YERVOY 50MG/10ML IV İNFÜZYONLUK ÇÖZELTİ KONSANTRESI İÇEREN FLAKON, 1 ADET

MDX010-20’de 3 mg/kg monotereapisi alan hastalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar (hastaların ≥ %10’u) diyare, döküntü, kaşıntı, yorgunluk, bulantı, kusma, iştah azalması ve karın ağrısıdır. Çoğunluğu hafif ilâ orta şiddette seyretmiştir (Derece 1 veya 2). Hastaların %10’unda advers reaksiyonlar nedeni ile tedavisi kesilmiştir. b) Advers reaksiyonların tablo halinde listesi Klinik çalışmalarda (n=767) 3 mg/kg ile tedavi edilen ileri evre melanom hastalarında ve pazarlama sonrası gözetimde rapor edilen advers reaksiyonlar Tablo 4’te gösterilmiştir. Bu reaksiyonlar sistem organ sınıfı ve sıklık ile sunulmaktadır. Her bir sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan şiddete göre yazılmıştır. MDX010-20’de alan HLA-A2*0201 pozitif hastalarda immünite ile ilişkili advers reaksiyon oranları genel klinik programda gözlenenlere benzer olmuştur. Birleştirilmiş Faz 2 ve 3 klinik çalışmalarda daha önce kemoterapi görmemiş olan hastalarda (n=75: tedavi edilmiş), iki retrospektif gözlem çalışmasında (n=273 ve n=157) ve CA184-169’da (N= 362) daha önce tedavi edilmemiş hastalarda 3 mg/kg’ın güvenlilik profili, daha önce tedavi edilmiş ileri evre melanomlu hastalarda gözlenenle benzerdi. Rezeke edilemeyen veya metastatik melanom bulunan, ile tedavi edilmiş (3 mg/kg, en az 3 yıllık takip dönemi ile) ve çok uluslu, prospektif gözlem çalışması CA184143’e kaydolmuş (N=1151) hastalar için güvenlilik verileri, ileri evre melanom için klinik çalışmalarında bildirilenlere benzerdi. Tablo 4: 3 mg/kg ile tedavi edilen ileri evre melanom hastalarındaki Advers Reaksiyonlara Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın Sepsisb, üriner sistem enfeksiyonu, solunum yolu enfeksiyonu Yaygın olmayan: Septik şokb, pnömoni (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar Yaygın: Tümör ağrısı Yaygın olmayan: Paraneoplastik sendrom Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Anemi, lenfopeni, trombositopeni, nötropeni Yaygın olmayan: Hemolitik anemib, eozinofili Bilinmiyor: Hemofagositik lenfohistiyositozᵉ Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık Çok seyrek: Anafilaktik reaksiyon Bilinmiyor: Solid organ nakli reddiᵉ Endokrin hastalıkları Yaygın: Hipopituitarizm (hipofizit dahil)c, hipotiroidizmc Yaygın olmayan: Adrenal yetmezlikc, sekonder adrenokortikal yetmezlikd, hipertiroidizmc, hipogonadizm Seyrek: Otoimmün tiroiditd, tiroiditd Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: İştah azalması Yaygın: Dehidratasyon, hipokalemi, vücut ağırlığında azalma, hiponatremi Yaygın olmayan: Alkaloz, hipofosfatemi, tümör lizis sendromu, hipokalsemid Seyrek: Tip 1 diyabetis mellitus (diyabetik ketoasidoz dahil)h Psikiyatrik hastalıkları Yaygın: Konfüzyonal durum, depresyon Yaygın olmayan: Mental durum değişiklikleri, azalan libido Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Periferik duyusal nöropati, sersemlik, baş ağrısı, letarji, kranial nöropati, beyin ödemi, periferal nöropati Yaygın olmayan: Guillain-Barré sendromub,c, menenjit (aseptik), otoimmün santral nöropati (ensefalit)d, senkop, ataksi, tremor, myoklonus, dizartri Seyrek: Myastenia gravisd Bilinmiyor: Miyelit Göz hastalıkları Yaygın: Bulanık görüş, göz ağrısı Yaygın olmayan: Üveitc, vitröz hemoraji, iritisc, göz ödemid, blefaritd, görüş keskinliğinin azalması, gözlerde yabancı cisim hissi, konjunktivit Seyrek: Vogt-Koyanagi-Harada sendromue, seröz retina dekolmanı Kardiyak hastalıkları Yaygın: Aritmi, atrial fibrilasyon Vasküler hastalıkları Yaygın: Hipotansiyon, kızarma, sıcak basması Yaygın olmayan: Vaskülit, anjiyopatib, periferik iskemi, ortostatik hipotansiyon Seyrek: Temporal arteritd Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları Yaygın: Dispne, öksürük, alerjik rinit Yaygın olmayan: Solunum yetmezliği, akut respiratuvar distres sendromub, akciğer infiltrasyonu, pulmoner ödem, pnömoni Gastrointestinal hastalıkları Çok yaygın: Diyarec, kusma, bulantı, konstipasyon, karın ağrısı Yaygın: Gastrointestinal hemoraji, kolitb,c, gastroözofageal reflü hastalığı, mukoza enflamasyonud, gastroenterit, stomatit Yaygın olmayan: Gastrointestinal perforasyonb,c, kalın bağırsak perforasyonub,c, intestinal perforasyonb,c, peritonitb, divertikülit, pankreatit, enterokolit, gastrik ülser, kalın bağırsak ülseri, özofajit, ileusd, proktitd Seyrek: Pankreas ekzokrin yetmezliği, çölyak hastalığı Hepato-bilier hastalıkları Yaygın: Anormal hepatik fonksiyon Yaygın olmayan: Hepatik yetmezlikb,c, hepatit, hepatomegali, sarılık Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: Kaşıntıc, döküntüc Yaygın: Dermatit, eritem, vitiligo, ürtiker, egzamad, alopesi, gece terlemeleri, cilt kuruluğu Yaygın olmayan: Toksik epidermal nekrolizb,c, lökositoklastik vaskülit, deri soyulması, saç renginde değişikliklerd Seyrek: Eritema multiformed, psoriazisd, Eozinofili ve Sistemik Semptomların Eşlik Ettiği İlaç Reaksiyonları (DRESS)d Bilinmiyor: Pemfigoid Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın Kas ve iskelet ağrısıf Yaygın: Artralji, miyalji, kas spazmları, artrit Yaygın olmayan: Polimiyalji romatika, miyozitd, kas güçsüzlüğüd Seyrek: Polimiyozitd Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın Böbrek yetmezliğib Yaygın olmayan: Glomerulonefritc, otoimmün nefritd, renal tübüler asidoz, hematürid, noninfektif sistitg, proteinürid Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan: Amenore Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları Çok yaygın: Yorgunluk, enjeksiyon bölgesinde reaksiyon, pireksi, ödem, ağrı Yaygın: Titremeler, asteni, grip benzeri hastalıkd Yaygın olmayan: Çoklu organ yetmezliğib,c, sistemik enflamatuvar yanıt sendromud, infüzyon ilişkili reaksiyon Araştırmalar Yaygın: Alanin aminotransferaz yükselmesic, aspartat aminotransferaz yükselmesic, kanda alkalen fosfataz yükselmesid, kanda bilirubin yükselmesi, lipaz yükselmesic Yaygın olmayan: Artan gamma-glutamiltransferazd, kanda kreatinin yükselmesi, kanda tiroid stimülan hormonun yükselmesi, kanda kortizol azalması, kanda kortikotropin azalması, kanda amilazın yükselmesic, pozitif antinükleer antikord, kanda testosteronun azalması Seyrek: Kanda tiroid stimulan hormonun azalmasıd, tiroksin azalmasıd, kanda anormal prolaktin düzeylerid Tablo 4'te sunulan advers reaksiyon frekansları tamamen ipilimumab’a atfedilemez, ancak altta yatan hastalıklar nedeniyle katkılar içerebilir. a) Sıklıklar, melanomda 3 mg/kg dozunun araştırıldığı 9 klinik çalışmadan toplanan verilere dayanmaktadır. b) Ölümcül sonuç dahil c) Bu potansiyel olarak enflamatuvar advers reaksiyonlar ile ilgili ilave bilgiler “seçilen advers reaksiyonlar tanımı” ve sunulmaktadır. Bu bölümlerde sunulan veriler öncelikli olarak Faz 3 çalışması MDX010-20’den elde edilen deneyimi yansıtmaktadır. d) Melanomda tamamlanan 9 klinik çalışma dışında veriler sıklık tespitlerine dahil edilmiştir. e) Pazarlama sonrası olay (ayrıca.4.). f) Kas ve iskelet ağrısı; sırt ağrısı, kemik ağrısı, kas-iskelet göğüs ağrısı, kas iskelet rahatsızlığı, miyalji, boyun ağrısı, ekstremitelerde ağrı, spinal ağrıyı içeren kompozit bir terimdir. g) Raporlanmış klinik çalışma ve pazarlama sonrası ayarlamalar. h) Tip 1 diyabetis mellitus diyabetik ketoasidoz ile ilişkili olabilir. Klinik melanom çalışmalarında farklı dozlarda (<veya>3 mg/kg) alan hastalarda Tablo 4’te listelenmeyen ilave advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Aksi belirtilmedikçe %1’den az sıklıkta meydana gelen bu ilave reaksiyonlar şöyledir: meningizm, miyokardit, perikardiyal effüzyon, kardiyomiyopati, otoimmün hepatit, eritema nodozum, otoimmün pankreatit, hiperpituitarizm, hipoparatiroidizm, enfeksiyöz peritonit, episklerit, sklerit, Raynaud fenomeni, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, sitokin salınımı sendromu, sarkoidoz, kanda gonadotropinin azalması, lökopeni, polisitemi, lenfositoz, oküler miyozit ve nörosensoriyel hipoakuzi. CA184-169 (N=362) klinik çalışmasında 3 mg/kg dozunda genel güvenlilik profili ileri evre melanom tedavisi gören hastalarda için belirlenen güvenlilik profili ile uyumludur. Nivolumab ile kombinasyon halinde ipilimumab (kemoterapi ile ya da kemoterapisiz) a) Güvenlilik profilinin özeti, kombinasyon halinde uygulandığında, tedavinin başlangıcından önce diğer terapötik ajanların Kısa Ürün Bilgileri’ne bakınız. ile kombinasyon halinde kullanılan diğer terapötik ajanların güvenlik profili ile ilgili ek bilgiler için lütfen KÜB’e bakınız. Nivolumab ile kombinasyon halinde (kemoterapi ile ya da kemoterapisiz) için (n = 2094) birleştirilmiş veri setinde minimum takip süresi 6 ay ila 47 ay arasında değişmekte olup, en advers reaksiyonlar yorgunluk (%50), döküntü (%38), diyare (%37), bulantı (%31), kaşıntı (%29), kas ve iskelet ağrısı (%28), pireksi (%25), öksürük (%24), iştah kaybı (%23), kusma (%20), dispne (%19), konstipasyon (%19), artralji (%19), karın ağrısı (%18), hipotiroidizm (%16), baş ağrısı (%16), üst solunum yolu enfeksiyonları (%15), ödem (%13) ve baş dönmesi (%11) olmuştur. ile kombinasyon halinde nivolumab (kemoterapi ile ya da kemoterapisiz) için derece 3-5 advers reaksiyonların insidansı, %67 olup %0,7’si ölümcül advers reaksiyonlar nedeniyle çalışma ilacıyla ilişkilendirildi. Nivolumab 1 mg/kg ile kombinasyon halinde 3 mg/kg ile tedavi edilen hastalarda, yorgunluk (%62), döküntü (%57), ishal (%52), bulantı (%42), kaşıntı (%40), ateş (%36) ve baş ağrısı (%26) görülmüştür; bu yan etkiler nivolumab ile kombinasyon halinde (kemoterapi ile ya da kemoterapisiz) birleştrilmiş veri setinden ≥%10 daha yüksek oranda raporlanmıştır. 1 mg/kg ile kombinasyon halinde nivolumab 360 mg ve kemoterapi ile tedavi edilen hastalar arasında, anemi (%32) ve nötropeni (%15) görülmüştür; bu yan etkiler nivolumab (kemoterapi ile veya kemoterapisiz) ile kombinasyon halinde birleştirilmiş veri setinde bildirilen oranlardan% 10 ≥ daha yüksek bir insidansta bildirilmiştir…

Melanom, daha önce en az bir seri sistemik tedavi kullanmış ve sonrasında progresyon göstermiş rezeke edilemeyen relaps veya metastatik erişkin malign melanom hastalarının tedavisinde endikedir. Nivolumab ile kombinasyon halinde, ECOG performans durumu 0-1 olan yetişkinlerde ileri evre (rezeke edilemeyen veya metastatik) melanom tedavisinde endikedir. Renal Hücreli Karsinom (RHK), nivolumab ile kombinasyon halinde IMDC risk kategorisi orta/kötü riskli, Karnofsky Performans Durumu 70 ve üzerinde olan ileri evre renal hücreli karsinomlu yetişkin hastaların birinci basamak tedavisinde endikedir. Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK), nivolumab ve 2 kür platin bazlı kemoterapi ile kombinasyon halinde, EGFR mutasyonu veya ALK translokasyonu bulunmayan metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanserli ECOG Performans Skoru 0-1 olan yetişkin hastaların birinci basamak tedavisinde endikedir. Malign Plevral Mezotelyoma (MPM), nivolumab ile kombinasyon halinde, rezeke edilemeyen malign plevral mezotelyoması olan yetişkin hastaların birinci basamak tedavisinde endikedir.

İzlenebilirlik Biyoteknolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini iyileştirmek için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir. PD-L1 durumunun değerlendirilmesi Tümörün PD-L1 durumunu değerlendirirken, iyi valide edilmiş ve güçlü bir metodolojinin kullanılması önemlidir. Nivolumab ile kombinasyon halinde, kombinasyon halinde uygulandığında, tedavinin başlangıcından önce diğer kombinasyon tedavi bileşenlerinin Kısa Ürün Bilgisi’ne bakınız. Nivolumab tedavisi ile ilişkili uyarılar ve önlemler hakkında ayrıntılı bilgi almak için lütfen nivolumab KÜB'e bakınız. İmmün ilişkili advers reaksiyonların birçoğu kortikosteroid tedavisinin başlatılması ve tedavi değişiklikleri dahil olmak üzere uygun yönetim adımları ile iyileşmiş ya da çözülmüştür. Monoterapi olarak uygulanan nivolumab ile karşılaştırıldığında nivolumabın, ile kombinasyon şeklinde uygulanması durumunda immünite ile ilişkili advers reaksiyonlar daha yüksek sıklıklarda oluşmuştur. Kombinasyon tedavisinde pulmoner emboli dahil olmak üzere kardiyak ve pulmoner advers olaylar da bildirilmiştir. Hastalar kardiyak ve pulmoner advers reaksiyonlar ayrıca tedavi öncesinde ve tedavi sırasında periyodik olarak elektrolit bozukluklarının ve dehidratasyonun göstergesi olan klinik bulgular, semptomlar ve laboratuvar anormallikleri için sürekli izlenmelidir. Nivolumab ile kombinasyon halinde uygulaması yaşamı tehdit eden ya da tekrarlayan şiddetli kardiyak ve pulmoner advers reaksiyonların meydana gelmesi halinde kesilmelidir. Nivolumab ile kombinasyon halinde tedavisi sırasında veya tedaviden sonraki herhangi bir zamanda bir advers reaksiyon meydana gelebileceğinden, hastalar sürekli olarak (son dozu takiben en az 5 ay) izlenmelidir. İmmünite ile ilişkili reaksiyonlar, etki mekanizmasına bağlı olabilen artmış veya aşırı immün aktivite sonucu ortaya çıkan enflamatuvar advers reaksiyonlar ile ilişkili bulunmuştur (immünite ile ilişkili advers reaksiyonlar). Ciddi veya yaşamı tehdit edici olabilen immünite ile ilişkili advers reaksiyonlar, gastrointestinal, karaciğer, deri, sinir, endokrin veya diğer organ sistemlerini içerebilmektedir. Çoğu immünite ile ilişkili advers reaksiyonlar indüksiyon döneminde görülmüş olsa bile, son dozu uygulandıktan aylar sonra ortaya çıkanlar da bildirilmiştir. Farklı bir etiyoloji saptanmadıkça, diyare, artan dışkı sıklığı, kanlı dışkı, KCFT değerlerinde artış, deri döküntüsü ve endokrinopati, enflamatuvar ve ile ilişkili olarak düşünülmelidir. Yaşamı tehdit eden komplikasyonları minimize etmek için erken teşhis ve uygun yönetim gereklidir. İmmünite ile ilişkili ciddi advers reaksiyonların tedavisi için ilave immünosüpresif tedavi ile birlikte veya bu tedaviler olmaksızın yüksek dozda sistemik kortikosteroid gerekli olabilir. İmmünite ile ilişkili advers reaksiyonların yönetimi için monoterapi olarak ya da nivolumab ile kombinasyon halinde özel kılavuz aşağıda yer almaktadır. Şüpheli immünite ile ilişkili advers reaksiyonlar için, etiyolojiyi doğrulamak veya diğer nedenleri dışlamak için uygun değerlendirmeler yapılmalıdır. Advers reaksiyonun şiddetine dayanarak, veya nivolumab ile kombinasyon halinde tedavisine ara verilmeli ve kortikosteroidler uygulanmalıdır. Kombinasyon tedavisinin sonucu olarak meydana gelen bir advers reaksiyonu tedavi etmek üzere kortikosteroidlerle immünosüpresyon olması durumunda, iyileşme sonrasında en az 1 aylık süre içerisinde azaltılarak kesilmelidir. Dozun kısa sürede kesilmesi advers reaksiyonun kötüleşmesine veya tekrarlamasına yol açabilir. Kortikosteroid kullanımına rağmen kötüleşme görülen veya iyileşme görülmeyen hastalarda kortikosteroid dışında bir immünosüpresif tedavi eklenmelidir. Hasta, immünosüpresif kortikosteroid dozlarını ya da diğer immünosüpresif tedavileri alırken nivolumab ile kombinasyon halinde tedavisi sürdürülmemelidir. İmmünosüpresif tedavi alan hastalarda fırsatçı enfeksiyonların önlenmesi için profilaktik antibiyotikler kullanılmalıdır. Herhangi bir şiddette immünite ile ilişkili advers reaksiyonun tekrarlaması veya yaşamı tehdit eden herhangi bir immünite ile ilişkili advers reaksiyon görülmesi durumunda nivolumab ile kombinasyon halinde tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir. İmmünite ile ilişkili gastrointestinal reaksiyonlar monoterapisi immünite ile ilişkili ciddi gastrointestinal reaksiyonlar ile ilişkilendirilmiştir. Klinik çalışmalarda gastrointestinal perforasyon nedeni ile ölümler bildirilmiştir. Bir Faz 3 ileri evre (rezeke edilemeyen veya metastatik) melanom çalışmasında (MDX010-20,.1) 3 mg/kg dozunda monoterapisi alan hastalarda şiddetli ya da fatal (Derece 35) immünite ile ilişkili gastrointestinal reaksiyonlar, tedaviye başlandıktan sonra ortanca 8 haftada (aralık: 5 ilâ 13 hafta) görülmüştür. Protokolde belirtilen yönetim kılavuzlarıyla, vakaların büyük bir bölümünde (%90) düzelme (hafif veya daha düşük şiddete veya başlangıçtaki şiddete gerileme olarak tanımlanır) görülmüş olup, olayın ortaya çıkması ile düzelmesi arasında geçen ortanca süre 4 haftadır (aralık: 0,6 ilâ 22 hafta). Hastalar immünite ile ilişkili kolit, diyare ya da gastrointestinal perforasyonu akla getiren gastrointestinal belirti ve semptomlar açısından gözlenmelidir. Klinik durum diyare, bağırsak hareketlerinde artış, karın ağrısı veya ateşli ya da ateşsiz hematoşezi içerebilir. Klinik çalışmalarda immünite ile ilişkili kolit ülserasyon ile birlikte veya ülserasyon olmadan mukoza enflamasyonu ve lenfositik ve nötrofilik infiltrasyon ile ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrası, kortikosteroidlere dirençli immünite ile ilişkili kolit hastalarında sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu/reaktivasyonu olguları bildirilmiştir. Diyarenin ya da kolitin ortaya çıkması durumunda enfeksiyöz ya da farklı etiyolojilerinin dışlanması amacıyla dışkıda enfeksiyon araştırılmalıdır. Diyare ile kolitin yönetim önerileri semptomların şiddetine göre belirlenir (NCI-CTCAE v4’e göre şiddet derecelendirme sınıflandırması). Hafif ilâ orta şiddette (Derece 1 ya da 2) diyaresi (günde 6 defaya kadar dışkılama) olan veya hafif ila orta şiddette kolitten şüphelenilen (ör, karın ağrısı veya dışkıda kan) hastalar devam edebilirler. Semptomatik tedavi (ör, loperamid, sıvı replasmanı) ve yakın gözlem önerilir. Eğer hafif ilâ orta şiddetteki semptomlar tekrarlar veya 5-7 gün sürerse planlanan dozuna ara verilmelidir ve kortikosteroid tedavisine (ör. günde bir defa 1 mg/kg oral prednizon ya da eşdeğeri) başlanmalıdır. Derece 0-1 veya başlangıç düzeyine geri dönerse, kalınan yerden devam edilebilir. Ciddi (Derece 3 veya 4) diyare ya da kolitin geliştiği hastalarda tamamen kesilmelidir ve sistemik yüksek dozda intravenöz kortikosteroid tedavisine derhal başlanmalıdır (Klinik çalışmalarda 2 mg/kg/gün metilprednizolon kullanılmıştır). Diyare ve diğer semptomlar kontrol edildikten sonra, klinik değerlendirme doğrultusunda kortikosteroid yavaş yavaş azaltılmalıdır. Klinik çalışmalarda hızla azaltınca (<1 aylık sürelerde) bazı hastalarda diyare veya kolit nüksetmiştir. Hastalarda gastrointestinal perforasyon ya da peritonit belirtileri değerlendirilmelidir. Klinik çalışmalarda elde edilen kortikosteroid-refrakter diyare ya da kolit tedavisi deneyimi sınırlıdır. Diğer nedenlerin dışarıda bırakılması durumunda (biyopside viral PCR ve diğer viral, bakteriyel ve parazitik etiyoloji ile değerlendirilen Sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu/reaktivasyonu dahil) kortikosteroide dirençli immünite ile ilişkili kolitte kortikosteroid rejimine alternatif bir immünosüpresif ajan eklenmesi düşünülmelidir. Klinik çalışmalarda kontrendike olmadığı sürece 5 mg/kg’lık tek bir infliksimab dozu eklenmiştir. Gastrointestinal perforasyondan veya sepsisten şüpheleniliyorsa infliksimab kullanılmamalıdır (İnfliksimab Kısa Ürün Bilgisi’ne bakınız). İmmünite ile ilişkili kolit Nivolumab ile kombinasyon halinde Nivolumab ile kombinasyon halinde ile şiddetli diyare ya da kolit gözlenmiştir. Hastalar diyare ya da karın ağrısı ve dışkıda mukus veya kan gibi ilave kolit semptomları için izlenmelidir. Enfeksiyöz ve hastalıkla ilişkili etiyolojiler dışlanmalıdır. Derece 4 diyare ya da kolit için nivolumab ile kombinasyon halinde kalıcı olarak kesilmeli ve 1 ila 2 mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğer dozda kortikosteroid başlanmalıdır. Nivolumab ile kombinasyon halinde ile gözlenen Derece 3 diyare veya kolit, tedavinin kalıcı olarak kesilmesini ve 1 ila 2 mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğer dozda kortikosteroidlerin başlatılmasını gerektirir. Derece 2 diyare ya da kolit için nivolumab ile kombinasyon halinde ara verilmelidir. Dirençli diyare veya kolit için, 0,5 ila 1 mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğer dozda kortikosteroid ile yönetilmelidir. İyileşmeden sonra, kortikosteroid tedavisinin kademeli olarak kesilmesini takiben gerekirse nivolumab ile kombinasyon halinde tedavisi yeniden başlatılabilir. Kortikosteroid başlanmasına rağmen kötüleşme olursa veya iyileşme görülmezse kortikosteroid dozu 1 ila 2 mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğerine yükseltilmeli ve nivolumab ile kombinasyon halinde kalıcı olarak kesilmelidir. İmmünite ile ilişkili pnömonit Nivolumab ile kombinasyon halinde Nivolumab ile kombinasyon halinde sırasında şiddetli pnömonit veya ölümcül vakalar dahil olmak üzere interstisyel akciğer hastalığı gözlenmiştir. Hastalar radyografik değişiklikler (ör., fokal buzlu cam opasiteleri ve yama tarzında filtratlar), dispne ve hipoksi gibi pnömonit işaretleri ve semptomları açısından izlenmelidir. Enfeksiyöz ve hastalıkla ilişkili etiyolojiler dışlanmalıdır. Derece 3 veya 4 pnömonit için nivolumab ile kombinasyon halinde kalıcı olarak kesilmeli ve 2 ila 4 mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğer dozda kortikosteroide başlanmalıdır. Derece 2 (semptomatik) pnömonit için nivolumab ile kombinasyon halinde ara verilmeli ve 1 mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğeri kortikosteroide başlanmalıdır. İyileşmeden sonra, kortikosteroidin kademeli olarak kesilmesini takiben ile kombinasyon halinde nivolumab yeniden başlatılabilir…

MDX010-20’de 3 mg/kg monotereapisi alan hastalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar (hastaların ≥ %10’u) diyare, döküntü, kaşıntı, yorgunluk, bulantı, kusma, iştah azalması ve karın ağrısıdır. Çoğunluğu hafif ilâ orta şiddette seyretmiştir (Derece 1 veya 2). Hastaların %10’unda advers reaksiyonlar nedeni ile tedavisi kesilmiştir. b) Advers reaksiyonların tablo halinde listesi Klinik çalışmalarda (n=767) 3 mg/kg ile tedavi edilen ileri evre melanom hastalarında ve pazarlama sonrası gözetimde rapor edilen advers reaksiyonlar Tablo 4’te gösterilmiştir. Bu reaksiyonlar sistem organ sınıfı ve sıklık ile sunulmaktadır. Her bir sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan şiddete göre yazılmıştır. MDX010-20’de alan HLA-A2*0201 pozitif hastalarda immünite ile ilişkili advers reaksiyon oranları genel klinik programda gözlenenlere benzer olmuştur. Birleştirilmiş Faz 2 ve 3 klinik çalışmalarda daha önce kemoterapi görmemiş olan hastalarda (n=75: tedavi edilmiş), iki retrospektif gözlem çalışmasında (n=273 ve n=157) ve CA184-169’da (N= 362) daha önce tedavi edilmemiş hastalarda 3 mg/kg’ın güvenlilik profili, daha önce tedavi edilmiş ileri evre melanomlu hastalarda gözlenenle benzerdi. Rezeke edilemeyen veya metastatik melanom bulunan, ile tedavi edilmiş (3 mg/kg, en az 3 yıllık takip dönemi ile) ve çok uluslu, prospektif gözlem çalışması CA184143’e kaydolmuş (N=1151) hastalar için güvenlilik verileri, ileri evre melanom için klinik çalışmalarında bildirilenlere benzerdi. Tablo 4: 3 mg/kg ile tedavi edilen ileri evre melanom hastalarındaki Advers Reaksiyonlara Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın Sepsisb, üriner sistem enfeksiyonu, solunum yolu enfeksiyonu Yaygın olmayan: Septik şokb, pnömoni (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar Yaygın: Tümör ağrısı Yaygın olmayan: Paraneoplastik sendrom Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Anemi, lenfopeni, trombositopeni, nötropeni Yaygın olmayan: Hemolitik anemib, eozinofili Bilinmiyor: Hemofagositik lenfohistiyositozᵉ Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık Çok seyrek: Anafilaktik reaksiyon Bilinmiyor: Solid organ nakli reddiᵉ Endokrin hastalıkları Yaygın: Hipopituitarizm (hipofizit dahil)c, hipotiroidizmc Yaygın olmayan: Adrenal yetmezlikc, sekonder adrenokortikal yetmezlikd, hipertiroidizmc, hipogonadizm Seyrek: Otoimmün tiroiditd, tiroiditd Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: İştah azalması Yaygın: Dehidratasyon, hipokalemi, vücut ağırlığında azalma, hiponatremi Yaygın olmayan: Alkaloz, hipofosfatemi, tümör lizis sendromu, hipokalsemid Seyrek: Tip 1 diyabetis mellitus (diyabetik ketoasidoz dahil)h Psikiyatrik hastalıkları Yaygın: Konfüzyonal durum, depresyon Yaygın olmayan: Mental durum değişiklikleri, azalan libido Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Periferik duyusal nöropati, sersemlik, baş ağrısı, letarji, kranial nöropati, beyin ödemi, periferal nöropati Yaygın olmayan: Guillain-Barré sendromub,c, menenjit (aseptik), otoimmün santral nöropati (ensefalit)d, senkop, ataksi, tremor, myoklonus, dizartri Seyrek: Myastenia gravisd Bilinmiyor: Miyelit Göz hastalıkları Yaygın: Bulanık görüş, göz ağrısı Yaygın olmayan: Üveitc, vitröz hemoraji, iritisc, göz ödemid, blefaritd, görüş keskinliğinin azalması, gözlerde yabancı cisim hissi, konjunktivit Seyrek: Vogt-Koyanagi-Harada sendromue, seröz retina dekolmanı Kardiyak hastalıkları Yaygın: Aritmi, atrial fibrilasyon Vasküler hastalıkları Yaygın: Hipotansiyon, kızarma, sıcak basması Yaygın olmayan: Vaskülit, anjiyopatib, periferik iskemi, ortostatik hipotansiyon Seyrek: Temporal arteritd Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları Yaygın: Dispne, öksürük, alerjik rinit Yaygın olmayan: Solunum yetmezliği, akut respiratuvar distres sendromub, akciğer infiltrasyonu, pulmoner ödem, pnömoni Gastrointestinal hastalıkları Çok yaygın: Diyarec, kusma, bulantı, konstipasyon, karın ağrısı Yaygın: Gastrointestinal hemoraji, kolitb,c, gastroözofageal reflü hastalığı, mukoza enflamasyonud, gastroenterit, stomatit Yaygın olmayan: Gastrointestinal perforasyonb,c, kalın bağırsak perforasyonub,c, intestinal perforasyonb,c, peritonitb, divertikülit, pankreatit, enterokolit, gastrik ülser, kalın bağırsak ülseri, özofajit, ileusd, proktitd Seyrek: Pankreas ekzokrin yetmezliği, çölyak hastalığı Hepato-bilier hastalıkları Yaygın: Anormal hepatik fonksiyon Yaygın olmayan: Hepatik yetmezlikb,c, hepatit, hepatomegali, sarılık Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: Kaşıntıc, döküntüc Yaygın: Dermatit, eritem, vitiligo, ürtiker, egzamad, alopesi, gece terlemeleri, cilt kuruluğu Yaygın olmayan: Toksik epidermal nekrolizb,c, lökositoklastik vaskülit, deri soyulması, saç renginde değişikliklerd Seyrek: Eritema multiformed, psoriazisd, Eozinofili ve Sistemik Semptomların Eşlik Ettiği İlaç Reaksiyonları (DRESS)d Bilinmiyor: Pemfigoid Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın Kas ve iskelet ağrısıf Yaygın: Artralji, miyalji, kas spazmları, artrit Yaygın olmayan: Polimiyalji romatika, miyozitd, kas güçsüzlüğüd Seyrek: Polimiyozitd Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın Böbrek yetmezliğib Yaygın olmayan: Glomerulonefritc, otoimmün nefritd, renal tübüler asidoz, hematürid, noninfektif sistitg, proteinürid Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan: Amenore Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları Çok yaygın: Yorgunluk, enjeksiyon bölgesinde reaksiyon, pireksi, ödem, ağrı Yaygın: Titremeler, asteni, grip benzeri hastalıkd Yaygın olmayan: Çoklu organ yetmezliğib,c, sistemik enflamatuvar yanıt sendromud, infüzyon ilişkili reaksiyon Araştırmalar Yaygın: Alanin aminotransferaz yükselmesic, aspartat aminotransferaz yükselmesic, kanda alkalen fosfataz yükselmesid, kanda bilirubin yükselmesi, lipaz yükselmesic Yaygın olmayan: Artan gamma-glutamiltransferazd, kanda kreatinin yükselmesi, kanda tiroid stimülan hormonun yükselmesi, kanda kortizol azalması, kanda kortikotropin azalması, kanda amilazın yükselmesic, pozitif antinükleer antikord, kanda testosteronun azalması Seyrek: Kanda tiroid stimulan hormonun azalmasıd, tiroksin azalmasıd, kanda anormal prolaktin düzeylerid Tablo 4'te sunulan advers reaksiyon frekansları tamamen ipilimumab’a atfedilemez, ancak altta yatan hastalıklar nedeniyle katkılar içerebilir. a) Sıklıklar, melanomda 3 mg/kg dozunun araştırıldığı 9 klinik çalışmadan toplanan verilere dayanmaktadır. b) Ölümcül sonuç dahil c) Bu potansiyel olarak enflamatuvar advers reaksiyonlar ile ilgili ilave bilgiler “seçilen advers reaksiyonlar tanımı” ve sunulmaktadır. Bu bölümlerde sunulan veriler öncelikli olarak Faz 3 çalışması MDX010-20’den elde edilen deneyimi yansıtmaktadır. d) Melanomda tamamlanan 9 klinik çalışma dışında veriler sıklık tespitlerine dahil edilmiştir. e) Pazarlama sonrası olay (ayrıca.4.). f) Kas ve iskelet ağrısı; sırt ağrısı, kemik ağrısı, kas-iskelet göğüs ağrısı, kas iskelet rahatsızlığı, miyalji, boyun ağrısı, ekstremitelerde ağrı, spinal ağrıyı içeren kompozit bir terimdir. g) Raporlanmış klinik çalışma ve pazarlama sonrası ayarlamalar. h) Tip 1 diyabetis mellitus diyabetik ketoasidoz ile ilişkili olabilir. Klinik melanom çalışmalarında farklı dozlarda (<veya>3 mg/kg) alan hastalarda Tablo 4’te listelenmeyen ilave advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Aksi belirtilmedikçe %1’den az sıklıkta meydana gelen bu ilave reaksiyonlar şöyledir: meningizm, miyokardit, perikardiyal effüzyon, kardiyomiyopati, otoimmün hepatit, eritema nodozum, otoimmün pankreatit, hiperpituitarizm, hipoparatiroidizm, enfeksiyöz peritonit, episklerit, sklerit, Raynaud fenomeni, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, sitokin salınımı sendromu, sarkoidoz, kanda gonadotropinin azalması, lökopeni, polisitemi, lenfositoz, oküler miyozit ve nörosensoriyel hipoakuzi. CA184-169 (N=362) klinik çalışmasında 3 mg/kg dozunda genel güvenlilik profili ileri evre melanom tedavisi gören hastalarda için belirlenen güvenlilik profili ile uyumludur. Nivolumab ile kombinasyon halinde ipilimumab (kemoterapi ile ya da kemoterapisiz) a) Güvenlilik profilinin özeti, kombinasyon halinde uygulandığında, tedavinin başlangıcından önce diğer terapötik ajanların Kısa Ürün Bilgileri’ne bakınız. ile kombinasyon halinde kullanılan diğer terapötik ajanların güvenlik profili ile ilgili ek bilgiler için lütfen KÜB’e bakınız. Nivolumab ile kombinasyon halinde (kemoterapi ile ya da kemoterapisiz) için (n = 2094) birleştirilmiş veri setinde minimum takip süresi 6 ay ila 47 ay arasında değişmekte olup, en advers reaksiyonlar yorgunluk (%50), döküntü (%38), diyare (%37), bulantı (%31), kaşıntı (%29), kas ve iskelet ağrısı (%28), pireksi (%25), öksürük (%24), iştah kaybı (%23), kusma (%20), dispne (%19), konstipasyon (%19), artralji (%19), karın ağrısı (%18), hipotiroidizm (%16), baş ağrısı (%16), üst solunum yolu enfeksiyonları (%15), ödem (%13) ve baş dönmesi (%11) olmuştur. ile kombinasyon halinde nivolumab (kemoterapi ile ya da kemoterapisiz) için derece 3-5 advers reaksiyonların insidansı, %67 olup %0,7’si ölümcül advers reaksiyonlar nedeniyle çalışma ilacıyla ilişkilendirildi. Nivolumab 1 mg/kg ile kombinasyon halinde 3 mg/kg ile tedavi edilen hastalarda, yorgunluk (%62), döküntü (%57), ishal (%52), bulantı (%42), kaşıntı (%40), ateş (%36) ve baş ağrısı (%26) görülmüştür; bu yan etkiler nivolumab ile kombinasyon halinde (kemoterapi ile ya da kemoterapisiz) birleştrilmiş veri setinden ≥%10 daha yüksek oranda raporlanmıştır. 1 mg/kg ile kombinasyon halinde nivolumab 360 mg ve kemoterapi ile tedavi edilen hastalar arasında, anemi (%32) ve nötropeni (%15) görülmüştür; bu yan etkiler nivolumab (kemoterapi ile veya kemoterapisiz) ile kombinasyon halinde birleştirilmiş veri setinde bildirilen oranlardan% 10 ≥ daha yüksek bir insidansta bildirilmiştir…