YOLISAR 1 MG I.V. İNFÜZYONLUK ÇÖZELTİ HAZIRLAMADA KULLANILACAK KONSANTRE İÇIN TOZ, 1 ADET

Karaciğer yetmezliği ile tedaviye başlamadan önce hastalar, karaciğer fonksiyonuna ait parametreler hakkındaki özel kriterleri karşılamalıdır. Karaciğer bozukluğuna bağlı olarak trabektedine sistemik maruziyet ortalama olarak iki kattır ve dolayısıyla toksisitelerin riski artabileceği için aktif kronik hepatit gibi klinik önem taşıyan karaciğer hastalığı bulunan hastalar yakından takip edilmelidir ve ihtiyaç halinde doz ayarlanmalıdır. Serum bilirubin düzeyleri yüksek olan hastalar trabektedinle tedavi edilmemelidir. Böbrek yetmezliği Tedaviden önce ve tedavi sırasında kreatinin klirensi takip edilmelidir. Kreatinin klirensi monoterapi için <30 ml/dk ve kombinasyon tedavisi için <60 mL/dk olan hastalarda trabektedin kullanılmamalıdır. Nötropeni ve trombositopeni Trabektedin tedavisiyle ilişkili derece 3 veya 4 nötropeni ve trombositopeni çok sık olarak bildirilmiştir. Başlangıçta, ilk iki siklus sırasında haftalık olarak ve daha sonra sikluslar arasında bir kere olmak üzere lökosit formülü ve trombositleri de içeren tam kan sayımı yapılmalıdır. Ateş gelişen hastalar hemen değerlendirilmek üzere sağlık kuruluşuna başvurmalıdır. Ateş oluştuğunda mümkün olan en erken sürede etkin destek tedavisi başlatılmalıdır. başlangıç nötrofil sayımı 1.500 hücre/mm3’ten az olan ve başlangıç trombosit sayısı 100.000 hücre/mm3’ten az olan hastalarda uygulanmamalıdır. Beş günden fazla devam eden ağır nötropeni (ANC<500 hücre/mm3) durumunda ya da nötropeniye ateş ya da enfeksiyonun eşlik ettiği durumlarda, doz azaltımı önerilmektedir. Bulantı ve kusma Tüm hastalara deksametazon gibi kortikosteroidler ile antiemetik profilaksisi yapılmalıdır. Rabdomiyoliz ve ciddi CPK yükselmesi (>5 x NÜS) Trabektedin CPK > 2,5 x NÜS olan hastalarda kullanılmamalıdır. Rabdomiyoliz seyrek olarak, genellikle miyelotoksisite, ciddi karaciğer fonksiyon testi anormallikleri ve/veya böbrek ya da çoklu organ yetmezliği ile ilişkili olarak bildirilmiştir. Dolayısıyla; eğer bir hastada bu toksisitelerden biri ya da kaslarda zayıflık veya kas ağrısı gelişirse CPK yakından takip edilmelidir. Eğer rabdomiyoliz oluşursa, endike olan şekilde parenteral hidrasyon, idrar alkalinizasyonu ve diyaliz gibi destekleyici tedaviler vakit geçirilmeden uygulanmalıdır. Hasta tamamen iyileşene kadar ile tedavi kesilmelidir. Rabdomiyolizle ilişkili olan tıbbi ürünler (örneğin statinler) trabektedinle birlikte kullanılıyorsa, rabdomiyoliz riski artabileceği için dikkat edilmelidir. Karaciğer fonksiyon testi (KFT) anormallikleri Aspartat aminotransferaz (AST) ve alanin aminotransferazda (ALT) geri dönüşümlü akut yükselmeler çoğu hastada bildirilmiştir. Bilirubini yükselmiş hastalarda kullanılmamalıdır. Tedavi siklusları arasında AST, ALT ve alkalen fosfataz değerlerinde yükselme oluşan hastalarda doz ayarlaması gerekebilir. Enjeksiyon yeri reaksiyonları Santral venöz girişinin kullanılması kuvvetle tavsiye edilir. Trabektedin periferik venöz yoldan uygulanacak olursa hastalarda potansiyel olarak ciddi bir enjeksiyon yeri reaksiyonu gelişebilir. Trabektedinin damar dışına kaçması (ekstravazasyonu), debridman gerektiren doku nekrozuna neden olabilir. Damar dışına kaçan trabektedinin antidotu yoktur. Ekstravazasyon lokal standart uygulamalar doğrultusunda tedavi edilmelidir. Alerjik reaksiyonlar Pazarlama sonrası deneyim sırasında, trabektedinin monoterapi veya PLD ile kombinasyon uygulamasıyla ilişkili aşırı duyarlılık reaksiyonları ile ilişkili çok ender fatal sonuçlanım bildirilmiştir. Kardiyak disfonksiyon Hastalar kardiyak advers olaylar veya miyokard fonksiyon bozukluğu açısından izlenmelidir. Trabektedin başlatılmasından önce ve 2 ila 3 aylık aralıklarla trabektedin kesilinceye kadar, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun (LVEF) ekokardiyogram veya multigasyon kazanım taraması (MUGA) ile belirlenmesini içeren kapsamlı bir kardiyak değerlendirme yapılmalıdır. LVEF değeri normalin alt sınırından daha düşük (LVEF <LLN), önceki kümülatif antrasiklin dozu >300 mg/m2, yaş >65 veya kardiyovasküler hastalık öyküsü (özellikle kardiyak tedavi alanlarda) olan ve monoterapi olarak trabektedin alan hastaların veya trabektedin ile kombinasyon halinde doksorubisin tedavisi alan hastaların kardiyak fonksiyon bozukluğu riski yüksek olabilir. Derece 3 veya 4 kardiyak yan etkileri gösteren kardiyomiyopatili hastalarda veya LVEF değeri LLN’nin altına düşen hastalarda (LVEF’in ≥15’inde mutlak bir azalma veya <LLN ≥ %5’inde mutlak bir azalma olarak değerlendirildi) trabektedin devam edilmemelidir. Kapiler kaçış sendromu (CLS) Trabektedin ile kapiler kaçış sendromu (CLS) olguları (ölümcül sonuçları içeren vakalar dahil) bildirilmiştir. Eğer hipotansiyon ile ya da hipotansiyon olmaksızın açıklanamayan ödem gibi olası CLS semptomları gelişirse, tedavi eden doktor serum albumin seviyesini yeniden değerlendirmelidir. Serum albumin seviyesindeki ani bir düşüş CLS göstergesi olabilir. Eğer diğer sebepler elendikten sonra CLS teşhisi doğrulanırsa, tedavi eden doktor trabektedin tedavisini durdurmalı ve tedavi kılavuzlarına göre CLS tedavisini başlatmalıdır. Diğerleri CYP3A4 enziminin güçlü inhibitörleriyle birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır. Eğer bu mümkün değilse toksisiteler yakından takip edilmelidir ve trabektedin dozunun azaltılması düşünülmelidir. Trabektedin, hepatoksisiteyle ilişkili tıbbi ürünlerle birlikte kullanılacaksa, hepatotoksisite riski artabileceği için dikkat edilmelidir. Trabektedinin fenitoinle birlikte kullanılması fenitoin emilimini azaltarak konvülsiyonlarda kötüleşmeye neden olabilir. Trabektedinin fenitoinle veya canlı atenüe aşılarla birlikte kullanılması tavsiye edilmez ve sarıhumma aşısıyla birlikte kullanılması özellikle kontrendikedir. Trabektedinin alkol ile birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır. Doğurganlık potansiyeli bulunan kadınlar tedavi sırasında ve tedaviden 8 ay sonrasına kadar yüksek etkili bir kontrasepsiyon yöntemi uygulamalıdır ve eğer gebelik gelişecek olursa tedavi eden doktoru hemen bilgilendirmelidir. Üreme çağındaki erkekler tedavi sırasında ve tedaviden 5 ay sonrasına kadar yüksek etkili bir kontrasepsiyon yöntemi uygulamalıdır. Bu tıbbi ürün her flakonda 1 mmol’den (39 mg) daha az potasyum ihtiva eder, yani aslında “potasyum içermez”.

Herhangi bir derecede en sık görülen advers reaksiyonlar nötropeni, bulantı, kusma, AST/ALT seviyelerinde artış, anemi, yorgunluk, trombositopeni, anoreksi ve diyare idi. Fatal advers reaksiyonlar monoterapi ile tedavi edilen hastaların %1,9’unda ve kombine terapi ile tedavi edilen hastaların %0,6’sında oluşmuştur. Bunlar çoğunlukla pansitopeni, febril nötropeni (bazılarında sepsis), hepatik tutulum, renal veya çoklu organ yetmezliği ve rabdomiyolizin de bulunduğu olayların kombinasyonu sonucu olmuştur. Tablolaştırılmış advers reaksiyonların özeti Trabektedinin aşağıdaki güvenlilik profili klinik çalışmalarda, ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmalarında ve spontan bildirimlerde raporlanan advers reaksiyonlara dayanmaktadır. Aşağıda önerilen tedavi şeması trabektedin ile tedavi edilen yumuşak doku sarkomlu ve over kanserli hastalarda bildirilen advers reaksiyonları gösterilmektedir. Sıklıkları tespit etmek için hem advers olaylar, hem laboratuvar değerleri kullanılmıştır. Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır: Sistem organ sınıfı Çok yaygın olmayan Seyrek Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Nötropenik enfeksiyon Sepsis Septik şok Kan ve lenf sistemi hastalıkları Nötropeni Trombositopeni Anemi Lökopeni Febril nötropeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Aşırı duyarlılık Metabolizma ve beslenme hastalıkları İştahta azalma Dehidrasyon Hipokalemi Psikiyatrik hastalıklar İnsomnia Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı Sersemlik Tat almada bozukluk Periferik sensöriyel nöropati Senkop* Kardiyak hastalıklar Çarpıntı* Sol ventriküler disfonksiyonu* Vasküler hastalıklar Hipotansiyon Flushing/Ateş basması Kapiler kaçış sendromu Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Dispne Öksürük Pulmoner emboli* Akciğer ödemi Gastrointestinal hastalıklar Abdominal ağrı Bulantı Dispepsi Kusma Konstipasyon Diyare Stomatit Hepato-bilier hastalıklar Alanin aminotransferaz artışı Aspartat aminotrasnferaz artışı Kanda alkalen fosfataz artışı Kanda bilirubin artışı Gama-glutamil transferaz artışı Karaciğer yetmezliği Deri ve deri altı doku hastalıkları Palmo-plantar eritrodizestezi sendromu* Döküntü Alopesi Deri hiperpigmentasyonu* Kas ve iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Sırt ağrısı Kanda kreatin fosfokinaz seviyesinde artış Artralji Miyalji Rabdomiyoliz Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yorgunluk Pireksi Ödem Mukozal inflamasyon* Enjeksiyon yeri reaksiyonları Ekstravazasyon Yumuşak doku nekrozu Araştırmalar Kanda kreatin seviyesinde artış Kanda albumin azalması Kilo azalması *Sadece over kanseri hastaları için advers ilaç reaksiyonu, 3 haftada bir trabektedin (1,1 mg/m2) ve PLD (30 mg/m2) veya 4 haftada bir PLD (50 mg/m2) alan 672 hastanın katıldığı randomize bir faz 3 çalışması ET743-OVA-301’den gelen veriler ve her 3 haftada bir PLD (30 mg/m2) ve ardından trabektedin (1,1 mg/m2) veya her 4 haftada bir tek başına PLD (50 mg/m2) alan 576 hastayı kaydeden ET743-OVC3006’dan gelen veriler ET743-OVA-301’de trabektedin+pegile lipozomal doksorubisin kolunda, beyaz ırktan olmayan hastalarda (genel olarak Asyalılar), beyaz ırktan olan hastalara göre derece 3 veya 4 advers reaksiyonlar (%96’ya %87) ve ciddi advers reaksiyonlar (%44’e %23 tüm seviyeler) daha yüksek insidansa sahiptir. Bu farklılıkların, temel olarak nötropeni (%93’e %66), anemi (%37’ye %14) ve trombositopeni (%41’e %19) ile ilişkili olduğu gözlemlenmiştir. Fakat ciddi enfeksiyonlar veya kanama veya ölüm veya tedavi sonlandırılması gibi durumlara sebebiyet veren hematolojik toksisiteyle alakalı klinik komplikasyonlar insidansı her iki alt popülasyonda da benzer bulunmuştur. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı En sık görülen advers reaksiyonlar: Kan ve lenf sistemi hastalıkları Nötropeni: Nötropeni en yaygın görülen hematolojik toksisitedir. Nötropeni öngörülebilir bir hızlı başlangıç ve geri dönüşüm kalıbı sergilemiş ve nötropeniye nadiren ateş veya enfeksiyon eşlik etmiştir. Nötrofil düzeyleri medyan 15’inci günde en düşük düzeylerine inerek bir hafta içinde düzelmiştir. Her siklusta yapılan analizde derece 3 nötropeni yaklaşık %19, derece 4 nötropeni ise yaklaşık %8 oranında görülmüştür. Febril nötropeni bu popülasyondaki hastaların %2’sinde ve siklusların <%1’inde oluşmuştur. Trombositopeni: Trombositopeniyle ilişkili kanama olayları hastaların <%1’inde oluşmuştur. Bu hastalarda her siklusta yapılan analizde derece 3 trombositopeni siklusların yaklaşık %3’ünde, derece 4 trombositopeni ise <%1’inde görülmüştür. Anemi: Monoterapi ve kombinasyon rejimleriyle tedavi edilen hastaların sırasıyla %93 ve %94’ünde anemi görülmüştür. Temelde anemik hastaların yüzdeleri sırasıyla %46 ve %35 idi. Monoterapi rejimiyle tedavi edilen hastalarda her bir siklusta gerçekleştirilen analiz, siklus başına sırasıyla yaklaşık olarak %3 ve %1 derece 3 ve 4 anemi göstermiştir. Hepatobiliyer hastalıklar AST/ALT artışları: Hem AST, hem de ALT için zirve değerlere ulaşmak için gereken medyan zaman 5 gündü. Değerlerin çoğu 14-15. günde derece 1’e inmiş veya normalleşmiştir. AST’de derece 3 yükselme siklusların %12’sinde, ALT’de derece 3 yükselme siklusların %20’sinde oluşmuştur. AST’de derece 4 artış, siklusların %1’inde, ALT’de derece 4 yükselme siklusların %2’sinde olmuştur. Transaminaz yükselmelerinin çoğu 15 gün içinde derece 1 seviyeye veya tedavi öncesindeki değerlere doğru düzelmiştir ve siklusların %2’sinden daha azında düzelme zamanı 25 günden daha uzun olmuştur. AST ve ALT artışları kümülatif bir kalıp izlememiş, fakat zaman içinde daha düşük seviyede yükselme eğilimi göstermiştir. Hiperbilirubinemi: Bilirubin düzeyleri yükselmeye başladıktan yaklaşık 1 hafta sonra zirve yapar ve yine yükselmeye başladıktan 2 hafta sonra düzelir. Ağır toksisiteye işaret eden karaciğer fonksiyon testleri (Hy's kanunu kriterlerini karşılayan) ve ağır karaciğer hasarının klinik bulguları yaygın olmamıştır; sarılık, hepatomegali veya karaciğer ağrısını içeren tekil belirti ve bulguların insidansı %1’den daha düşüktür. Hepatik hasar durumunda mortalite, hastaların %1’inden daha azında gelişmiştir. Diğer advers reaksiyonlar: Karaciğer yetmezliği: Trabektedin ile tedavi edilen ve altta yatan ciddi tıbbi tablolara sahip olan hastalarda, gerek klinik araştırmalarda, gerekse pazarlama sonrası dönemde ender olarak karaciğer yetmezliği olguları (fatal sonuçlanan olgular dahil) bildirilmiştir. Bu olgularda gözlenen trabektedin toksisite artışına katkıda bulunmuş olabilecek bazı potansiyel risk faktörleri, önerilen kılavuzlara göre yapılmayan doz uygulamaları, çok sayıda CYP3A4 substratı veya inhibitörüne bağlı potansiyel CYP3A4 etkileşimleri, ya da deksametazon profilaksisinin yapılmayışıdır. Kapiler kaçış sendromu (CLS): Trabektedin ile kapiler kaçış sendromu (CLS) olguları (ölümcül sonuçları içeren vakalar dahil) bildirilmiştir.