XOSPATA 40 MG FİLM KAPLI TABLET, 84 ADET

Diferansiyasyon (farklılaşma) sendromu Gilteritinib diferansiyasyon sendromuyla ilişkilendirilmiştir. Diferansiyasyon sendromu miyeloid hücrelerinin hızlı proliferasyonu ve diferansiyasyonuyla ilişkilidir ve tedavi edilmezse yaşamı tehdit edici veya ölümcül olabilir. Diferansiyasyon sendromunun semptomları ve klinik bulguları arasında ateş, dispne, plevral efüzyon, perikardiyal efüzyon, pulmoner ödem, hipotansiyon, hızlı kilo alma, periferik ödem, döküntü ve böbrek fonksiyon bozukluğu bulunmaktadır. Diferansiyasyon sendromundan şüphelenilirse, semptomlar düzelene kadar hemodinamik izlem eşliğinde kortikosteroid tedavisi başlanmalıdır. Kortikosteroid başladıktan sonra 48 saatten daha uzun süren şiddetli bulgu ve/veya belirtiler devam ederse, bulgu ve belirtilerin şiddeti azalana kadar tedavisine ara verilmelidir. Semptomlar ortadan kalktıktan sonra kortikosteroid dozu kademeli olarak azaltılabilir. Kortikosteroid tedavisi en az 3 gün daha uygulanmalıdır. Kortikosteroid tedavisinin zamanından önce bırakıldığı durumlarda diferansiyasyon sendromu semptomları tekrar edebilir. Posterior geri dönüşlü ensefalopati sendromu alan hastalarda posterior geri dönüşlü ensefalopati sendromu (PRES) olguları bildirilmiştir. PRES seyrek görülen, geri dönüşlü bir nörolojik hastalıktır ve nöbet, baş ağrısı, konfüzyon, görsel ve nörolojik bozukluklar, eşlik eden veya etmeyen ilişkili hipertansiyon ve değişken mental durum dahil olmak üzere hızla gelişen semptomlarla kendini gösterebilmektedir. PRES’ten şüphelenilirse, kraniyal görüntüleme ile tercihen manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ile doğrulanmalıdır. PRES gelişen hastalarda kesilmesi önerilmektedir. QT aralığı uzaması Gilteritinib, uzamış kardiyak ventriküler repolarizasyon (QT aralığı) ile ilişkilendirilmiştir. Gilteritinib tedavisinin ilk üç ayı içinde QT uzaması gözlemlenebilir. Bu nedenle, tedaviye başlamadan önce, 1. döngünün 8. ve 15. günlerinde ve sonraki üç aylık tedavi başlamadan önce elektrokardiyogram (EKG) çekilmelidir. İlişkili kardiyak öyküsü olan hastalara dikkat edilmelidir. Hipopotasemi veya hipomagnezemi, QT uzaması riskini arttırabilir. Bu nedenle hipopotasemi veya hipomagnezemi tedavisinden önce veya tedavi sırasında düzeltilmelidir. QTcF >500 milisaniye olan hastalarda tedavisine ara verilmelidir. QT uzaması olayından sonra gilteritinib tedavisinin tekrar başlatılmasına ilişkin karar, faydalar ve riskler dikkatle değerlendirilerek verilmelidir. azaltılmış dozda tekrar başlatılırsa, 15 günlük doz uygulamasından sonra ve sonraki izleyen üç ay boyunca ayın başında tedavi başlatılmadan önce EKG çekilmelidir. Klinik çalışmalarda, 12 hastada QTcF >500 milisaniye görülmüştür. Üç hastada tedaviye ara verilip, tedavi tekrar başlandığında, QT uzaması tekrar etmemiştir. Pankreatit olguları bildirilmiştir. Pankreatite işaret eden bulgu ve belirtiler gelişen hastalar değerlendirilmeli ve izlenmelidir. ara verilmeli, pankreatit bulgu ve belirtileri geçtikten sonra azaltılmış bir dozda tekrar başlanabilir. Etkileşimler CYP3A/P-gp indükleyicileriyle eş zamanlı uygulanması gilteritinib maruziyetinin azalmasına ve sonuç olarak etkinlik kaybı gibi bir riske yol açabilir. Bu nedenle, gilteritinibin güçlü CYP3A4/P-gp indükleyicileriyle eş zamanlı uygulanmasından kaçınılmalıdır. CYP3A, P-gp ve/veya meme kanseri direnç proteininin (BCRP) güçlü inhibitörleri olan tıbbi ürünlerle (örn. bunlarla sınırlı olmamakla birlikte vorikonazol, itrakonazol, posakonazol ve klaritromisin) birlikte gilteritinib reçete edileceği zaman dikkat edilmelidir, çünkü bu ilaçlar gilteritinib maruziyetinde artışa neden olabilir. CYP3A, P-gp ve/veya BCRP aktivitesini güçlü şekilde inhibe etmeyen alternatif tıbbi ürünler düşünülmelidir. Tatmin edici terapötik alternatiflerin bulunmadığı durumlarda, hastalar gilteritinib uygulaması sırasında toksisite açısından yakından izlenmelidir. Gilteritinib, 5HT2B reseptörü veya sigma spesifik olmayan reseptörlerini hedef alan tıbbi ürünlerin etkilerini azaltabilir. Bu nedenle, hastanın tedavisi için gerekli olduğu düşünülmüyorsa, gilteritinibin bu ürünlerle eş zamanlı uygulanmasından kaçınılmalıdır. Embriyofetal toksisite ve kontrasepsiyon Gebe kadınlar fetüsle ilişkili potansiyel risk açısından bilgilendirilmelidir. Üreme potansiyeli olan kadınlara tedavisine başlamadan önceki yedi gün içinde bir gebelik testi yapmaları ve tedavisi sırasında ve tedavi durdurulduktan sonra en az 6 ay boyunca etkili kontrasepsiyon kullanmaları önerilmelidir. Hormonal kontraseptif kullanan kadınlar, bariyer kontrasepsiyon metodunu da kontrasepsiyona eklemelidir. Üreme potansiyeli olan kadın partnerleri olan erkeklere tedavisi sırasında ve son dozdan sonra en az 4 ay boyunca etkili bir kontrasepsiyon kullanmaları önerilmelidir.

Gilteritinib ile en yaygın görülen advers reaksiyonlar alanin aminotranferaz düzeyinde (ALT) artış (% 82,1), aspartat aminotransferaz düzeyinde (AST) artış (% 80,6), kan alkalin fosfataz düzeyinde artış (% 68,7),kan kreatin fosfokinaz düzeyinde artış (% 53,9), diyare (% 35,1), yorgunluk (% 30,4), bulantı (% 29,8), kabızlık (% 28,2), öksürük (% 28,2), periferik ödem (% 24,1), dispne (% 24,1), baş dönmesi ve sersemlik hali (% 20,4), hipotansiyon (% 17,2), ekstremitelerde ağrı (% 14,7), asteni (% 13,8), artralji (% 12,5) ve miyaljidir (% 12,5). En sık bildirilen ciddi advers reaksiyonlar akut böbrek hasarı (% 6,6), diyare (% 4,7), ALT artışı (% 4,1), dispne (% 3,4), AST artışı (% 3,1) ve hipotansiyondur (% 2,8). Klinik açıdan anlamlı diğer advers reaksiyonlar arasında diferansiyasyon sendromu (% 2,2), elektrokardiyogramda QT uzaması (% 0,9) ve posterior geri dönüşlü ensefalopati sendromu (% 0,6) bulunmaktadır. Sıklıklar şu düzende tanımlanmaktadır: Tablo 2: Advers reaksiyonlar Advers ilaç reaksiyonu % Tüm Seviyeler Seviye ≥% 3 Sıklık kategorisi Bağışıklık sistemi hastalıkları Anafilaktik reaksiyon Yaygın Sinir sistemi hastalıkları Sersemlik hali Çok yaygın Posterior reversibl ensefalopati sendromu Yaygın olmayan Kardiyak hastalıklar Elektrokardiyogramda QT uzaması Yaygın Perikardiyal efüzyon Yaygın Perikardit Yaygın Kalp yetmezliği Yaygın Vasküler hastalıklar Hipotansiyon Çok yaygın Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar Öksürük Çok yaygın Dispne Çok yaygın Diferansiyasyon sendromu Yaygın Gastrointestinal hastalıklar Diyare Çok yaygın Bulantı Çok yaygın Kabızlık Çok yaygın Hepato-bilier hastalıklar Alanin aminotransferaz artışı* 82,1 12,9 Çok yaygın Aspartat aminotransferaz artışı* 80,6 10,3 Çok yaygın Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları Kan kreatin fosfokinaz artışı* 53,9 6,3 Çok yaygın Kan alkalin fosfokinaz artışı* 68,7 1,6 Çok yaygın Ekstremitelerde ağrı Çok yaygın Artralji Çok yaygın Miyalji Çok yaygın Kas-iskelet ağrısı Yaygın Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Akut böbrek hasarı Yaygın Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yorgunluk Çok yaygın Periferik ödem Çok yaygın Asteni Çok yaygın Halsizlik Yaygın * Sıklık merkezi laboratuvar değerlerine göredir. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı Diferansiyasyon sendromu Klinik çalışmalarda ile tedavi edilen 319 hastadan 11'i (% 3) diferansiyasyon sendromu yaşamıştır. Diferansiyasyon sendromu, miyeloid hücrelerinin hızlı proliferasyonu ve diferansiyasyonuyla ilişkilidir ve tedavi edilmezse yaşamı tehdit edici veya ölümcül olabilir. ile tedavi edilen hastalarda diferansiyasyon sendromunun semptomları ve klinik bulguları arasında ateş, dispne, plevral efüzyon, perikardiyal efüzyon, pulmoner ödem, hipotansiyon, hızlı kilo alma, periferik ödem, döküntü ve böbrek disfonksiyonu bulunmaktadır. Bazı olgularda eşzamanlı akut febril nötrofilik dermatoz görülmüştür. Diferansiyasyon sendromu tedavisinin başlatılmasından sonraki birinci gün gibi erken bir zamandan 82. güne kadar olan zaman diliminde eşzamanlı lökositoz ile veya lökositozsuz olarak oluşmuştur. Diferansiyasyon sendromu yaşayan 11 hastadan 9'u (% 82) tedaviden veya ara verildikten sonra iyileşmiştir. Diferansiyasyon sendromu şüphesi olan olgular için öneriler 4.4'te bulunmaktadır. PRES Klinik çalışmalarda ile tedavi edilen 319 hastadan % 0,6'sı posterior geri dönüşlü ensefalopati sendromu (PRES) yaşamıştır. PRES seyrek görülen, geri dönüşlü bir nörolojik hastalıktır ve nöbet, baş ağrısı, konfüzyon, görsel ve nörolojik bozukluklar, eşlik eden veya etmeyen ilişkili hipertansiyon dahil olmak üzere hızla gelişen semptomlarla kendini gösterebilmektedir. Semptomlar tedavinin kesilmesinden sonra düzelmiştir. QT uzaması Klinik çalışmalarda 120 mg gilteritinib ile tedavi edilen ve başlangıç sonrası QTc değeri olan 317 hastadan 4’ünde (% 1) QTcF >500 milisaniyeye ulaşmıştır. Buna ek olarak, tüm dozlarda, relaps/refrakter AML’si olan 12 hastada (% 2,3) başlangıç sonrası maksimum QTcF aralığı > 500 milisaniye olmuştur.