ZYKADIA 150 MG KAPSÜL, 150 ADET

Anaplastik lenfoma kinaz (ALK) pozitifliğinin akredite bir laboratuvarda değerlendirilmesi koşulu ile, ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserli (KHDAK) erişkin hastalarda monoterapi olarak birinci basamak tedavide progresyona kadar kullanımı endikedir. ALK pozitif olup daha önce krizotinib ile tedavi edilmiş olan ve tedavi sonunda progresyon gelişen ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserli (KHDAK) erişkin hastaların tedavisinde monoterapi olarak progresyona kadar kullanımı endikedir. Seritinib, krizotinib dışı diğer ALK inhibitör tedavileri sonrası progresyonda kullanılmaz.

Hepatotoksisite Klinik çalışmalarda seritinib ile tedavi edilen hastaların %1,1’inde hepatotoksisite ortaya çıkmıştır. Hastaların %25’inde 3 veya 4 derece ALT düzeylerine artışlar gözlenmiştir. Olguların büyük kısmı dozlara ara verilerek ve/veya doz azaltılarak kontrol edilebilmiştir. Az sayıda olayda kesilmesi gerekmiştir. Hastalara, tedaviye başlanmadan önce, tedavinin ilk üç ayında 2 haftada bir ve sonrasında ayda bir karaciğer laboratuvar testleri (ALT, AST ve total bilirubin dahil) izlemi yapılmalıdır. Transaminaz düzeyinde yükselmelerin ortaya çıktığı hastalarda klinik gerekliliğe göre daha sık karaciğer transaminaz ve total bilirubin izlemi gerçekleştirilmelidir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastaları tedavi ederken özellikle dikkatli olunmalıdır ve doz ayarlanmalıdır. Bu hastalarda sınırlı deneyim, aç karnına 750 mg tek doz seritinibe maruz kalan 10 hastanın 2'sinde altta yatan durumun (hepatik ensefalopati) kötüleştiğini göstermiştir. Çalışma tedavisinin dışında kalan diğer faktörler, hepatik ensefalopatinin gözlenen olaylarını etkilemiş olabilir, ancak, çalışma tedavisi ile olaylar arasındaki ilişki tam olarak göz ardı edilemez. Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. İnterstisyel akciğer hastalığı (IAH)/Pnömonit Klinik çalışmalarda seritinib ile tedavi edilen hastalarda şiddetli, yaşamı tehdit edici veya ölümle sonuçlanan interstisyel akciğer hastalığı (IAH)/pnömonit gözlenmiştir. Tedaviye ara verildiğinde bu ciddi/hayatı tehdit eden olguların çoğunda düzelme ya da iyileşme olmuştur. Hastalar, IAH/pnömonite işaret edebilecek pulmoner semptomlar açısından izlenmelidir. IAH/pnömonitin diğer olası sebepleri dışlanmalı ve herhangi bir derecede tedavi ile ilişkili IAH/pnömonit tanısı koyulan hastalarda kalıcı olarak kesilmelidir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Anemi 15,2 Çok yaygın Metabolizma ve beslenme hastalıkları İştah azalması 39,5 Çok yaygın Hiperglisemi 9,4 Yaygın Hipofosfatemi 5,3 Yaygın Göz hastalıkları Görme bozukluğua 7,0 Yaygın Kardiyak hastalıklar Perikarditb 5,8 Yaygın Bradikardic 2,3 Yaygın Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Pnömonitd 2,1 Yaygın Gastrointestinal hastalıklar Diyare e 59,3 Çok yaygın Bulantıe 42,6 Çok yaygın Kusma e 38,0 Çok yaygın Karın ağrısıf 46,1 Çok yaygın Kabızlık 24,0 Çok yaygın Özofajiyal bozuklukg 14,1 Çok yaygın Pankreatit 0,5 Yaygın olmayan Hepatobiliyer hastalıklar Anormal karaciğer fonksiyon testlerih 2,2 Yaygın Hepatotoksisitei 1,1 Yaygın Deri ve deri altı doku hastalıkları Döküntüj 19,6 Çok yaygın Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Böbrek yetmezliğik 1,8 Yaygın Böbrek bozukluğul 1,0 Yaygın Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yorgunlukm 48,4 Çok yaygın Araştırmalar Karaciğer laboratuvar testi anormalliklerin 60,5 Çok yaygın Kilo kaybı 27,6 Çok yaygın Kan kreatinin düzeyinde artış 22,1 Çok yaygın Elektrokardiyogram QT uzaması 9,7 Yaygın Lipaz düzeyinde artış 4,8 Yaygın Amilaz düzeyinde artış 7,0 Yaygın Kümelenmiş terimler içinde bildirilen raporları içerir: a Görme bozukluğu (görüş bozukluğu, bulanık görme, fotopsi, vitröz uçuşan cisimcikler, görme keskinliğinde azalma, akomodasyon bozukluğu, presbiyopi) b Perikardit (perikardiyal efüzyon, perikardit) c Bradikardi (bradikardi, sinüs bradikardisi) d Pnömonit (interstisyel akciğer hastalığı, pnömonit) e Bu seçili gastrointestinal advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı (ishal, bulantı ve kusma) çalışma A2112’de (ASCEND-8) yemek ile önerilen 450 mg (N=108) seritinib dozu ile tedavi edilen hastaları temel alır f Karın ağrısı (karın ağrısı, üst karın ağrısı, abdominal rahatsızlık hissi, epigastrik rahatsızlık hissi) g Özofajiyal bozukluk (dispepsi, gastro özofajiyal reflü hastalığı, disfaji) h Anormal karaciğer fonksiyon testi (anormal hepatik fonksiyon, hiperbilirubinemi) i Hepatotoksisite (ilaca bağlı karaciğer hasarı, kolestatik hepatit, hepatoselüler hasar, hepatotoksisite) j Döküntü (döküntü, akneiform dermatit, makülopapüler döküntü) k Böbrek yetmezliği (akut böbrek hasarı, böbrek yetmezliği) l Böbrek bozukluğu (azotemi, böbrek bozukluğu) m Yorgunluk (yorgunluk, asteni) n Karaciğer laboratuvar testi anormalikleri (artmış alanin aminotransferaz, artmış aspartat aminotransferaz, artmış gama-glutamiltransferaz, artmış kan bilirubini, artmış transaminazlar, artmış hepatik enzim, anormal karaciğer fonksiyon testi, artmış karaciğer fonksiyon testi, artmış kan alkalin fosfatazı) Özel popülasyonlar Yaşlılar (≥65 yaş) Yedi klinik çalışmada ile tedavi edilen 925 hastanın 168’i (%18,2) 65 yaş ve üzeridir. 65 yaş ve üzeri hastalardaki güvenlilik profilinin 65 yaş altındaki hastalardaki ile benzer olduğu bulunmuştur. 85 yaşın üzerindeki hastalarda veri mevcut değildir. Hepatotoksisite Klinik çalışmalarda seritinib ile tedavi edilen hastaların %1’inden azında alkalin fosfataz yükselmesi olmaksızın ALT ya da AST değerinde 3 x ULN (normalin üst sınırı) düzeyinden fazla ve total bilirubin değerinde 2 x ULN düzeyinden fazla eşzamanlı yükselmeler gözlenmiştir. Seritinib alan hastaların %25’inde derece 3 veya 4 ALT düzeylerine artışlar gözlenmiştir. Hastaların %40,6’sında hepatotoksisite olayları dozlara ara verilerek veya doz azaltılarak kontrol edilebilmiştir. Seritinib ile klinik çalışmalarda hastaların %1’inde tedavinin tamamen kesilmesi gerekmiştir. Tedaviye başlanmadan önce, tedavinin ilk üç ayında 2 haftada bir ve sonrasında ayda bir ALT, AST ve total bilirubini içeren karaciğer laboratuar testleri izlemi yapılmalıdır; derece 2,3 ve 4 yükselmeler için testler daha sık gerçekleştirilmelidir. Hastalar, karaciğer laboratuvar test anormallikleri açısından izlenmeli ve 4.4’de önerildiği şekilde tedavi edilmelidir. Gastrointestinal yan etkiler Bulantı, diyare ve kusma en yaygın sıklıkla bildirilen gastrointestinal olaylar olmuştur. Daha önce tedavi edilmiş ve tedavi edilmemiş ALK-pozitif ileri KHDAK'li hastalarda, yemek ile birlikte önerilen dozda alınan 450 mg seritinibin (N=108) uygulandığı doz optimizasyon çalışması A2112'de (ASCEND-8), diyare, bulantı ve kusma advers olayları genellikle derece 1 (%52,8) ve derece 2 (%22,2) olarak belirlenmiştir. 3. derece diyare ve kusma olaylarının her biri iki farklı hastada (%1,9) bildirilmiştir. Gastrointestinal olaylar öncelikli olarak antiemetik/anti-diyare ilaçları da dahil olmak üzere eşzamanlı ilaçlar ile tedavi edilmiştir. Dokuz hastada (%8,3) diyare, mide bulantısı veya kusma nedeniyle ilaca ara verilmesi gerekmiştir. Bir hastada (%0,9) dozda ayarlama gerekmiştir. Yemek ile 450 mg ve aç karnına 750 mg kollarında, hiçbir hastada, çalışma ilacının kesilmesine yol açacak ishal, bulantı veya kusma meydana gelmemiştir. Aynı çalışmada, gastrointestinal advers ilaç reaksiyonlarının insidansı ve şiddeti, yemek ile birlikte alınan 450 mg ile tedavi edilen hastalarda (ishal %59,3, bulantı %42,6, kusma %38,0; % 1,9'u derece 3 olay bildirmiştir), aç karnına 750 mg ile tedavi edilen hastalarla kıyaslandığında azalmıştır (ishal %80,0, bulantı %60,0, kusma %65,5; %17,3’ü derece 3 olay bildirmiştir). Hastalar 4.4’de önerildiği şekilde tedavi edilmelidir. QT aralığında uzama Seritinib ile tedavi edilen hastalarda QTc aralığında uzama gözlenmiştir. Yedi klinik çalışmada, seritinib ile tedavi edilen hastaların %9,7’sinde QT uzaması (herhangi bir derece) olayları gözlenmiş olup bunlara hastaların %2,1’indeki derece 3 veya 4 olaylar dahildir. Bu olaylar hastaların %2,1’inde dozun azaltılmasını veya dozlara ara verilmesini ve hastaların %0,2’sinde tedavinin bırakılmasını gerektirmiştir. Konjenital uzun QT sendromu olan veya QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünler kullanmakta olan hastalarda seritinib ile tedavi önerilmemektedir. QTc aralığını uzatan bir tıbbi ürünle tedavi sırasında torsade de pointes yaşama riski yüksek olan hastalara seritinib uygulanırken özel dikkat gösterilmelidir. Hastalar, QT uzaması açısından izlenmeli ve 4.4’te önerildiği şekilde tedavi edilmelidir. Bradikardi Yedi klinik çalışmada, hastaların %2,3’ünde bradikardi ve/veya sinüs bradikardi (kalp atım hızı <60 atım sayısı/dk) olayları (tümü derece 1) bildirilmiştir. Bu olaylar hastaların %0,2’sinde dozun azaltılmasına veya dozlara ara verilmesine sebep olmuştur. Bu olayların hiçbiri tedavinin kesilmesine yol açmamıştır. Bradikardi ile ilişkili eşzamanlı tıbbi ürünlerin kullanımı konusu dikkatle değerlendirilmelidir. Semptomatik bradikardi geliştiren hastalar 4.4’te önerildiği şekilde tedavi edilmelidir. İnterstisyel akciğer hastalığı (IAH)/Pnömonit Seritinib ile tedavi edilen hastalarda şiddetli, yaşamı tehdit edici veya ölümle sonuçlanan IAH/pnömonit gözlenmiştir. Yedi klinik çalışmada herhangi bir derece IAH/pnömonit seritinib ile tedavi edilen hastaların %2,1’inde bildirilmiş, derece 3 veya 4 olaylar ise hastaların %1,2’sinde rapor edilmiştir. Bu olaylar hastaların %1,1’inde dozun azaltılmasına veya tedaviye ara verilmesine ve hastaların %0,9’unda tedavini bırakılmasına yol açmıştır. IAH/pnömonite işaret eden pulmoner semptomları olan hastalar izlenmelidir. IAH/pnömonitin diğer olası sebepleri ekarte edilmelidir. Hiperglisemi Yedi klinik çalışmada seritinib ile tedavi edilen hastaların %9,4’ünde hiperglisemi (tüm dereceler) bildirilmiştir; derece 3 veya 4 olaylar hastaların %5inde bildirilmiştir. Bu olaylar hastaların %1,4’ünde dozun azaltılmasına veya tedaviye ara verilmesine ve hastaların %0,1’inde tedavinin bırakılmasına yol açmıştır. Diyabeti olan hastalarda ya da eşzamanlı olarak steroid kullanan hastalarda hiperglisemi riski daha yüksek bulunmuştur. Seritinib tedavisine başlanmadan önce ve sonrasında klinik durumun gerektirdiği biçimde açlık serum glukoz izlemi gereklidir. Gerektiği şekilde, anti-hiperglisemik ilaçların uygulanmasına başlanmalı veya uygulama optimize edilmelidir.