ACTEMRA 80 MG/4 ML IV İNFÜZYONLUK KONSANTRE ÇÖZELTİ, 1 ADET

Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini artırmak amacıyla, uygulanan ürünün adı ve seri numarası hasta dosyasına açıkça kaydedilmelidir. Tüm endikasyonlar: Enfeksiyonlar dahil immunosupresan ilaç kullanan hastalarda ciddi ve bazen ölümcül olabilen enfeksiyonlar bildirilmiştir. Aktif enfeksiyonu olan hastalarda tedavisi başlatılmamalıdır. Bir hastada ciddi bir enfeksiyon geliştiği takdirde, enfeksiyon kontrol altına alınana kadar tocilizumab uygulaması kesilmelidir. Hekimlerin, nükseden enfeksiyon hikayesi olan veya hastaları enfeksiyonlara açık hale getirebilen altta yatan sorunları (örn. divertikülit, diyabet ve interstisyel akciğer hastalığı) bulunan hastalarda tocilizumab kullanımını değerlendirirken dikkatli olmaları gerekmektedir. Akut faz reaksiyonunun bastırılmasına bağlı olarak akut inflamasyonun belirti ve semptomları azalmış olabileceğinden, gibi immunosupresif ajanlarla tedavi gören hastalarda, ciddi enfeksiyonu zamanında saptayabilmek için tetikte olunması önerilmektedir. Bir hastayı potansiyel enfeksiyon bakımından değerlendirirken, tocilizumabın C-reaktif protein, nötrofiller ve enfeksiyonun belirti ve semptomları üzerindeki etkileri göz önünde bulundurulmalıdır. Hızlı değerlendirme ve uygun tedavi yapılabilmesi amacıyla, enfeksiyon oluşumunu gösteren herhangi bir semptom belirdiğinde vakit kaybetmeden bir hekime başvurmaları konusunda (semptomları hakkında bilgi vermeleri mümkün olmayan aktif sJIA veya pJIA hastalığı olan küçük çocuklar dahil olmak üzere) hastalar ve aktif sJIA veya pJIA hastalarının bakımını üstlenenler yönlendirilmelidir. Tüberküloz Romatoid artritte, pJIA veya sJIA’da kullanılan diğer biyolojik tedaviler için önerildiği gibi, tocilizumab tedavisine başlamadan önce hastalarda latent tüberküloz enfeksiyonu taraması yapılmalıdır. Latent tüberkülozu olan hastalara tocilizumab tedavisine başlamadan önce, standart antimikobakteriyel tedavi uygulanmalıdır. Ciddi hastalığı olan veya bağışıklık sistemi baskılanmış hastaların tüberkülin deri testinde ve interferon-gamma TB kan testi sonuçlarında yalancı negatif sonuç alınabileceği riski göz önünde bulundurulmalıdır. Hastalar, ile tedavi sürecinde ya da sonrasında tüberküloz enfeksiyonu semptomları (örn; devamlı öksürük, kilo kaybı, hafif ateş, vb.) yaşamaları durumunda doktorlarına danışmaları için uyarılmalıdır. Viral reaktivasyon Romatoid artritin biyolojik tedavisi sırasında viral reaktivasyon (örn. Hepatit B virüsü) bildirilmiştir. Hepatit testi pozitif çıkan hastalar tocilizumabın klinik çalışmalarına dahil edilmemişlerdir. Divertikülit komplikasyonları ile tedavi edilen RA hastalarında divertikülit komplikasyonları olarak divertikül perforasyonu olayları rapor edilmiştir. Önceden intestinal ülserasyon veya divertikülit hikayesi bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Komplike divertikülit belirtisi olabilecek karın ağrısı, hemoraji ve/veya ateşle birlikte bağırsak alışkanlığında açıklanamayan değişiklik gibi semptomlar sergileyen hastalar, gastrointestinal perforasyon açısından erken tanı konması için hemen değerlendirmelidir. Aşırı duyarlılık reaksiyonları infüzyonuyla ilişkili olarak ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Steroidler ve antihistaminikler ile premedikasyon almış olsalar bile, önceki infüzyonlar sırasında aşırı duyarlılık reaksiyonları yaşayan hastalarda bu tür reaksiyonlar daha şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül olabilir. tedavisi sırasında anafilaktik reaksiyon ortaya çıkması durumunda hemen kullanılmak üzere hazırda uygun tedavi bulundurulmalıdır. Eğer bir anafilaktik reaksiyon veya diğer bir ciddi hipersensitivite reaksiyonu meydana gelirse, uygulanması derhal durdurulmalı ve tocilizumab tamamen kesilmelidir. Aktif karaciğer hastalığı ve karaciğer yetmezliği Özellikle MTX ile eş zamanlı uygulandığında, tedavisi karaciğer transaminazlarında artışlarla ilişkilendirilebilir. Bu nedenle, aktif karaciğer hastalığı ve karaciğer yetmezliği olan hastaların ile tedavisi düşünülürken dikkatli olunmalıdır. Hepatotoksisite tedavisiyle karaciğer transaminazlarında hafif ve orta düzeyli yükselmeler gözlenmiştir. Potansiyel hepatotoksik ilaçlar (örn. MTX) ile kombinasyon halinde kullanıldığında bu yükselmelerin sıklığında artış gözlenmiştir. Klinik belirtiler görüldüğünde, plazma bilirubin düzeyi de dahil olmak üzere diğer karaciğer fonksiyon testlerinin yapılması da düşünülmelidir. ile akut karaciğer yetmezliği, hepatit ve sarılık gibi ilaç kaynaklı ciddi karaciğer hasarı gözlemlenmiştir. tedavisinin başlangıcından 2 hafta ila 5 yıl sonrasında ciddi karaciğer hasarı meydana gelmiştir. Karaciğer transplantasyonu ile sonuçlanan karaciğer yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Hepatik hasar belirtileri ve bulguları yaşayan hastalara hemen tıbbi yardım almaları önerilmelidir. ALT veya AST > 1,5 x NÜS yüksek transaminazları olan hastalarda tedavisinin başlatılması düşünülüyorsa dikkatli olunmalıdır. ALT veya AST > 5 x NÜS yüksek düzeyleri olan hastalarda bu tedavi önerilmez. RA, pJIA ve sJIA hastalarında, ALT / AST tedavinin ilk 6 ayında her 4 ila 8 haftada bir ve ardından her 12 haftada bir izlenmelidir. Transaminaz seviyelerine bağlı olarak sonlandırılması dahil, önerilen doz modifikasyonları için bakınız. ALT veya AST yükselmeleri >3-5 x NÜS, tekrar testiyle onaylandığında, tedavisi kesilmelidir. Hematolojik bozukluklar MTX ile kombinasyon halinde 8 mg/kg tedavisini takiben nötrofil ve trombosit sayılarında düşüşler meydana gelmiştir. Daha önce bir TNF antagonisti ile tedavi edilmiş hastalarda nötropeni riskinde artış olabilir. Daha önce tocilizumab tedavisi görmemiş, mutlak nötrofil sayısı (MNS) 2 x 109/L’den düşük olan hastalarda tedavisine başlanması önerilmemektedir. Trombosit sayısı 100 x 103/mikrolitre altında olan hastalarda tedavisinin başlatılması düşünülüyorsa dikkatli olunmalıdır. MNS<0,5 x 109/L veya trombosit sayısı<50 x 103/mikrolitre’nin altına düşen RA, sJIA ve pJIA hastalarında bu tedaviye devam edilmesi önerilmemektedir. Bugüne kadar ile yapılan klinik çalışmalarda nötrofillerdeki azalmalar ile ciddi enfeksiyonların ortaya çıkması arasında açık bir ilişki olmamasına rağmen, şiddetli nötropeni, ciddi enfeksiyon riskinde artış ile ilişkilendirilebilir. RA hastalarında, tedavinin başlangıcından sonra 4 ila 8. haftalar arası ve ondan sonra iyi klinik uygulamalarına göre nötrofil ve trombosit sayısına bakılmalıdır. MNS ve trombosit sayısı sonuçlarına göre önerilen doz modifikasyonları için, bakınız. pJIA ve sJIA hastalarında; ikinci infüzyon sırasında ve sonrasında iyi klinik uygulamalarına göre nötrofil ve trombosit sayımı yapılmalıdır. Lipid parametreleri ile tedavi edilen hastalarda total kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL), yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ve trigliseridler gibi lipid parametrelerinde yükselmeler gözlenmiştir. Hastaların çoğunda aterojenik belirteçlerde artış görülmemiş ve total kolesterol artışları lipid azaltıcı ajanların tedavisine cevap vermiştir. Lipid parametrelerinin değerlendirmesi RA, pJIA ve sJIA hastalarında tocilizumab tedavisinin başlatılmasından sonra 4 ila 8 hafta süresince yapılmalıdır. Hastalar, hiperlipidemiye yönelik yerel klinik kılavuzlara göre tedavi edilmelidir. Nörolojik bozukluklar Doktorlar, yeni başlayan santral demiyelinizan bozuklukların belirtisi olabilecek muhtemel bulgulara karşı dikkatli olmalıdırlar. ile oluşabilecek santral demiyelinizasyonun potansiyeli bilinmemektedir. Malignensi RA hastası kişilerde malignensi riski artmıştır. İmmunomodülatör tıbbi ürünler malignensi riskini arttırabilir. Aşılama Canlı aşılar ve canlı atenüe aşılar, klinik güvenliliği belirlenmediğinden ile eş zamanlı olarak verilmemelidir. alan hastalara, canlı aşı ile aşılanan hastalardan sekonder enfeksiyon bulaşmasıyla ilgili herhangi bir veri yoktur. Tüm hastalara ve özellikle pJIA veya sJIA hastalarına, mümkün olduğunda, tedavisine başlamadan önce güncel aşılama kılavuzlarına uygun olarak gerekli tüm aşılar yapılmalıdır. Canlı aşı ile aşılanma ve tocilizumab tedavisine başlama arasında bırakılacak süre, immunosupresif ajanlar için güncel aşılama kılavuzlarına uygun olmalıdır. Randomize, açık etiketli bir çalışmada, tocilizumab ve MTX ile tedavi gören yetişkin RA hastaları, yalnızca MTX tedavisi gören hastalarda alınan yanıtla karşılaştırılabilir şekilde 23-valent pnömokok polisakkarid ve tetanoz toksoid aşılarının her ikisine de efektif yanıt gösterebilmiştir. Kardiyovasküler risk RA hastalarında kardiyovasküler hastalık gelişme riski yüksektir ve risk faktörleri (örn.; hipertansiyon, hiperlipidemi) normal tedavi sürecinde düzenli olarak takip edilmelidir. TNF antagonistleriyle kombinasyon RA veya sJIA tedavisinde TNF antagonistleri veya diğer biyolojik tedavilerle birlikte kullanımına dair deneyim yoktur. diğer biyolojik maddelerle birlikte kullanılması önerilmez. Sodyum, ilacın maksimum dozu olan 1200 mg’da 1,17 mmol (veya 26,55 mg) sodyum içermektedir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır. 1025 mg’ın altındaki dozları, 1 mmol’den (23 mg) az sodyum içermektedir; yani esasında “sodyum içermediği kabul edilebilir”. Pediyatrik popülasyon sJIA hastaları Makrofaj aktivasyon sendromu (MAS), sJIA’lı çocuk hastalarda gelişmesi muhtemel hayatı tehdit edici ciddi bir rahatsızlıktır. Klinik çalışmalarda, aktif MAS episodu sırasında tocilizumab kullanımı çalışılmamıştır.

En sık görülen advers ilaç reaksiyonları (monoterapi olarak veya DMARD’larla kombinasyon halinde tocilizumab alan hastaların ≥ 5%’inde görülen) üst solunum yolu enfeksiyonları, nazofarenjit, baş ağrısı, hipertansiyon ve yükselmiş ALT değeridir. En ciddi advers ilaç reaksiyonları, divertikülit komplikasyonları ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarıdır. İstenmeyen etkiler her sıklık grubunda ciddiyet sırasına göre sunulmuştur. RA hastaları Tocilizumabın güvenliliği 4 adet plasebo kontrollü çalışma (II, III, IV ve V numaralı çalışmalar), 1 adet MTX kontrollü çalışma (I numaralı çalışma) ve bunların uzatma periyotlarında çalışılmıştır. Çalışmaların 4 tanesinde kontrol periyodu 6 ay, 1 tanesinde 2 yıldır. Bu çift kör kontrollü çalışmalarda, 774 hasta MTX ile kombinasyon halinde 4 mg/kg tocilizumab, 1870 hasta MTX/diğer DMARD’lar ile kombinasyon halinde 8 mg/kg tocilizumab ve 288 hasta da 8 mg/kg tocilizumab monoterapisi almıştır. Uzun dönem maruziyet popülasyonu, ya çift kör kontrol periyodunda ya da açık etiketli uzatma fazında en az bir doz tocilizumab almış olan tüm hastaları kapsamaktadır. Bu popülasyondaki 4009 hastanın, 3577 tanesi en az 6 ay, 3296 tanesi en az bir yıl; 2806 tanesi en az 2 yıl ve 1222 tanesi 3 yıl süresince tedavi görmüştür. Tablo 1: Tüm kontrol popülasyonunda monoterapi olarak veya MTX ya da diğer DMARD’larla kombinasyon halinde tedavisi gören romatoid artritli hastalarda meydana gelen advers ilaç reaksiyonlarının listesi MedDRA Sistem Organ Sınıflandırması Sıklık Kategorileri Çok Yaygın olmayan Seyrek Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Üst solunum yolu enfeksiyonlar ı Selülit, pnömoni, oral herpes simpleks, herpes zoster Divertikülit Kan ve lenf sistemi hastalıkları Lökopeni, nötropeni, hipofibrinojenemi İmmün sistem hastalıkları Anafilaksi (fatal)1,2,3 Endokrin hastalıkları Hipotiroidizm Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hiperkolester olemi* Hipertrigliserid emi Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı, baş dönmesi Göz hastalıkları Konjonktivit Vasküler hastalıklar Hipertansiyon Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Öksürük, dispne Gastrointestinal hastalıklar Karın ağrısı, oral ülser, gastrit Stomatit, gastrik ülser Hepato-biliyer hastalıklar İlaç kaynaklı karaciğer hasarı, hepatit, sarılık Çok seyrek: Karaciğer yetmezliği Deri ve deri altı doku hastalıkları Döküntü, kaşıntı, ürtiker Steve-Johnson sendromu Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Böbrek taşı (nefrolitiyazis) Genel bozukluklar ve Periferik ödem, aşırı duyarlılık uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları reaksiyonu Laboratuvar bulguları Karaciğer transaminazlarınd a yükselme, kilo artışı, toplam bilirubinde yükselme* * Rutin laboratuvar gözlemlerinin bir parçası olarak toplanan elevasyonları da (yükselmeleri) içermektedir. 1. Bölüm Bu yan etki pazarlama sonrası gözlem ile tespit edilmiştir. Kontrollü klinik çalışmalarda gözlenmemiştir. Sıklık kategorisi, klinik çalışmalarda TCZ'ye maruz kalan toplam hasta sayısına dayanarak hesaplanan %95 güven aralığının üst sınırı olarak belirlenmiştir. Enfeksiyonlar 6 aylık kontrollü çalışmalarda 8 mg/kg tocilizumab + DMARD tedavisiyle rapor edilen tüm enfeksiyonların oranı, plasebo + DMARD grubundaki 100 hasta yılı başına 112’ye kıyasla, 100 hasta yılı başına 127 olay olmuştur. Tüm maruziyet popülasyonunda tocilizumab tedavisi ile oluşan enfeksiyonların genel oranı 100 hasta yılı maruziyeti başına 108 olay olmuştur. 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda, 8 mg/kg tocilizumab + DMARD tedavisiyle görülen ciddi enfeksiyonların (bakteriyel, viral ve fungal) oranı, plasebo + DMARD grubundaki 100 hasta yılı maruziyet başına 3,9 olaya kıyasla, 100 hasta yılı maruziyet başına 5,3 olay olmuştur. Monoterapi çalışmasında, ciddi enfeksiyonların oranı, tocilizumab grubunda 100 hasta maruziyet başına 3,6 olay, MTX grubunda ise 100 hasta yılı maruziyet başına 1,5 olay olmuştur. Tüm maruziyet popülasyonunda tocilizumab + DMARD tedavisinde gözlenen ciddi enfeksiyonların genel oranı 100 hasta yılı başına 4,7 olay olmuştur. Rapor edilen ciddi enfeksiyonlar arasında bazıları ölümcül olabilen, intrapulmoner ve ekstrapulmoner hastalık ile beraber olabilen aktif tüberküloz, kandidiyaz, aspergilloz, koksidioidomikoz, pnömosistis jirovesi, pnömoni, selülit, herpes zoster, gastroenterit, divertikülit, sepsis, bakteriyel artrit gibi invazif pulmoner enfeksiyonlar yer almıştır. Ayrıca fırsatçı enfeksiyon vakaları da bildirilmiştir. İnterstisyel akciğer hastalığı Bozulmuş akciğer fonksiyonu, enfeksiyon gelişme riskini arttırabilir. Bazıları ölümcül sonuçlanan interstisyel akciğer hastalığına (pnömoni ve pulmoner fibroz dahil) dair pazarlama sonrası bildirimler olmuştur. Gastrointestinal hastalıklar Gastrointestinal perforasyon: Tocilizumab tedavisinin uygulandığı altı aylık kontrollü klinik çalışmalarda gastrointestinal perforasyonun genel oranı 100 hasta yılı başına 0,26 olaydır. Tüm maruziyet popülasyonunda gastrointestinal perforasyonun genel oranı 100 hasta yılı başına 0,28 olaydır. Tocilizumab ile ilgili gastrointestinal perforasyon raporları özellikle genel iltihaplı peritoniti içeren divertikülit komplikasyonları, alt gastrointestinal sistem perforasyonu, fistül ve apse şeklinde bildirilmiştir. İnfüzyon reaksiyonları 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda, infüzyonla ilişkili advers olaylar (infüzyon sırasında veya 24 saat içinde meydana gelen belirli olaylar) 8 mg/kg tocilizumab + DMARD grubundaki hastaların %6,9’u, plasebo + DMARD grubundaki hastaların ise %5,1’i tarafından rapor edilmiştir. İnfüzyon sırasında rapor edilen olaylar ilk olarak hipertansiyon epizodları olmuştur, infüzyon bitiminden sonraki 24 saat içinde rapor edilen olaylar baş ağrısı ve cilt reaksiyonları olmuştur (döküntü, ürtiker). Bu olaylar tedaviyi sınırlayıcı nitelikte olmamıştır. Anafilaksi oranı (toplam 4009 hastanın 8 tanesinde meydana gelen, %0,2) 8 mg/kg doz koluna göre 4 mg/kg kolunda birkaç kat yüksek bulunmuştur. Kontrollü ve açık etiket klinik çalışmalar sırasında tocilizumab ile tedavi edilen 4009 hastanın 56’sında (%1,4) tocilizumab ile ilişkili ve tedavinin kesilmesini gerektiren klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir. Bu reaksiyonlar genellikle tocilizumabın ikinci ila beşinci infüzyonları sırasında gözlenmiştir. Tocilizumab tedavisi sırasında ruhsatlandırma sonrasında ölümcül anafilaksi bildirilmiştir. İmmünojenisite 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda toplam 2876 hasta, anti-tocilizumab antikorları için test edilmiştir. Kırk altı hastada (%1,6) pozitif anti-tocilizumab antikorları gelişmiş, bunların 6’sında ilacın kesilmesini gerektiren medikal açıdan önemli aşırı duyarlılık reaksiyonları meydana gelmiştir. Otuz hastada (%1,1) nötralizan antikorlar gelişmiştir. Hematolojik anormallikler: Nötrofiller: 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda 8 mg/kg tocilizumab + DMARD alan hastaların %3,4’ünde, plasebo + DMARD alan hastaların <%0,1’ine kıyasla, nötrofil sayılarında 1x109/L’nin altında değerler görülmüştür. 1x109/L’nin altında görülen MNS değerlerinin yaklaşık yarısı başlangıç tedavisinden 8 hafta sonra görülmeye başlanmıştır. 8 mg/kg tocilizumab + DMARD alan hastaların %0,3’ünde 0,5x109/L’nin altında değerler rapor edilmiştir. Nötropeniyle beraber görülen enfeksiyonlar raporlanmıştır. Ancak bu enfeksiyonların nötropeniyle ilişkili olup olmadığı net değildir. Tüm maruziyet popülasyonunda, nötrofil sayısındaki düşüşlerin insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle aynı olmuştur. Trombositler 6 aylık kontrollü çalışmalarda, 8 mg/kg tocilizumab + geleneksel DMARD alan hastaların %1,7’sinde, plasebo + geleneksel DMARD alan hastaların <%1’ine kıyasla, trombosit sayılarında 100x103/mikrolitre’nin altında değerler görülmüştür. Bu azalmalar, ilişkili kanama olayları olmadan meydana gelmiştir. Tüm kontrol ve tüm maruziyet popülasyonunda, trombosit sayısındaki düşüşlerin insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle aynı kalmıştır. Pazarlama sonrası dönemde, çok seyrek olarak pansitopeni görülmüştür. Karaciğer enzimlerinde yükselmeler: 6 aylık kontrollü çalışmalarda, MTX alan hastaların %4,9’una kıyasla, 8 mg/kg tocilizumab alan hastaların %2,1’inde ve plasebo + DMARD alan hastaların %1,5’ine kıyasla, 8 mg/kg tocilizumab + DMARD alan hastaların %6,5’inde, ALT/AST’de >3xNÜS düzeyinde geçici yükselmeler gözlenmiştir. Tocilizumab monoterapisine, hepatotoksik olma potansiyeli taşıyan ilaçların (örn. MTX) ilavesi bu yükselmelerin sıklığında artışla sonuçlanmıştır. Tocilizumab monoterapisi hastalarının %0,7’sinde ve tocilizumab + DMARD alan hastaların %1,4’ünde, ALT/AST’de >5xNÜS düzeyinde yükselmeler gözlenmiş ve bu hastaların çoğu tedavisinden çıkarılmıştır. Çift-kör kontrollü periyod süresince 8 mg/kg tocilizumab + DMARD alan hastalarda rutin laboratuvar takipleri sırasında, indirekt bilirubin insidansı %6,2 olup, normal değerin üst limitinden yüksektir. Hastaların toplamda %5,8’i, >1 ila 2xNÜS’lik indirekt bilirubin artışı ve hastaların %0,4’lük bir bölümü >2xNÜS’lik indirekt bilirubin artışı yaşamıştır. Tüm maruziyet popülasyonunda, ALT/AST’deki düşüşlerin insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle aynı kalmıştır. Lipid parametreleri: 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda rutin laboratuvar takipleri sırasında tocilizumab ile tedavi edilen hastaların lipid parametrelerinde (toplam kolesterol, LDL, HDL, trigliseridler) yükselmeler gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda tocilizumab ile tedavi edilen hastaların yaklaşık % 24’ünün total kolesterol değerleri kararlı bir şekilde artarak, > 6,2 mmol/L (240 mg/dL) düzeylerine çıkmıştır. % 15’inin ise LDL seviyeleri kararlı bir şekilde artarak, ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL) düzeylerine çıkmıştır. Hastaların çoğunda aterojenik indekslerde artış olmamış, toplam kolesteroldeki yükselmeler de lipid düşürücü ajanlarla yapılan tedaviye cevap vermiştir. Tüm maruziyet popülasyonunda, lipid parametrelerindeki düşüşlerin insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle aynı kalmıştır…

Romatoid Artrit (RA), orta veya ileri derecede aktif romatoid artriti bulunan, bir veya daha fazla hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaç (DMARDs) tedavisine karşı veya bir veya daha fazla tümör nekrozis faktör (TNF) inhibitör tedavisine karşı hastalığı aktif kalan veya bu tedavilere intoleransı olan hastalarda kullanımı endikedir. tek başına veya metotreksatla (MTX) ve/veya diğer DMARD’larla kombinasyon halinde kullanılabilir. Poliartiküler Juvenil İdiopatik Artrit (pJIA), daha önce MTX tedavisine yeterli yanıt alınamayan 2 yaşındaki ve 2 yaşından daha büyük aktif poliartiküler juvenil idiopatik artritli çocuklarda, MTX ile kombinasyon şeklinde kullanımı endikedir. MTX’a intoleransı olan veya MTX kullanımı uygun olmayan vakalarda tek başına kullanılabilir. Sistemik Juvenil İdiopatik Artrit (sJIA), aktif sistemik juvenil idiopatik artriti bulunan, daha önce NSAİİ ve sistemik kortikosteroid tedavisine yeterli yanıt alınamayan, 2 yaşındaki ve 2 yaşından daha büyük çocuklarda kullanımı endikedir. Tocilizumab MTX intoleransı olan veya MTX tedavisinin uygun olmadığı vakalarda tek başına veya MTX ile kombinasyon halinde kullanılabilir.

Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini artırmak amacıyla, uygulanan ürünün adı ve seri numarası hasta dosyasına açıkça kaydedilmelidir. Tüm endikasyonlar: Enfeksiyonlar dahil immunosupresan ilaç kullanan hastalarda ciddi ve bazen ölümcül olabilen enfeksiyonlar bildirilmiştir. Aktif enfeksiyonu olan hastalarda tedavisi başlatılmamalıdır. Bir hastada ciddi bir enfeksiyon geliştiği takdirde, enfeksiyon kontrol altına alınana kadar tocilizumab uygulaması kesilmelidir. Hekimlerin, nükseden enfeksiyon hikayesi olan veya hastaları enfeksiyonlara açık hale getirebilen altta yatan sorunları (örn. divertikülit, diyabet ve interstisyel akciğer hastalığı) bulunan hastalarda tocilizumab kullanımını değerlendirirken dikkatli olmaları gerekmektedir. Akut faz reaksiyonunun bastırılmasına bağlı olarak akut inflamasyonun belirti ve semptomları azalmış olabileceğinden, gibi immunosupresif ajanlarla tedavi gören hastalarda, ciddi enfeksiyonu zamanında saptayabilmek için tetikte olunması önerilmektedir. Bir hastayı potansiyel enfeksiyon bakımından değerlendirirken, tocilizumabın C-reaktif protein, nötrofiller ve enfeksiyonun belirti ve semptomları üzerindeki etkileri göz önünde bulundurulmalıdır. Hızlı değerlendirme ve uygun tedavi yapılabilmesi amacıyla, enfeksiyon oluşumunu gösteren herhangi bir semptom belirdiğinde vakit kaybetmeden bir hekime başvurmaları konusunda (semptomları hakkında bilgi vermeleri mümkün olmayan aktif sJIA veya pJIA hastalığı olan küçük çocuklar dahil olmak üzere) hastalar ve aktif sJIA veya pJIA hastalarının bakımını üstlenenler yönlendirilmelidir. Tüberküloz Romatoid artritte, pJIA veya sJIA’da kullanılan diğer biyolojik tedaviler için önerildiği gibi, tocilizumab tedavisine başlamadan önce hastalarda latent tüberküloz enfeksiyonu taraması yapılmalıdır. Latent tüberkülozu olan hastalara tocilizumab tedavisine başlamadan önce, standart antimikobakteriyel tedavi uygulanmalıdır. Ciddi hastalığı olan veya bağışıklık sistemi baskılanmış hastaların tüberkülin deri testinde ve interferon-gamma TB kan testi sonuçlarında yalancı negatif sonuç alınabileceği riski göz önünde bulundurulmalıdır. Hastalar, ile tedavi sürecinde ya da sonrasında tüberküloz enfeksiyonu semptomları (örn; devamlı öksürük, kilo kaybı, hafif ateş, vb.) yaşamaları durumunda doktorlarına danışmaları için uyarılmalıdır. Viral reaktivasyon Romatoid artritin biyolojik tedavisi sırasında viral reaktivasyon (örn. Hepatit B virüsü) bildirilmiştir. Hepatit testi pozitif çıkan hastalar tocilizumabın klinik çalışmalarına dahil edilmemişlerdir. Divertikülit komplikasyonları ile tedavi edilen RA hastalarında divertikülit komplikasyonları olarak divertikül perforasyonu olayları rapor edilmiştir. Önceden intestinal ülserasyon veya divertikülit hikayesi bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Komplike divertikülit belirtisi olabilecek karın ağrısı, hemoraji ve/veya ateşle birlikte bağırsak alışkanlığında açıklanamayan değişiklik gibi semptomlar sergileyen hastalar, gastrointestinal perforasyon açısından erken tanı konması için hemen değerlendirmelidir. Aşırı duyarlılık reaksiyonları infüzyonuyla ilişkili olarak ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Steroidler ve antihistaminikler ile premedikasyon almış olsalar bile, önceki infüzyonlar sırasında aşırı duyarlılık reaksiyonları yaşayan hastalarda bu tür reaksiyonlar daha şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül olabilir. tedavisi sırasında anafilaktik reaksiyon ortaya çıkması durumunda hemen kullanılmak üzere hazırda uygun tedavi bulundurulmalıdır. Eğer bir anafilaktik reaksiyon veya diğer bir ciddi hipersensitivite reaksiyonu meydana gelirse, uygulanması derhal durdurulmalı ve tocilizumab tamamen kesilmelidir. Aktif karaciğer hastalığı ve karaciğer yetmezliği Özellikle MTX ile eş zamanlı uygulandığında, tedavisi karaciğer transaminazlarında artışlarla ilişkilendirilebilir. Bu nedenle, aktif karaciğer hastalığı ve karaciğer yetmezliği olan hastaların ile tedavisi düşünülürken dikkatli olunmalıdır. Hepatotoksisite tedavisiyle karaciğer transaminazlarında hafif ve orta düzeyli yükselmeler gözlenmiştir. Potansiyel hepatotoksik ilaçlar (örn. MTX) ile kombinasyon halinde kullanıldığında bu yükselmelerin sıklığında artış gözlenmiştir. Klinik belirtiler görüldüğünde, plazma bilirubin düzeyi de dahil olmak üzere diğer karaciğer fonksiyon testlerinin yapılması da düşünülmelidir. ile akut karaciğer yetmezliği, hepatit ve sarılık gibi ilaç kaynaklı ciddi karaciğer hasarı gözlemlenmiştir. tedavisinin başlangıcından 2 hafta ila 5 yıl sonrasında ciddi karaciğer hasarı meydana gelmiştir. Karaciğer transplantasyonu ile sonuçlanan karaciğer yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Hepatik hasar belirtileri ve bulguları yaşayan hastalara hemen tıbbi yardım almaları önerilmelidir. ALT veya AST > 1,5 x NÜS yüksek transaminazları olan hastalarda tedavisinin başlatılması düşünülüyorsa dikkatli olunmalıdır. ALT veya AST > 5 x NÜS yüksek düzeyleri olan hastalarda bu tedavi önerilmez. RA, pJIA ve sJIA hastalarında, ALT / AST tedavinin ilk 6 ayında her 4 ila 8 haftada bir ve ardından her 12 haftada bir izlenmelidir. Transaminaz seviyelerine bağlı olarak sonlandırılması dahil, önerilen doz modifikasyonları için bakınız. ALT veya AST yükselmeleri >3-5 x NÜS, tekrar testiyle onaylandığında, tedavisi kesilmelidir. Hematolojik bozukluklar MTX ile kombinasyon halinde 8 mg/kg tedavisini takiben nötrofil ve trombosit sayılarında düşüşler meydana gelmiştir. Daha önce bir TNF antagonisti ile tedavi edilmiş hastalarda nötropeni riskinde artış olabilir. Daha önce tocilizumab tedavisi görmemiş, mutlak nötrofil sayısı (MNS) 2 x 109/L’den düşük olan hastalarda tedavisine başlanması önerilmemektedir. Trombosit sayısı 100 x 103/mikrolitre altında olan hastalarda tedavisinin başlatılması düşünülüyorsa dikkatli olunmalıdır. MNS<0,5 x 109/L veya trombosit sayısı<50 x 103/mikrolitre’nin altına düşen RA, sJIA ve pJIA hastalarında bu tedaviye devam edilmesi önerilmemektedir. Bugüne kadar ile yapılan klinik çalışmalarda nötrofillerdeki azalmalar ile ciddi enfeksiyonların ortaya çıkması arasında açık bir ilişki olmamasına rağmen, şiddetli nötropeni, ciddi enfeksiyon riskinde artış ile ilişkilendirilebilir. RA hastalarında, tedavinin başlangıcından sonra 4 ila 8. haftalar arası ve ondan sonra iyi klinik uygulamalarına göre nötrofil ve trombosit sayısına bakılmalıdır. MNS ve trombosit sayısı sonuçlarına göre önerilen doz modifikasyonları için, bakınız. pJIA ve sJIA hastalarında; ikinci infüzyon sırasında ve sonrasında iyi klinik uygulamalarına göre nötrofil ve trombosit sayımı yapılmalıdır. Lipid parametreleri ile tedavi edilen hastalarda total kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL), yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ve trigliseridler gibi lipid parametrelerinde yükselmeler gözlenmiştir. Hastaların çoğunda aterojenik belirteçlerde artış görülmemiş ve total kolesterol artışları lipid azaltıcı ajanların tedavisine cevap vermiştir. Lipid parametrelerinin değerlendirmesi RA, pJIA ve sJIA hastalarında tocilizumab tedavisinin başlatılmasından sonra 4 ila 8 hafta süresince yapılmalıdır. Hastalar, hiperlipidemiye yönelik yerel klinik kılavuzlara göre tedavi edilmelidir. Nörolojik bozukluklar Doktorlar, yeni başlayan santral demiyelinizan bozuklukların belirtisi olabilecek muhtemel bulgulara karşı dikkatli olmalıdırlar. ile oluşabilecek santral demiyelinizasyonun potansiyeli bilinmemektedir. Malignensi RA hastası kişilerde malignensi riski artmıştır. İmmunomodülatör tıbbi ürünler malignensi riskini arttırabilir. Aşılama Canlı aşılar ve canlı atenüe aşılar, klinik güvenliliği belirlenmediğinden ile eş zamanlı olarak verilmemelidir. alan hastalara, canlı aşı ile aşılanan hastalardan sekonder enfeksiyon bulaşmasıyla ilgili herhangi bir veri yoktur. Tüm hastalara ve özellikle pJIA veya sJIA hastalarına, mümkün olduğunda, tedavisine başlamadan önce güncel aşılama kılavuzlarına uygun olarak gerekli tüm aşılar yapılmalıdır. Canlı aşı ile aşılanma ve tocilizumab tedavisine başlama arasında bırakılacak süre, immunosupresif ajanlar için güncel aşılama kılavuzlarına uygun olmalıdır. Randomize, açık etiketli bir çalışmada, tocilizumab ve MTX ile tedavi gören yetişkin RA hastaları, yalnızca MTX tedavisi gören hastalarda alınan yanıtla karşılaştırılabilir şekilde 23-valent pnömokok polisakkarid ve tetanoz toksoid aşılarının her ikisine de efektif yanıt gösterebilmiştir. Kardiyovasküler risk RA hastalarında kardiyovasküler hastalık gelişme riski yüksektir ve risk faktörleri (örn.; hipertansiyon, hiperlipidemi) normal tedavi sürecinde düzenli olarak takip edilmelidir. TNF antagonistleriyle kombinasyon RA veya sJIA tedavisinde TNF antagonistleri veya diğer biyolojik tedavilerle birlikte kullanımına dair deneyim yoktur. diğer biyolojik maddelerle birlikte kullanılması önerilmez. Sodyum, ilacın maksimum dozu olan 1200 mg’da 1,17 mmol (veya 26,55 mg) sodyum içermektedir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır. 1025 mg’ın altındaki dozları, 1 mmol’den (23 mg) az sodyum içermektedir; yani esasında “sodyum içermediği kabul edilebilir”. Pediyatrik popülasyon sJIA hastaları Makrofaj aktivasyon sendromu (MAS), sJIA’lı çocuk hastalarda gelişmesi muhtemel hayatı tehdit edici ciddi bir rahatsızlıktır. Klinik çalışmalarda, aktif MAS episodu sırasında tocilizumab kullanımı çalışılmamıştır.

En sık görülen advers ilaç reaksiyonları (monoterapi olarak veya DMARD’larla kombinasyon halinde tocilizumab alan hastaların ≥ 5%’inde görülen) üst solunum yolu enfeksiyonları, nazofarenjit, baş ağrısı, hipertansiyon ve yükselmiş ALT değeridir. En ciddi advers ilaç reaksiyonları, divertikülit komplikasyonları ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarıdır. İstenmeyen etkiler her sıklık grubunda ciddiyet sırasına göre sunulmuştur. RA hastaları Tocilizumabın güvenliliği 4 adet plasebo kontrollü çalışma (II, III, IV ve V numaralı çalışmalar), 1 adet MTX kontrollü çalışma (I numaralı çalışma) ve bunların uzatma periyotlarında çalışılmıştır. Çalışmaların 4 tanesinde kontrol periyodu 6 ay, 1 tanesinde 2 yıldır. Bu çift kör kontrollü çalışmalarda, 774 hasta MTX ile kombinasyon halinde 4 mg/kg tocilizumab, 1870 hasta MTX/diğer DMARD’lar ile kombinasyon halinde 8 mg/kg tocilizumab ve 288 hasta da 8 mg/kg tocilizumab monoterapisi almıştır. Uzun dönem maruziyet popülasyonu, ya çift kör kontrol periyodunda ya da açık etiketli uzatma fazında en az bir doz tocilizumab almış olan tüm hastaları kapsamaktadır. Bu popülasyondaki 4009 hastanın, 3577 tanesi en az 6 ay, 3296 tanesi en az bir yıl; 2806 tanesi en az 2 yıl ve 1222 tanesi 3 yıl süresince tedavi görmüştür. Tablo 1: Tüm kontrol popülasyonunda monoterapi olarak veya MTX ya da diğer DMARD’larla kombinasyon halinde tedavisi gören romatoid artritli hastalarda meydana gelen advers ilaç reaksiyonlarının listesi MedDRA Sistem Organ Sınıflandırması Sıklık Kategorileri Çok Yaygın olmayan Seyrek Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Üst solunum yolu enfeksiyonlar ı Selülit, pnömoni, oral herpes simpleks, herpes zoster Divertikülit Kan ve lenf sistemi hastalıkları Lökopeni, nötropeni, hipofibrinojenemi İmmün sistem hastalıkları Anafilaksi (fatal)1,2,3 Endokrin hastalıkları Hipotiroidizm Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hiperkolester olemi* Hipertrigliserid emi Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı, baş dönmesi Göz hastalıkları Konjonktivit Vasküler hastalıklar Hipertansiyon Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Öksürük, dispne Gastrointestinal hastalıklar Karın ağrısı, oral ülser, gastrit Stomatit, gastrik ülser Hepato-biliyer hastalıklar İlaç kaynaklı karaciğer hasarı, hepatit, sarılık Çok seyrek: Karaciğer yetmezliği Deri ve deri altı doku hastalıkları Döküntü, kaşıntı, ürtiker Steve-Johnson sendromu Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Böbrek taşı (nefrolitiyazis) Genel bozukluklar ve Periferik ödem, aşırı duyarlılık uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları reaksiyonu Laboratuvar bulguları Karaciğer transaminazlarınd a yükselme, kilo artışı, toplam bilirubinde yükselme* * Rutin laboratuvar gözlemlerinin bir parçası olarak toplanan elevasyonları da (yükselmeleri) içermektedir. 1. Bölüm Bu yan etki pazarlama sonrası gözlem ile tespit edilmiştir. Kontrollü klinik çalışmalarda gözlenmemiştir. Sıklık kategorisi, klinik çalışmalarda TCZ'ye maruz kalan toplam hasta sayısına dayanarak hesaplanan %95 güven aralığının üst sınırı olarak belirlenmiştir. Enfeksiyonlar 6 aylık kontrollü çalışmalarda 8 mg/kg tocilizumab + DMARD tedavisiyle rapor edilen tüm enfeksiyonların oranı, plasebo + DMARD grubundaki 100 hasta yılı başına 112’ye kıyasla, 100 hasta yılı başına 127 olay olmuştur. Tüm maruziyet popülasyonunda tocilizumab tedavisi ile oluşan enfeksiyonların genel oranı 100 hasta yılı maruziyeti başına 108 olay olmuştur. 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda, 8 mg/kg tocilizumab + DMARD tedavisiyle görülen ciddi enfeksiyonların (bakteriyel, viral ve fungal) oranı, plasebo + DMARD grubundaki 100 hasta yılı maruziyet başına 3,9 olaya kıyasla, 100 hasta yılı maruziyet başına 5,3 olay olmuştur. Monoterapi çalışmasında, ciddi enfeksiyonların oranı, tocilizumab grubunda 100 hasta maruziyet başına 3,6 olay, MTX grubunda ise 100 hasta yılı maruziyet başına 1,5 olay olmuştur. Tüm maruziyet popülasyonunda tocilizumab + DMARD tedavisinde gözlenen ciddi enfeksiyonların genel oranı 100 hasta yılı başına 4,7 olay olmuştur. Rapor edilen ciddi enfeksiyonlar arasında bazıları ölümcül olabilen, intrapulmoner ve ekstrapulmoner hastalık ile beraber olabilen aktif tüberküloz, kandidiyaz, aspergilloz, koksidioidomikoz, pnömosistis jirovesi, pnömoni, selülit, herpes zoster, gastroenterit, divertikülit, sepsis, bakteriyel artrit gibi invazif pulmoner enfeksiyonlar yer almıştır. Ayrıca fırsatçı enfeksiyon vakaları da bildirilmiştir. İnterstisyel akciğer hastalığı Bozulmuş akciğer fonksiyonu, enfeksiyon gelişme riskini arttırabilir. Bazıları ölümcül sonuçlanan interstisyel akciğer hastalığına (pnömoni ve pulmoner fibroz dahil) dair pazarlama sonrası bildirimler olmuştur. Gastrointestinal hastalıklar Gastrointestinal perforasyon: Tocilizumab tedavisinin uygulandığı altı aylık kontrollü klinik çalışmalarda gastrointestinal perforasyonun genel oranı 100 hasta yılı başına 0,26 olaydır. Tüm maruziyet popülasyonunda gastrointestinal perforasyonun genel oranı 100 hasta yılı başına 0,28 olaydır. Tocilizumab ile ilgili gastrointestinal perforasyon raporları özellikle genel iltihaplı peritoniti içeren divertikülit komplikasyonları, alt gastrointestinal sistem perforasyonu, fistül ve apse şeklinde bildirilmiştir. İnfüzyon reaksiyonları 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda, infüzyonla ilişkili advers olaylar (infüzyon sırasında veya 24 saat içinde meydana gelen belirli olaylar) 8 mg/kg tocilizumab + DMARD grubundaki hastaların %6,9’u, plasebo + DMARD grubundaki hastaların ise %5,1’i tarafından rapor edilmiştir. İnfüzyon sırasında rapor edilen olaylar ilk olarak hipertansiyon epizodları olmuştur, infüzyon bitiminden sonraki 24 saat içinde rapor edilen olaylar baş ağrısı ve cilt reaksiyonları olmuştur (döküntü, ürtiker). Bu olaylar tedaviyi sınırlayıcı nitelikte olmamıştır. Anafilaksi oranı (toplam 4009 hastanın 8 tanesinde meydana gelen, %0,2) 8 mg/kg doz koluna göre 4 mg/kg kolunda birkaç kat yüksek bulunmuştur. Kontrollü ve açık etiket klinik çalışmalar sırasında tocilizumab ile tedavi edilen 4009 hastanın 56’sında (%1,4) tocilizumab ile ilişkili ve tedavinin kesilmesini gerektiren klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir. Bu reaksiyonlar genellikle tocilizumabın ikinci ila beşinci infüzyonları sırasında gözlenmiştir. Tocilizumab tedavisi sırasında ruhsatlandırma sonrasında ölümcül anafilaksi bildirilmiştir. İmmünojenisite 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda toplam 2876 hasta, anti-tocilizumab antikorları için test edilmiştir. Kırk altı hastada (%1,6) pozitif anti-tocilizumab antikorları gelişmiş, bunların 6’sında ilacın kesilmesini gerektiren medikal açıdan önemli aşırı duyarlılık reaksiyonları meydana gelmiştir. Otuz hastada (%1,1) nötralizan antikorlar gelişmiştir. Hematolojik anormallikler: Nötrofiller: 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda 8 mg/kg tocilizumab + DMARD alan hastaların %3,4’ünde, plasebo + DMARD alan hastaların <%0,1’ine kıyasla, nötrofil sayılarında 1x109/L’nin altında değerler görülmüştür. 1x109/L’nin altında görülen MNS değerlerinin yaklaşık yarısı başlangıç tedavisinden 8 hafta sonra görülmeye başlanmıştır. 8 mg/kg tocilizumab + DMARD alan hastaların %0,3’ünde 0,5x109/L’nin altında değerler rapor edilmiştir. Nötropeniyle beraber görülen enfeksiyonlar raporlanmıştır. Ancak bu enfeksiyonların nötropeniyle ilişkili olup olmadığı net değildir. Tüm maruziyet popülasyonunda, nötrofil sayısındaki düşüşlerin insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle aynı olmuştur. Trombositler 6 aylık kontrollü çalışmalarda, 8 mg/kg tocilizumab + geleneksel DMARD alan hastaların %1,7’sinde, plasebo + geleneksel DMARD alan hastaların <%1’ine kıyasla, trombosit sayılarında 100x103/mikrolitre’nin altında değerler görülmüştür. Bu azalmalar, ilişkili kanama olayları olmadan meydana gelmiştir. Tüm kontrol ve tüm maruziyet popülasyonunda, trombosit sayısındaki düşüşlerin insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle aynı kalmıştır. Pazarlama sonrası dönemde, çok seyrek olarak pansitopeni görülmüştür. Karaciğer enzimlerinde yükselmeler: 6 aylık kontrollü çalışmalarda, MTX alan hastaların %4,9’una kıyasla, 8 mg/kg tocilizumab alan hastaların %2,1’inde ve plasebo + DMARD alan hastaların %1,5’ine kıyasla, 8 mg/kg tocilizumab + DMARD alan hastaların %6,5’inde, ALT/AST’de >3xNÜS düzeyinde geçici yükselmeler gözlenmiştir. Tocilizumab monoterapisine, hepatotoksik olma potansiyeli taşıyan ilaçların (örn. MTX) ilavesi bu yükselmelerin sıklığında artışla sonuçlanmıştır. Tocilizumab monoterapisi hastalarının %0,7’sinde ve tocilizumab + DMARD alan hastaların %1,4’ünde, ALT/AST’de >5xNÜS düzeyinde yükselmeler gözlenmiş ve bu hastaların çoğu tedavisinden çıkarılmıştır. Çift-kör kontrollü periyod süresince 8 mg/kg tocilizumab + DMARD alan hastalarda rutin laboratuvar takipleri sırasında, indirekt bilirubin insidansı %6,2 olup, normal değerin üst limitinden yüksektir. Hastaların toplamda %5,8’i, >1 ila 2xNÜS’lik indirekt bilirubin artışı ve hastaların %0,4’lük bir bölümü >2xNÜS’lik indirekt bilirubin artışı yaşamıştır. Tüm maruziyet popülasyonunda, ALT/AST’deki düşüşlerin insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle aynı kalmıştır. Lipid parametreleri: 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda rutin laboratuvar takipleri sırasında tocilizumab ile tedavi edilen hastaların lipid parametrelerinde (toplam kolesterol, LDL, HDL, trigliseridler) yükselmeler gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda tocilizumab ile tedavi edilen hastaların yaklaşık % 24’ünün total kolesterol değerleri kararlı bir şekilde artarak, > 6,2 mmol/L (240 mg/dL) düzeylerine çıkmıştır. % 15’inin ise LDL seviyeleri kararlı bir şekilde artarak, ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL) düzeylerine çıkmıştır. Hastaların çoğunda aterojenik indekslerde artış olmamış, toplam kolesteroldeki yükselmeler de lipid düşürücü ajanlarla yapılan tedaviye cevap vermiştir. Tüm maruziyet popülasyonunda, lipid parametrelerindeki düşüşlerin insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle aynı kalmıştır…