ZELBORAF 240 MG FILM KAPLI TABLET ,56 FILM KAPLI TABLET

İle bildirilen en yaygın advers ilaç reaksiyonları (AİR); artralji, yorgunluk, döküntü, fotoduyarlılık reaksiyonu, alopesi, bulantı, diyare, başağrısı, kaşıntı, kusma, deri papillomu ve hiperkeratozu içerir. En çok bildirilen Derece 3 AİR’ler kSHK, keratoakantom, döküntü, artralji ve gamma-glutamiltransferaz (GGT) artışıdır. kSHK çoğunlukla lokal eksizyon yoluyla tedavi edilmiştir. Sıklığın sınıflandırılmasında aşağıdaki kural kullanılmıştır: Bu bölümde AİR’ler; BRAF V600 mutasyonu pozitif bulunup cerrahi olarak çıkarılamayan veya metastatik melanomu bulunan yetişkin hastalarda yapılan bir faz III randomize açık etiketli çalışmadan ve yanısıra, daha önce uygulanan en az bir sistemik tedavinin başarısız olduğu BRAF V600 mutasyonu pozitif bulunan metastatik melanomlu hastalarda yapılan bir faz II tek kollu çalışmadan elde edilen 468 hastaya ait bulgulara dayanmaktadır. Ek olarak tüm klinik çalışmalardan elde edilen güvenlilik raporlarından ve pazarlama sonrası kaynaklardan alınan AİR’ler de raporlanmıştır. Belirtilen tüm terimlerde, faz II ve faz III klinik çalışmalarda gözlenen en yüksek oran temel alınmıştır. Her sıklık grubunda AİR’ler, azalan şiddete göre sunulmaktadır ve toksisite değerlendirmesine yönelik NCI-CTCAE v4.0 (ortak toksisite kriterleri) kullanılarak bildirilmiştir. 12 ile tedavi edilen hastalarda ortaya çıkan ve Faz II veya Faz III çalışmalardan ve tüm klinik çalışmalardaki güvenlilik raporlarından ve pazarlama sonrası kaynaklardan bildirilen AİR’ler Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın : Folikülit (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar Çok yaygın : Deride SHK(d), keratoakantom, seboreik keratoz, deri papillomu Yaygın : Bazal hücreli karsinom, yeni primer melanom Yaygın olmayan : Kutanöz olmayan skuamöz hücreli karsinom (koSHK) Seyrek : Kronik myelomonositik lösemi, pankreatik adenokarsinom Kan ve lenf sistem hastalıkları Yaygın : Nötropeni, trombositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Seyrek : Sarkoidoz 2)(j) Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın : İştah azalması Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın : Baş ağrısı, disguzi (tat alma bozukluğu), baş dönmesi Yaygın : 7. fasyal sinir paralizisi, periferik nöropati Göz hastalıkları Yaygın : Üveit Yaygın olmayan : Retinal ven oklüzyonu, iridosiklit Vasküler hastalıklar Yaygın : Vaskülit Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Çok yaygın : Öksürük Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın : İshal, kusma, bulantı, kabızlık Yaygın : Stomatit Yaygın olmayan : Pankreatit Hepato-bilier hastalıklar Yaygın olmayan : Karaciğer hasarı 2)(g) Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın : Fotoduyarlılık reaksiyonu, aktinik keratoz, döküntü, makülo-papüler döküntü, kaşıntı, hiperkeratoz, eritem, palmar-plantar eritrodizestesi sendromu, alopesi, cilt kuruluğu, güneş yanığı Yaygın : Papüler döküntü, pannikülit (eritema nodosum dahil), keratozis pilaris, aftoz ülser, ağız ülserasyonu 13 -Yaygın olmayan : Toksik epidermal nekroliz(e), Stevens-Johnson sendromu(f) Seyrek : Eozinofili ve sistemik semptomlar ile seyreden ilaç döküntüsü Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın : Artralji, miyalji, ekstremite ağrısı, kas-iskelet ağrısı, sırt ağrısı Yaygın : Artrit Yaygın olmayan : Plantar fasiyal fibromatoz, Dupuytren Kontraktürü Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Seyrek : Akut interstisyel nefrit (h), akut tübüler nekroz (h) Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın : Yorgunluk, ateş, periferik ödem, asteni Araştırmalar Yaygın : ALT yükselmesi(c), alkalen fosfataz yükselmesi(c), AST yükselmesi(c), bilirubin yükselmesi(c), GGT yükselmesi(c) kilo kaybı, elektrodiyagram QT uzaması, kan kreatinin seviyesinde yükselme (h) Yaralanma ve zehirlenme Yaygın : Radyasyon toksisitesinin potansiyalizasyonu (i) Tüm çalışmalarda güvenlilik raporlarından elde edilen olaylar Pazarlama sonrası kaynaklardan elde edilen olaylar Tıbbi ürün ve advers olay arasında nedensel ilişki en azından makul olasılık taşır Önceden mevcut, NRAS mutasyonu olan kronik miyelomonositik löseminin progresyonu Önceden mevcut, KRAS mutasyonu olan pankreatik adenokarsinomun progresyonu Faz II ve Faz III çalışmalara göre hesaplanmıştır Seçilmiş advers reaksiyonlara ilişkin açıklama Karaciğer enzimlerinde yükselme (c) Faz III klinik çalışmada bildirilen karaciğer enzimi anormallikleri, bazal durumdan Derece 3 veya 4 enzim anormalliklerine değişen hastaların oranları şeklinde aşağıda verilmektedir: Çok yaygın: GGT Yaygın: ALT, alkalen fosfataz, bilirubin Yaygın olmayan: AST Derece 4’e ALT, alkalen fosfataz veya bilirubin yükselmeleri olmamıştır. Karaciğer hasarı (g) Klinisyen ve bilim adamlarından oluşan uluslararası uzman çalışma grubu tarafından geliştirilen, ilaç kaynaklı karaciğer hasarına dayalı bir kritere göre, karaciğer hasarı aşağıdaki laboratuvar anormalliklerinden herhangi biri olarak tanımlanmıştır: ALT ≥5x Normal Üst Limit ALP ≥2x Normal Üst Limit (ALP yükselmesi için başka sebep bulunmaksızın) ALT ≥3x Normal Üst Limit ile eş zamanlı bilirubin konsantrasyonunda >2x Normal Üst Limit artışı Kutanöz skuamöz hücreli karsinom (d) (kSHK) 14 -Vemurafenib ile tedavi edilen hastalarda kSHK vakaları bildirilmiştir. Çalışmalarda, uygulanan hastalarda kSHK insidansı yaklaşık olarak %20 olmuştur. Bağımsız bir merkezi dermatopatoloji laboratuvarı tarafından değerlendirilen eksize lezyonların büyük bölümü SHK-keratoakantom alt tipi olarak veya mikst keratoakantom özelliklerine sahip olarak sınıflandırılmıştır (%52). “Diğer” olarak sınıflandırılan çoğu lezyon (%43) benign deri lezyonları olmuştur (örn. verruca vulgaris, aktinik keratoz, benign keratoz, kist/benign kist). kSHK, ilk kez görülene kadar geçen medyan süre 7 ila 8 hafta olmak üzere, genellikle tedavinin erken aşamasında oluşmuştur. CuSCC oluşan hastaların yaklaşık %33’ünde kSHK >1 kez meydana gelmiş ve arada geçen medyan süre 6 hafta olmuştur. kSHK vakaları tipik olarak basit eksizyonla kontrol altına alınmış ve hastalar genellikle doz modifikasyonu olmaksızın tedaviye devam etmiştir. Kutanöz olmayan skuamöz hücreli karsinom (koSHK) Klinik çalışmalarda vemurafenib ile tedavi edilen hastalarda koSHK vakaları bildirilmiştir. Kutanöz olmayan skuamöz hücreli karsinomun izlemi, belirtildiği gibi yapılmalıdır. Yeni primer melanom Klinik çalışmalarda yeni primer melanomlar bildirilmiştir. Bu vakalar, eksizyon ile kontrol altına alınmış ve hastalar doz ayarlaması olmaksızın tedaviye devam etmiştir. Deri lezyonlarının izlemi, belirtildiği gibi yapılmalıdır. Radyasyon toksisitesinin potansiyalizasyonu Bildirilen vakalar, anımsatma fenomeni, radyasyona bağlı deri hasarı, radyasyon pnömoniti, radyasyon özofajiti, radyasyon proktiti, radyasyon hepatiti, radyasyon sistiti ve radyasyon nekrozunu içermektedir. Vemurafenib ile tedavi edilen hastalarda faz III klinik çalışmada (MO25515, N=3219), tedavi öncesinde ve tedavi sırasında radyasyon alan hastalarda (%9,1), vemurafenib ile birlikte radyasyon alan hastalara (%5,2) veya tedavi öncesinde radyasyon alan hastalara (%1,5) kıyasla daha yüksek radyasyon toksisitesi potansiyalizasyonu insidansı bildirilmiştir. Aşırı duyarlılık reaksiyonları (e) ilişkili olarak anafilaksi dahil ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları; Stevens-Johnson sendromunu, jeneralize döküntüyü, eritemi veya hipotansiyonu içerebilir. Şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları oluşan hastalarda tedavisi kalıcı olarak sonlandırılmalıdır. Dermatolojik reaksiyonlar (f) alan hastalarda, pivotal klinik çalışmalarda oluşan nadir Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz vakaları dahil, şiddetli dermatolojik reaksiyonlar bildirilmiştir. Şiddetli dermatolojik reaksiyonlar oluşan hastalarda tedavisi kalıcı olarak sonlandırılmalıdır. QT uzaması Günde iki kez 960 mg uygulanan 132 hastada yapılan açık etiketli, kontrollü olmayan bir faz II QT alt çalışmasından (NP22657) elde edilen merkezileştirilmiş EKG verilerinin analizi, vemurafenib düzeyine bağlı QTc uzaması olduğunu göstermiştir. Ortalama QTc etkisi, tedavinin ilk ayından sonra 12-15 msn arasında sabit kalmıştır ve en büyük ortalama QTc uzaması (15,1 msn; üst %95 GA: 17,7 msn) ilk 6 ay içinde gözlenmiştir (n=90 15 hasta). İki hastada (%1,5) tedaviyle >500 msn değerlerinde mutlak QTc oluşmuştur (CTC Derece 3) ve yalnızca bir hastada (%0,8) başlangıca göre >60 msn’lik QTc değişimi görülmüştür. Akut böbrek hasarı (h) Vemurafenib ile kreatinin seviyesi yükselmelerinden akut interstisyel nefrite ve akut tübüler nekroza kadar değişebilen ve bazıları dehidratasyon durumunda oluşan renal toksisite vakaları gözlenmiştir. Serum kreatinin yükselmeleri çoğunlukla hafiften (normal üst limitin >1-1,5 katı) ortaya (normal üst limitin >1,5-3 katı) ve geri dönüşlü olarak seyretmiştir. Tablo 3: Faz III çalışmada başlangıca göre kreatinin değişimleri Vemurafenib Dakarbazin Başlangıçtan herhangi bir dereceye en az 1 derece değişim Başlangıçtan 3. veya daha yüksek dereceye en az 1 derece değişim Derece 3’e Derece 4’e Tablo 4: Faz III çalışmada akut böbrek hasarı olguları Vemurafenib Dakarbazin Akut böbrek hasarı olguları* 10 1,4 Dehidratasyon olaylarıyla ilişkili akut böbrek hasarı olguları Akut böbrek hasarı için doz modifikasyonu Tüm yüzdeler, her tıbbi ürüne maruz kalan toplam hastalara göre olgular olarak ifade edilmektedir. * Akut böbrek hasarı, böbrek yetmezliği ve akut böbrek hasarıyla tutarlı laboratuvar değişimlerini içerir. Sarkoidoz (j) Vemurafenib ile tedavi edilen hastalarda, çoğunlukla deri, akciğer ve gözde tutulma gösteren sarkoidoz vakaları bildirilmiştir. Vakaların çoğunda, vemurafenibe devam edilmiştir ve sarkoidoz olayları düzelmiş ya da devam etmiştir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Geriyatrik popülasyon: Faz III çalışmada, tedavisi uygulanan cerrahi olarak çıkarılamayan veya metastatik melanomlu 336 hastadan 94’ü (%28) ≥65 yaşındadır…

Daha önce herhangi bir RAF yolağı inhibitörü kullanmamış, ECOG performans skoru 0 veya 1 olan, lokal tedaviler sonrası progresyon göstermiş ve lokal tedavilerin tekrar kullanılamadığı relaps veya metastatik BRAF V600 mutasyonu pozitif olan malign melanom hastalarında tek ajan veya kobimetinib ile kombine olarak progresyona kadar kullanımı endikedir. Progresyon sonrası tek ajan veya başka tedavilerle kombinasyon şeklinde kullanılamaz.

Kullanmadan önce, geçerli bir test yoluyla hastanın tümöründe BRAF V600 mutasyon pozitifliği tespit edilmelidir. V600E ve V600K dışında seyrek BRAF V600 mutasyonları eksprese eden hastalarda etkililiği ve güvenliliği kesin olarak belirlenmemiştir. BRAF wild-tip (mutasyonu bulunmayan) malign melanomu olan hastalarda kullanılmamalıdır. Aşırı duyarlılık reaksiyonu ilişkili olarak anafilaksi dahil ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları; Stevens-Johnson sendromunu, yaygın döküntüyü, eritemi veya hipotansiyonu içerebilir. Şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları oluşan hastalarda tedavisi kalıcı olarak sonlandırılmalıdır. Dermatolojik reaksiyonlar alan hastalarda, pivotal klinik çalışmalarda oluşan seyrek Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz vakaları dahil, şiddetli dermatolojik reaksiyonlar bildirilmiştir. Pazarlama sonrası evrede kullanımı ile eozinofili ve sistemik semptomlar ile seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS Sendromu) bildirilmiştir. Şiddetli dermatolojik reaksiyonlar oluşan hastalarda tedavisi kalıcı olarak sonlandırılmalıdır. Radyasyon toksisitesinin potansiyalizasyonu 5 -Vemurafenib tedavisi öncesinde, sırasında veya sonrasında radyasyon tedavisi uygulanan hastalarda radyasyon anımsatma ve radyasyon sensitizasyon vakaları bildirilmiştir. Çoğu vaka kütanöz özellikte olmuş ancak viseral organları içeren bazı vakalar ölümle sonuçlanmıştır. Vemurafenib, radyasyon tedavisiyle eşzamanlı veya sıralı olarak uygulanırken dikkatli olunmalıdır. QT uzaması Daha önce tedavi uygulanmış metastatik melanomu bulunan hastalarda yapılan kontrollü olmayan, açık etiketli bir faz II çalışmada düzeyine bağlı QT uzaması gözlenmiştir. QT uzaması, Torsades de Pointes dahil ventriküler aritmilerin riskinde artışa neden olabilir. Elektrolit anormallikleri (magnezyum dahil) düzeltilemeyen, uzun QT sendromu olan veya QT aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünleri kullanan hastalarda tedavisi önerilmemektedir. Tüm hastalarda tedavisinden önce, tedaviden bir ay sonra ve doz modifikasyonu ardından elektrokardiyogram (EKG) ve elektrolitler (magnezyum dahil) izlenmelidir. Özellikle orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, tedavinin ilk 3 ayı boyunca her ay ve sonrasında 3 ayda bir ya da klinik olarak endike ise daha sık şekilde izlem yapılması önerilmektedir. QTc >500 milisaniye (msn) olan hastalarda tedavisine başlanması önerilmemektedir. Tedavi sırasında QTc değeri 500 msn’yi geçerse, tedavisine geçici olarak ara verilmeli, elektrolit anormallikleri (magnezyum dahil) düzeltilmeli ve QT uzaması ile ilgili kardiyak risk faktörleri (örn. konjestif kalp yetmezliği, bradiaritmiler) kontrol altına alınmalıdır. Tedavi tekrar, QTc değeri 500 msn altında düştükten sonra ve Tablo 2’de açıklandığı gibi daha düşük bir dozda başlatılmalıdır. QTc uzamasının hem >500 msn olması, hem de tedavi öncesi değerlere göre >60 msn değişim göstermesi durumunda tedavisinin kalıcı olarak sonlandırılması önerilmektedir. Oftalmolojik reaksiyonlar Üveit, iritis ve retinal ven oklüzyonu dahil ciddi oftalmolojik reaksiyonlar bildirilmiştir. Hastalar, oftalmolojik reaksiyonlar açısından rutin şekilde izlenmelidir. Kutanöz Skuamöz Hücreli Karsinom (kSHK) ile tedavi uygulanan hastalarda kSHK vakaları (keratoakantom veya mikst keratoakantom alt tipi olarak sınıflandırılanlar dahil) bildirilmiştir. Tedaviye başlanmadan önce tüm hastalara dermatolojik değerlendirme yapılması ve tedavi sırasında rutin izlem yapılması önerilmektedir. Şüphelenilen deri lezyonları eksize edilmeli, dermatopatolojik değerlendirmeye gönderilmeli ve yerel tedavi standardına göre tedavi uygulanmalıdır. Reçete yazan uzman, tedavi sırasında ve tedaviden sonra altı aya kadar hastayı her ay kSHK açısından incelemelidir. kSHK gelişen hastalarda, doz ayarlaması yapılmaksızın tedaviye devam edilmesi önerilmektedir. sonlandırılmasını izleyen altı ay boyunca veya başka bir anti-neoplastik tedavi başlatılana kadar izlemeye devam edilmelidir. Hastalara, derilerinde herhangi bir değişiklik olması durumunda hekimlerini bilgilendirmeleri söylenmelidir. Kutanöz Olmayan Skuamöz Hücreli Karsinom (koSHK) Klinik çalışmalarda kullanan hastalarda koSHK vakaları bildirilmiştir. Hastalara, tedavi başlatılmadan önce ve tedavi sırasında 3 ayda bir, en azından oral 6 mukozanın görsel muayenesini ve lenf nodu palpasyonunu içeren baş ve boyun muayenesi yapılmalıdır. Hastalara ayrıca, tedaviden önce ve tedavi sırasında 6 ayda bir toraks Bilgisayarlı Tomografi (BT) taraması yapılmalıdır. Tedaviden önce ve sonra veya klinik olarak gerekli görüldüğünde, anal muayenelerin ve pelvik muayenelerin (kadınlar için) yapılması önerilmektedir. tedavisinin sonlandırılmasının ardından koSHK izlenmesi, 6 aya kadar veya başka bir anti-neoplastik tedavi başlatılana kadar devam etmelidir. Anormal bulgular, klinik uygulamalara göre ele alınmalıdır. Yeni primer melanom Klinik çalışmalarda yeni primer melanomlar bildirilmiştir. Vakalar, eksizyon ile kontrol altına alınmış ve hastalar doz ayarlaması olmaksızın tedaviye devam etmiştir. Deri lezyonlarının izlenmesi, yukarıda kutanöz skuamöz hücreli karsinom için belirtildiği gibi yapılmalıdır. Diğer maligniteler Etki mekanizması baz alındığında, RAS mutasyonu ile ilişkili kanserlerin progresyonuna neden olabilir. RAS mutasyonu ile ilişkili geçmiş veya eş zamanlı kanserleri olan hastalarda kullanılmadan önce tedavinin yarar ve riskleri dikkatlice değerlendirilmelidir. Pankreatit Vemurafenib ile tedavi edilen hastalarda pankreatit bildirilmiştir. Açıklanamayan karın ağrısı derhal araştırılmalıdır (serum amilaz ve lipaz düzeylerinin ölçülmesi dahil). Bir pankreatit epizodundan sonra tekrar vemurafenib tedavisine başlanırken hastalar yakından takip edilmelidir. Karaciğer hasarı ile şiddetli karaciğer hasarı vakalarını da içeren, karaciğer hasarı oluştuğu bildirilmiştir. Tedaviye başlanmadan önce ve tedavi sırasında aylık olarak veya klinik açıdan gerekli olduğunda karaciğer enzimleri (transaminazlar ve alkalen fosfataz) ve bilirubin izlenmelidir. Laboratuvar anormallikleri, dozun azaltılmasıyla, tedaviye ara verilmesiyle veya tedavinin sonlandırılmasıyla kontrol altına alınmalıdır. Renal toksisite Vemurafenib ile tedavi edilen hastalarda, serum kreatinin düzeyi yükselmelerinden akut interstisyel nefrite ve akut tübüler nekroza kadar değişebilen böbrek toksisitesi rapor edilmiştir. Serum kreatinin düzeyleri tedaviye başlanmadan önce ölçülmeli ve klinik açıdan gerekli olduğunda tedavi sürecince takip edilmelidir. Karaciğer yetmezliği Karaciğer yetmezliği olan hastalar için başlangıç dozunda ayarlama yapılmasına gerek yoktur. Hiperbilirubinemi olmaksızın karaciğer metastazları nedeniyle hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar, genel önerilere uygun şekilde izlenebilir. Orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin yalnızca çok kısıtlı veri mevcuttur. Orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ilaca maruziyet düzeyi artabilir. Bu nedenle, uzun süre (birkaç 7 hafta) içinde birikme oluşabildiği için, özellikle tedavinin ilk birkaç haftasından sonra yakından izlem yapılmalıdır. Buna ek olarak, ilk üç ay boyunca her ay EKG izlemi yapılması önerilmektedir. Böbrek yetmezliği Hafif ila orta düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalar için başlangıç dozunda ayarlama yapılması gerekmemektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara ilişkin yalnızca çok kısıtlı veri mevcuttur. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalı ve hastalar yakından izlenmelidir. Fotoduyarlılık Klinik çalışmalarda alan hastalarda hafif ila şiddetli düzeyde fotoduyarlılık bildirilmiştir. Tüm hastalara, kullanırken güneşe maruz kalmaktan kaçınmaları önerilmelidir. Bu tıbbi ürünü kullanırken hastalara, güneş yanığından korunmalarına yardımcı olmak için açık havada koruyucu kıyafet giymeleri ve geniş spektrumlu Ultraviyole A (UVA)/Ultraviyole B (UVB) güneş kremi ve dudak kremi (Koruma Faktörü ≥30) kullanmaları söylenmelidir. Derece 2 (tolere edilemeyen) veya daha yüksek dereceli fotoduyarlılıkta doz modifikasyonları yapılması önerilmektedir. Dupuytren Kontraktürü ve Plantar Fasiyal Fibromatoz ile Dupuytren Kontraktürü ve plantar fasiyal fibromatoz rapor edilmiştir. Vakaların büyük çoğunluğu hafif veya orta seviyede olmuş, ancak şiddetli ve engele yol açan Dupuytren Kontraktürü vakaları da rapor edilmiştir. Vakalar dozun azaltılmasıyla, tedaviye ara verilmesiyle veya tedavinin sonlandırılmasıyla yönetilmelidir. diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri, başlıca CYP1A2 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin plazma düzeyini artırabilir, başlıca CYP3A4 tarafından metabolize edilen ilaçların plazma düzeyini azaltabilir. CYP1A2 ve CYP3A4 ile metabolize olan dar terapötik pencereye sahip ajanlar ile eşzamanlı kullanımı önerilmez. ile eş zamanlı tedaviden önce, başlıca CYP1A2 veya CYP3A4 yoluyla metabolize edilen tıbbi ürünler için terapötik pencereleri göz önüne alınarak doz ayarlamaları yapılması dikkate alınmalıdır. varfarin ile eş zamanlı kullanırken dikkatli olunmalı ve ek INR (Uluslararası Normalize Oran) izlemi göz önünde bulundurulmalıdır. Vemurafenib, P-gp substratları olan tıbbi ürünlerin plazma maruziyetini arttırabilir. P-gp substratları ile birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Dar terapötik indeksi (NTI) olan P-gp substratı tıbbi ürünler (örn. digoksin, dabigatran eteksilat, aliskiren) vemurafenib ile eşzamanlı olarak kullanılıyorsa dikkatli olunmalı, bu tıbbi ürünlerde dozun azaltılması ve/veya ilaç düzeylerinin ilave olarak izlenmesi göz önünde bulundurulmalıdır. Diğer tıbbi ürünlerin üzerindeki etkisi CYP3A4, P-gp, glukuronidasyonun güçlü indükleyicileriyle (örn. rifampisin, rifabutin, karbamazepin, fenitoin veya St. John’s Wort) eş zamanlı uygulama vemurafenib 8 maruziyetinde azalmaya neden olabilir, mümkünse bu ilaçlarla eş zamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır. etkililiğini korumak için daha düşük indükleyici potansiyele sahip alternatif tedavi düşünülmelidir…

İle bildirilen en yaygın advers ilaç reaksiyonları (AİR); artralji, yorgunluk, döküntü, fotoduyarlılık reaksiyonu, alopesi, bulantı, diyare, başağrısı, kaşıntı, kusma, deri papillomu ve hiperkeratozu içerir. En çok bildirilen Derece 3 AİR’ler kSHK, keratoakantom, döküntü, artralji ve gamma-glutamiltransferaz (GGT) artışıdır. kSHK çoğunlukla lokal eksizyon yoluyla tedavi edilmiştir. Sıklığın sınıflandırılmasında aşağıdaki kural kullanılmıştır: Bu bölümde AİR’ler; BRAF V600 mutasyonu pozitif bulunup cerrahi olarak çıkarılamayan veya metastatik melanomu bulunan yetişkin hastalarda yapılan bir faz III randomize açık etiketli çalışmadan ve yanısıra, daha önce uygulanan en az bir sistemik tedavinin başarısız olduğu BRAF V600 mutasyonu pozitif bulunan metastatik melanomlu hastalarda yapılan bir faz II tek kollu çalışmadan elde edilen 468 hastaya ait bulgulara dayanmaktadır. Ek olarak tüm klinik çalışmalardan elde edilen güvenlilik raporlarından ve pazarlama sonrası kaynaklardan alınan AİR’ler de raporlanmıştır. Belirtilen tüm terimlerde, faz II ve faz III klinik çalışmalarda gözlenen en yüksek oran temel alınmıştır. Her sıklık grubunda AİR’ler, azalan şiddete göre sunulmaktadır ve toksisite değerlendirmesine yönelik NCI-CTCAE v4.0 (ortak toksisite kriterleri) kullanılarak bildirilmiştir. 12 ile tedavi edilen hastalarda ortaya çıkan ve Faz II veya Faz III çalışmalardan ve tüm klinik çalışmalardaki güvenlilik raporlarından ve pazarlama sonrası kaynaklardan bildirilen AİR’ler Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın : Folikülit (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar Çok yaygın : Deride SHK(d), keratoakantom, seboreik keratoz, deri papillomu Yaygın : Bazal hücreli karsinom, yeni primer melanom Yaygın olmayan : Kutanöz olmayan skuamöz hücreli karsinom (koSHK) Seyrek : Kronik myelomonositik lösemi, pankreatik adenokarsinom Kan ve lenf sistem hastalıkları Yaygın : Nötropeni, trombositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Seyrek : Sarkoidoz 2)(j) Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın : İştah azalması Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın : Baş ağrısı, disguzi (tat alma bozukluğu), baş dönmesi Yaygın : 7. fasyal sinir paralizisi, periferik nöropati Göz hastalıkları Yaygın : Üveit Yaygın olmayan : Retinal ven oklüzyonu, iridosiklit Vasküler hastalıklar Yaygın : Vaskülit Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Çok yaygın : Öksürük Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın : İshal, kusma, bulantı, kabızlık Yaygın : Stomatit Yaygın olmayan : Pankreatit Hepato-bilier hastalıklar Yaygın olmayan : Karaciğer hasarı 2)(g) Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın : Fotoduyarlılık reaksiyonu, aktinik keratoz, döküntü, makülo-papüler döküntü, kaşıntı, hiperkeratoz, eritem, palmar-plantar eritrodizestesi sendromu, alopesi, cilt kuruluğu, güneş yanığı Yaygın : Papüler döküntü, pannikülit (eritema nodosum dahil), keratozis pilaris, aftoz ülser, ağız ülserasyonu 13 -Yaygın olmayan : Toksik epidermal nekroliz(e), Stevens-Johnson sendromu(f) Seyrek : Eozinofili ve sistemik semptomlar ile seyreden ilaç döküntüsü Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın : Artralji, miyalji, ekstremite ağrısı, kas-iskelet ağrısı, sırt ağrısı Yaygın : Artrit Yaygın olmayan : Plantar fasiyal fibromatoz, Dupuytren Kontraktürü Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Seyrek : Akut interstisyel nefrit (h), akut tübüler nekroz (h) Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın : Yorgunluk, ateş, periferik ödem, asteni Araştırmalar Yaygın : ALT yükselmesi(c), alkalen fosfataz yükselmesi(c), AST yükselmesi(c), bilirubin yükselmesi(c), GGT yükselmesi(c) kilo kaybı, elektrodiyagram QT uzaması, kan kreatinin seviyesinde yükselme (h) Yaralanma ve zehirlenme Yaygın : Radyasyon toksisitesinin potansiyalizasyonu (i) Tüm çalışmalarda güvenlilik raporlarından elde edilen olaylar Pazarlama sonrası kaynaklardan elde edilen olaylar Tıbbi ürün ve advers olay arasında nedensel ilişki en azından makul olasılık taşır Önceden mevcut, NRAS mutasyonu olan kronik miyelomonositik löseminin progresyonu Önceden mevcut, KRAS mutasyonu olan pankreatik adenokarsinomun progresyonu Faz II ve Faz III çalışmalara göre hesaplanmıştır Seçilmiş advers reaksiyonlara ilişkin açıklama Karaciğer enzimlerinde yükselme (c) Faz III klinik çalışmada bildirilen karaciğer enzimi anormallikleri, bazal durumdan Derece 3 veya 4 enzim anormalliklerine değişen hastaların oranları şeklinde aşağıda verilmektedir: Çok yaygın: GGT Yaygın: ALT, alkalen fosfataz, bilirubin Yaygın olmayan: AST Derece 4’e ALT, alkalen fosfataz veya bilirubin yükselmeleri olmamıştır. Karaciğer hasarı (g) Klinisyen ve bilim adamlarından oluşan uluslararası uzman çalışma grubu tarafından geliştirilen, ilaç kaynaklı karaciğer hasarına dayalı bir kritere göre, karaciğer hasarı aşağıdaki laboratuvar anormalliklerinden herhangi biri olarak tanımlanmıştır: ALT ≥5x Normal Üst Limit ALP ≥2x Normal Üst Limit (ALP yükselmesi için başka sebep bulunmaksızın) ALT ≥3x Normal Üst Limit ile eş zamanlı bilirubin konsantrasyonunda >2x Normal Üst Limit artışı Kutanöz skuamöz hücreli karsinom (d) (kSHK) 14 -Vemurafenib ile tedavi edilen hastalarda kSHK vakaları bildirilmiştir. Çalışmalarda, uygulanan hastalarda kSHK insidansı yaklaşık olarak %20 olmuştur. Bağımsız bir merkezi dermatopatoloji laboratuvarı tarafından değerlendirilen eksize lezyonların büyük bölümü SHK-keratoakantom alt tipi olarak veya mikst keratoakantom özelliklerine sahip olarak sınıflandırılmıştır (%52). “Diğer” olarak sınıflandırılan çoğu lezyon (%43) benign deri lezyonları olmuştur (örn. verruca vulgaris, aktinik keratoz, benign keratoz, kist/benign kist). kSHK, ilk kez görülene kadar geçen medyan süre 7 ila 8 hafta olmak üzere, genellikle tedavinin erken aşamasında oluşmuştur. CuSCC oluşan hastaların yaklaşık %33’ünde kSHK >1 kez meydana gelmiş ve arada geçen medyan süre 6 hafta olmuştur. kSHK vakaları tipik olarak basit eksizyonla kontrol altına alınmış ve hastalar genellikle doz modifikasyonu olmaksızın tedaviye devam etmiştir. Kutanöz olmayan skuamöz hücreli karsinom (koSHK) Klinik çalışmalarda vemurafenib ile tedavi edilen hastalarda koSHK vakaları bildirilmiştir. Kutanöz olmayan skuamöz hücreli karsinomun izlemi, belirtildiği gibi yapılmalıdır. Yeni primer melanom Klinik çalışmalarda yeni primer melanomlar bildirilmiştir. Bu vakalar, eksizyon ile kontrol altına alınmış ve hastalar doz ayarlaması olmaksızın tedaviye devam etmiştir. Deri lezyonlarının izlemi, belirtildiği gibi yapılmalıdır. Radyasyon toksisitesinin potansiyalizasyonu Bildirilen vakalar, anımsatma fenomeni, radyasyona bağlı deri hasarı, radyasyon pnömoniti, radyasyon özofajiti, radyasyon proktiti, radyasyon hepatiti, radyasyon sistiti ve radyasyon nekrozunu içermektedir. Vemurafenib ile tedavi edilen hastalarda faz III klinik çalışmada (MO25515, N=3219), tedavi öncesinde ve tedavi sırasında radyasyon alan hastalarda (%9,1), vemurafenib ile birlikte radyasyon alan hastalara (%5,2) veya tedavi öncesinde radyasyon alan hastalara (%1,5) kıyasla daha yüksek radyasyon toksisitesi potansiyalizasyonu insidansı bildirilmiştir. Aşırı duyarlılık reaksiyonları (e) ilişkili olarak anafilaksi dahil ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları; Stevens-Johnson sendromunu, jeneralize döküntüyü, eritemi veya hipotansiyonu içerebilir. Şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları oluşan hastalarda tedavisi kalıcı olarak sonlandırılmalıdır. Dermatolojik reaksiyonlar (f) alan hastalarda, pivotal klinik çalışmalarda oluşan nadir Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz vakaları dahil, şiddetli dermatolojik reaksiyonlar bildirilmiştir. Şiddetli dermatolojik reaksiyonlar oluşan hastalarda tedavisi kalıcı olarak sonlandırılmalıdır. QT uzaması Günde iki kez 960 mg uygulanan 132 hastada yapılan açık etiketli, kontrollü olmayan bir faz II QT alt çalışmasından (NP22657) elde edilen merkezileştirilmiş EKG verilerinin analizi, vemurafenib düzeyine bağlı QTc uzaması olduğunu göstermiştir. Ortalama QTc etkisi, tedavinin ilk ayından sonra 12-15 msn arasında sabit kalmıştır ve en büyük ortalama QTc uzaması (15,1 msn; üst %95 GA: 17,7 msn) ilk 6 ay içinde gözlenmiştir (n=90 15 hasta). İki hastada (%1,5) tedaviyle >500 msn değerlerinde mutlak QTc oluşmuştur (CTC Derece 3) ve yalnızca bir hastada (%0,8) başlangıca göre >60 msn’lik QTc değişimi görülmüştür. Akut böbrek hasarı (h) Vemurafenib ile kreatinin seviyesi yükselmelerinden akut interstisyel nefrite ve akut tübüler nekroza kadar değişebilen ve bazıları dehidratasyon durumunda oluşan renal toksisite vakaları gözlenmiştir. Serum kreatinin yükselmeleri çoğunlukla hafiften (normal üst limitin >1-1,5 katı) ortaya (normal üst limitin >1,5-3 katı) ve geri dönüşlü olarak seyretmiştir. Tablo 3: Faz III çalışmada başlangıca göre kreatinin değişimleri Vemurafenib Dakarbazin Başlangıçtan herhangi bir dereceye en az 1 derece değişim Başlangıçtan 3. veya daha yüksek dereceye en az 1 derece değişim Derece 3’e Derece 4’e Tablo 4: Faz III çalışmada akut böbrek hasarı olguları Vemurafenib Dakarbazin Akut böbrek hasarı olguları* 10 1,4 Dehidratasyon olaylarıyla ilişkili akut böbrek hasarı olguları Akut böbrek hasarı için doz modifikasyonu Tüm yüzdeler, her tıbbi ürüne maruz kalan toplam hastalara göre olgular olarak ifade edilmektedir. * Akut böbrek hasarı, böbrek yetmezliği ve akut böbrek hasarıyla tutarlı laboratuvar değişimlerini içerir. Sarkoidoz (j) Vemurafenib ile tedavi edilen hastalarda, çoğunlukla deri, akciğer ve gözde tutulma gösteren sarkoidoz vakaları bildirilmiştir. Vakaların çoğunda, vemurafenibe devam edilmiştir ve sarkoidoz olayları düzelmiş ya da devam etmiştir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Geriyatrik popülasyon: Faz III çalışmada, tedavisi uygulanan cerrahi olarak çıkarılamayan veya metastatik melanomlu 336 hastadan 94’ü (%28) ≥65 yaşındadır…