiklerle kombinasyon şeklinde alan kişilerde TPMT aktivitesinin düşük olması ile sekonder lösemi ve myelodisplazi arasında bir ilişki olasılığı bildirilmiştir. Bazı laboratuarlar TPMT eksikliği ile ilgili test yapabilmektedir, ancak bu testlerin şiddetli toksisite riski altında bulunan bütün hastaların tanınmasını sağladığı gösterilmemiştir. Bu nedenle kan sayımlarının yakın takibi hala gereklidir. 3 Böbrek ve/veya karaciğer yetmezliği Azatioprinin toksik etkisinin böbrek yetmezliğinde arttığı belirtilmektedir, fakat kontrollü çalışmalar bunu desteklememektedir. Ancak yine de uygulanan dozların normal dozların alt sınırında olması ve hematolojik cevabın dikkatle izlenmesi önerilir. Doz, hematolojik toksisite oluşursa daha da azaltılmalıdır. Azatioprin uygulanan karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar uyarılmalıdır ve düzenli tam kan sayımları ve karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Bu gibi hastalarda azatioprinin metabolizması bozulabilir ve bu nedenle azatioprinin dozu önerilen dozun en alt sınırına düşürülmelidir. Eğer karaciğer ya da hematolojik toksisite oluşursa doz daha da azaltılmalıdır. Kısıtlı veriler azatioprinin hipoksantin-guanin-fosforibosiltransferaz eksikliği (Lesch-Nyhan sendromu) olan hastalara yararlı olmadığını belirtmektedir. Dolayısıyla bu gibi hastalarda ilacın anormal metabolizması göz önüne alındığında, bu hastalara azatioprin önermek doğru olmayacaktır. Mutajenisite Azatioprin ile tedavi edilen erkek ve kadın hastalarda kromozomal anormallikler gösterilmiştir. Azatioprinin bu anormalliklerin gelişimindeki rolünü değerlendirmek güçtür. Karsinojenisite İmmünsupresif tedavi alan hastalarda non Hodgkin lenfoma ve diğer malignant kanserlerin, özellikle cilt kanserleri (melanoma ve non melanoma), sarkomalar (Kaposi ve Kaposi olmayan) ve in situ serviks kanseri gelişme riski artmıştır. Riskin belli bir spesifik ajanın kullanılmasına bağlı olmaksızın immünsupresyonun yoğunluğu ve süresiyle ilgili olduğu görünmektedir. Immünsupresyonu azaltmanın veya devam ettirmemenin non Hodgkin lenfoma ve Kaposi sarkomanın gerilemesiyle kısmen veya tamamen ilişkili olabileceği bildirilmiştir. Multipl immünsupresif ajanları alan hastalar fazla immünsupresyon riski altında olabilir bu nedenle bu tür tedaviler etkili olabileceği en alt seviyede sürdürülmelidir. Genellikle hastalarda cilt kanseri riskini artırdığı için güneş ve UV ışıklarına maruziyet sınırlandırılmalı, ayrıca hastalar koruyucu giysiler giymeli ve yüksek koruyucu faktörlü güneş yağı kullanmalıdır. Varisella zoster virüs enfeksiyonu Varisella zoster virüsü enfeksiyonu (VZV; Su Çiçeği ve herpes zoster) immünsupresanların uygulanması sırasında şiddetli hale gelebilir. Özellikle aşağıdaki durumlarda dikkatli olunmalıdır. Immünsupresanları uygulamaya başlamadan önce hekimin hastada herhangi bir VZV hikayesi olup olmadığı kontrol edilmelidir. Daha önce maruziyetleri belirlemek için 4 serolojik testlerin yapılması yararlı olabilir. Daha önce herhangi bir maruziyet hikayesi olmayan hastalar su çiçeği veya herpes zosterli kişilerle temastan kaçınmalıdır. Eğer hasta VZV’ye maruz kalmışsa hastaların su çiçeği veya herpes zoster geliştirmesini önlemek için özel ilgi gösterilmelidir ve varisella zoster immünglobuliniyle (VZIG) pasif immünizasyon düşünülebilir. Eğer hasta VZV ile enfekte ise, antiviral ve destekleyici tedavi dahil uygun ölçümler yapılmalıdır. Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: Diğer immünsupresanlarla kombine olarak azatioprin alan transplantasyon hastalarında viral, fungal ve bakteriyel enfeksiyonlar. Yaygın olmayan: Diğer hasta popülasyonlarında viral, fungal ve bakteriyel enfeksiyonlar. Azatioprini tek başına veya diğer immünsupresanlarla özellikle kortikosteroidlerle kombine olarak alan hastalar, şiddetli atipik varisella enfeksiyonu, herpes zoster ve diğer enfeksiyöz ajanlar dahil viral, fungal ve bakteriyel enfeksiyonlara karşı bir duyarlılık artışı gösterirler. 7 İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler dahil) Seyrek: Non Hodgkin lenfoma, cilt kanserleri (melanom ve non melanom), sarkomlar (Kaposi ve Kaposi olmayan), in situ serviks kanseri, akut myeloid lösemi ve myelodisplazi seyrek görülür. Non Hodgkin lenfoma ve diğer malign durumların özellikle cilt kanserleri (melanom ve non melanom), sarkomlar (Kaposi ve Kaposi olmayan), in situ serviks kanseri gibi durumların gelişme riski, immünsupresan ilaçlar alan hastalarda artmıştır ve bu nedenle agresif tedavi alan transplant alıcılarında bu tür tedaviler en alt etkili düzeyde sürdürülmelidir. Bağışıklık sisteminin baskılanmış olduğu romatoid artrit hastalarında non Hodgkin lenfoma geliştirme riskinin yüksek olduğu durumlar genel popülasyonla kıyaslandığında en azından kısmen hastalığın kendisi ile ilgili olduğu görünmektedir. Akut myeloid lösemi ve myelodisplazi (bazıları kromozomal anomalilerle birlikte) seyrek olarak bildirilmiştir. Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Kemik iliği fonksiyonunun baskılanması, lökopeni Yaygın: Trombositopeni Yaygın olmayan: Anemi Seyrek: Agranülositoz, pansitopeni, aplastik anemi, megaloblastik anemi, eritroid hipoplazi Azatioprin daha sıklıkla lökopeni ancak bazen anemi, trombositopeni ve seyrek olarak agranülositoz pansitopeni ve aplastik anemi olarak ifade edilen dozla ilişkili genellikle geri dönüşümlü kemik iliği fonksiyonunun baskılanmasına sebep olabilir. Bu gibi durumlar özellikle miyelotoksisiteye yatkınlığı olan hastalarda, örneğin tiopurin metiltransferaz enziminin (TPMT) eksikliğinde, böbrek veya karaciğer yetmezliği olan ve azatioprin dozunun azaltılmasında başarısız olunan hastalarda ve aynı zamanda allopurinol tedavisi alıyorlar ise meydana gelebilir. Geri dönüşümlü, doza bağlı alyuvarların ortalama hacminde ve hemoglobin içeriğinde azatioprin tedavisiyle birlikte artış meydana gelmiştir. Ayrıca megaloblastik kemik iliği değişiklikleri gözlenmiştir fakat şiddetli megaloblastik anemi ve eritroid hipoplazi seyrektir. Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Hipersensitivite reaksiyonları. Çok seyrek: Steven Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz. Zaman idiyosinkratik hipersensitivite niteliğinde görülen çeşitli farklı klinik sendromlar azatioprin uygulanmasını takiben tanımlanmıştır. Bu sendromlar, genel halsizlik, baş dönmesi, bulantı, kusma, diyare, ateş, titreme, ekzantem, kızartı vaskülit, adale ağrıları, artralji, hipotansiyon, böbrek fonksiyon bozukluğu, karaciğer fonksiyon bozukluğu ve kolestazis. 8 Pek çok vakada, azatioprin ile bir bağlantı olduğu kanıtlanmıştır. Azatioprin tedavisine derhal son verilmesi ve dolaşım destekleyici önlemlerin alınması vakaların büyük bir kısmında iyileşme sağlamıştır. Altta yatan başka patolojiler çok nadir olarak bildirilen ölüm vakalarına katkıda bulunmuştur. Azatioprine karşı bir hipersensitivite reaksiyonunun izlenmesinde, devam eden azatioprin uygulamasının gerekliliği kişilere göre dikkatle değerlendirilmelidir. Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar Çok seyrek: Reversibl pnömoni. Gastrointestinal hastalıklar Yaygın: Bulantı hali (sadece azatioprin tabletlerle). Yaygın olmayan: Pankreatit. Çok seyrek: Kolit, divertikülit ve barsak perforasyonu transplantasyon yapılan popülasyonlarda ve ayrıca şiddetli diyare enflamatuar barsak hastalığı popülasyonlarında bildirilmiştir. Hastaların az bir kısmında, ilk kez azatioprin aldıklarında mide bulantısı görülür. Mide bulantısı, tabletlerin yemeklerden sonra verilmesi halinde ortadan kalkmaktadır. Immünosupresif tedavi uygulanan transplant alıcılarında kolit, divertikülit ve barsak perforasyonu dahil ciddi komplikasyonlar tanımlanmıştır. Ancak etiyoloji tamamen tespit edilmemiştir ve yüksek doz kortikosteroidler de uygulanabilir. Azatioprin ile tedavi edilmiş enflamatuar barsak hastalığı olan kişilerde, ilacın tekrar verilmesi ile nükseden şiddetli diyare görülmüştür. Bu gibi hastaları tedavi ederken, semptomlardaki alevlenmenin ilaca bağlı olabileceği ihtimali her zaman göz önünde tutulmalıdır. Azatioprin ile tedavi olan hastaların küçük bir yüzdesinde, özellikle renal transplant hastalarında ve enflamatuar barsak hastalığı teşhis edilmiş kişilerde pankreatit bildirilmiştir. Her ne kadar yeniden uygulama bazı durumlarda azatioprin ile pankreatit arasında bir ilişkinin varlığını doğrulamış ise de, pankreatit vakalarını genellikle bir ilaca bağlamak güçtür. Hepato bilier hastalıklar Yaygın olmayan: Kolestaz ve karaciğer fonksiyon testlerinde kötüleşme. Seyrek: Hayati tehlike yaratabilecek hepatik hasar. Azatioprin tedavisine bağlı olan kolestaz ve karaciğer fonksiyonunun bozulması bazen bildirilmiştir ve genellikle tedavinin kesilmesi ile geri dönüşümlüdür. Bu durum hipersensitivite reaksiyonları ile ilişkili olabilir. Nadir, fakat hayati tehlikesi olan hepatik hasar, özellikle transplant hastaları olmak üzere azatioprinin uzun dönem uygulamasına bağlı olarak bildirilmiştir. Hastalardaki histolojik 9 bulgular sinüzoidal dilatasyon, peliozis hepatis, vena oklizif hastalığı, nodüler rejeneratif hiperplazi ile uyumludur. Bazı durumlarda azatioprinin kesilmesi karaciğer histolojisinde ve semptomlarında geçici veya kalıcı düzelmelerle sonuçlanmıştır. Deri ve derialtı doku hastalıkları Seyrek: Alopesi, fotosensitivite. Saç kaybı, azatioprin ve diğer immünosupresif ilaçları alan hastalardaki birkaç durumda görülmüştür. Pek çok örnekte tedavinin devam etmesine karşın durum kendiliğinden çözümlenmiştir. Alopesi ile azatioprin tedavisi arasındaki ilişki şüphelidir.