XALKORI 250MG KAPSÜL, 60 ADET

ALK (Anaplastik Lenfoma Kinaz) pozitifliği FISH testi ile doğrulanmış metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarının birinci basamak tedavisinde endikedir. ALK (Anaplastik Lenfoma Kinaz) pozitifliği FISH testi ile doğrulanmış, daha önce tedavi almış ve sonrasında progresyon göstermiş metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. ROS1 pozitifliği FISH testi ile doğrulanmış metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. ALK ve ROS1 testleri, üniversite hastanelerinde, eğitim ve araştırma hastanelerinde veya bu test için sertifikalı özel hastaneler veya laboratuvarlarda yapılmış olmalıdır.

ALK ve ROS1 durumunun belirlenmesi Hastanın ALK veya ROS1 durumu belirlenirken, hatalı negatif veya hatalı pozitif belirlenmenin önlenmesi için iyi valide edilmiş ve dayanaklı bir metot seçilmelidir. Hepatotoksisite Klinik çalışmalar boyunca ile tedavi edilmiş hastalarda ilaç ile ilişkili (ölüm ile sonuçlanan vakalar da dahil) hepatotoksisite gözlenmiştir. ALT, AST ve total bilirubini içeren karaciğer fonksiyon testleri tedavinin ilk 2 ayında haftada bir, daha sonra ayda bir kez ve klinik açıdan gerekli olduğunda izlenmeli, Derece 2, 3 veya 4 transaminaz yükselmeleri oluşan hastalarda tekrar testleri daha sık yapılmalıdır. Transaminazlarda yükselme olan hastalar için bakınız. Interstisyel Akciğer Hastalığı (IAH) / Pnömonit Krizotinib ile tedavi gören hastalarda, ciddi, yaşamı tehdit edici veya ölümcül olabilen interstisyel akciğer hastalığı/pnömonit gelişebilir. IAH/pnömonitin göstergesi olan pulmoner semptomların saptandığı hastalar takip edilmelidir. Pnömonit/IAH’den şüphelenilirse tedaviye ara verilmelidir. Pnömonit, radyasyon pnömonisi, hipersensitivite pnömonisi, interstisyel pnömonit, pulmoner fibrozis, akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS), alveolit, akciğerde infiltrasyon, pnömoni, pulmoner ödem, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), plevral efüzyon, aspirasyon pnömonisi, bronşit, obliteratif bronşiolit ve bronşektazi gibi IAH-benzeri semptomları olan hastalarda, ilaç ile indüklenmiş IAH/pnömonit ayırıcı tanılar arasında değerlendirilmelidir. IAH/Pnömonitin diğer potansiyel nedenleri dışlanmalıdır. Tedaviyle ilişkili IAH/pnömonit tanısı konulan hastalarda kalıcı olarak sonlandırılmalıdır. QT aralığı uzaması Klinik çalışmalarda krizotinib ile tedavi gören hastalarda, ventriküler taşiaritmi (örneğin; Torsades de Pointes) veya ani ölüm riskinde artışa neden olabilecek QTc uzaması gözlenmiştir. Bradikardi varlığı, QT uzaması hikayesi veya yatkınlığı, antiaritmikler veya QT aralığı uzamasına neden olduğu bilinen bir ilaç kullanımı ve ilgili bir kalp rahatsızlığı ve/veya elektrolit düzensizliği olan hastalarda, tedaviye başlamadan önce krizotinibin yarar ve potansiyel riskleri değerlendirilmelidir. Bu hastalarda dikkatli kullanılmalı ve elektrokardiyografi (EKG), elektrolitler ve renal fonksiyonlar ile periyodik olarak izlenmelidir. tedavi sırasında, EKG ve elektrolitler (kalsiyum, magnezyum, potasyum gibi) ilk dozdan önce, mümkün olduğunca yakın bir zamanda saptanmalıdır. EKG ve elektrolitlerin, özellikle tedavinin başlangıcında kusma, diyare, dehidrasyon veya renal fonksiyonlarda yetersizlik durumlarında periyodik olarak takip edilmesi tavsiye edilir. Gerekli olduğu takdirde elektrolitler düzeltilmelidir. Eğer QTc başlangıç değerinden 60 msn veya daha fazla artarsa ama 500 msn’den küçükse, krizotinib tedavisine ara verilmeli ve kardiyolog görüşü alınması tavsiye edilir. Eğer QTc, 500 msn veya daha fazla artarsa, acilen bir kardiyolog görüşü alınmalıdır. QTc uzaması gelişen hastalar için, 4.8 ve 5.2’ye bakınız. Bradikardi Klinik çalışmalarda, krizotinib ile tedavi gören hastaların %13’ünde (tedavi sırasında ortaya çıkan, tüm nedenlerden kaynaklanan) bradikardi vakaları bildirilmiştir. Krizotinib kullanan hastalarda semptomatik bradikardi (bayılma, baş dönmesi, hipotansiyon gibi) oluşabilir. Krizotinibin kalp hızını düşürme üzerindeki tüm etkisi, tedavi başlangıcından birkaç haftaya kadar gelişmeyebilir. Semptomatik bradikardi riskini arttırması nedeniyle, krizotinibin mümkün olduğu kadar diğer bradikardik ajanlar ile örneğin beta-blokörler, verapamil ve diltiazem gibi non-dihidropiridin kalsiyum kanal blokörleri, klonidin, digoksin ile eş zamanlı kullanılmasından kaçınılmalıdır. Kalp hızı ve kan basıncı düzenli olarak izlenmelidir. Asemptomatik bradikardi vakalarında doz ayarlanmasına gerek yoktur. Semptomatik bradikardi gelişen hastalar için doz ayarlanması ve yan etkiler ile ilgili bölümlere bakınız. Kardiyak yetmezlik Krizotinib ile yapılan klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası sürveyans çalışmalarında ciddi, hayatı tehdit edici veya ölümcül advers reaksiyon olarak kardiyak yetmezlik rapor edilmiştir. Daha önceden kardiyak hastalık öyküsü olsun olmasın krizotinib alan hastalar kalp yetmezliği bulgu ve belirtileri (dispne, ödem, sıvı tutulumundan dolayı hızlı kilo alış) açısından izlenmelidir. Eğer kardiyak yetmezlik belirtileri görülürse doza ara verilmesi, doz azaltımı veya tedavinin bırakılması düşünülmelidir. Nötropeni ve lökopeni ALK-pozitif veya ROS1-pozitif KHDAK’lı hastalarda krizotinib ile yapılan klinik çalışmalarda Derece 3 veya 4 nötropeni çok yaygın olarak (%12) bildirilmiştir. Derece 3 veya 4 lökopeni de yaygın olarak (%3) raporlanmıştır. Krizotinib ile yapılan klinik çalışmalarda, febril nötropeni hastaların %0,5’den azında görülmüştür. Diferansiyel beyaz kan hücre sayımı da dahil olmak üzere, klinik açıdan gerekli tam kan sayımları takip edilmeli ve Derece 3 veya 4 anomaliler gözlenirse ya da ateş veya enfeksiyon oluşursa, testler daha sık tekrarlanmalıdır. Gastrointestinal perforasyon Krizotinib ile yapılan klinik çalışmalarda gastrointestinal perforasyon olguları rapor edilmiştir. Krizotinib’in pazarlama sonrası kullanımı sırasında ölümcül gastrointestinal perforasyon vaka raporları mevcuttur. Krizotinib gastrointestinal perforasyon riski (örn. divertikül hikayesi, gastrointestinal kanala metastaz, bilinen gastrointestinal perforasyon riski bulunan ilaçlar ile birlikte kullanım) olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Krizotinib kullanımı gastrointestinal perforasyon gelişen hastalarda kesilmelidir. Hastalar gastrointestinal perforasyonun ilk belirtileri konusunda bilgilendirilmeli ve bu belirtilerin görülmesi durumunda hemen doktoruna haber vermesi yönünde uyarılmalıdır. Renal etkiler Krizotinib ile yapılan klinik çalışmalarda kan kreatinin artışı ve kreatinin klirensinde azalma görülmüştür. Böbrek yetmezliği ve akut böbrek yetmezliği klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası kullanımı sırasında raporlanmıştır. Ölümcül sonuçları olan vakalar, hemodiyaliz gerektiren vakalar, Derece 4 hiperkalemi vakalarıda gözlemlenmiştir. Krizotinib ile tedavi sırasında ve başlangıcında özellikle risk faktörü olanlarda veya böbrek yetmezliği hikayesi varlığında böbrek fonksiyonlarının izlenmesi önerilmektedir. Renal yetmezlik Peritoneal diyaliz veya hemodiyaliz gerektirmeyen şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, krizotinib dozu uygun şekilde ayarlanmalıdır. Görme ile ilgili etkiler ALK-pozitif veya ROS1-pozitif KHDAK’lı hastalarda (N=1.722) krizotinib ile yapılan klinik çalışmalarda hastalardan 4 tanesinde (%0,2) görme kaybı ile seyreden Derece 4 görsel alan defekti rapor edilmiştir. Görme kaybının potansiyel nedenleri optik atropi ve optik sinir bozukluğu olarak bildirilmiştir. Ciddi görme kaybının yeni başladığı hastalarda (tek gözde ya da her iki gözde de en iyi düzeltilmiş görüş keskinliği az) tedavisi sonlandırılmalıdır. Ciddi görme kaybının yeni başladığı hastalarda en iyi düzeltilen görüş keskinliği, retinal fotograflama, görüş alanı, optik koherens tomografisi (OKT) ve uygun olan diğer değerlendirmeleri içeren oftalmolojik değerlendirme yapılmalıdır. Ciddi görme kaybı olan hastalarda sürdürülmesi riskini belirleyen yeterli bilgi yoktur. ile devam edilmesi kararı hastaya potansiyel yararı göz önünde tutularak verilmelidir. Görme bozukluğu şiddeti artarsa veya devam ederse oftalmolojik değerlendirme önerilmektedir. Fotosensitivite ile tedavi edilen hastalarda fotosensitivite bildirilmiştir. Hastalara alırken uzun süre güneşe maruz kalmaktan kaçınmaları ve dışarıdayken koruyucu önlemler almaları (örn. koruyucu giysi ve/veya güneş kremi kullanımı) tavsiye edilmelidir. İlaç-ilaç etkileşimleri Krizotinibin, güçlü CYP3A4 inhibitörleri veya güçlü ve orta güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Krizotinibin, terapötik indeksleri dar olan CYP3A4 substratları ile eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Krizotinibin, bradikardik ajanlar, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ve/veya antiaritmikler ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. İlaç-yiyecek etkileşimi Krizotinib ile tedavi sırasında greyfurt veya greyfurt suyu alımından kaçınılmalıdır. Adenokarsinom dışı histolojik yapı Adenokarsinom dışı histolojik yapıda (skuamöz hücre karsinomu dahil) ALK pozitif ve ROS1 pozitif KHDAK hastalarında sınırlı bilgi bulunmaktadır. Sodyum diyeti Bu tıbbi ürünün her dozunda 1mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

ALK-pozitif veya ROS1-pozitif ilerlemiş KHDAK’lı bu hastalarda en yaygın karşılaşılan advers reaksiyonlar ise, görme bozuklukları, bulantı, diyare, kusma, kabızlık, ödem, transaminaz yükselmesi, yorgunluk, iştah azalması, baş dönmesi ve nöropatidir. Dozun kesilmesine neden olan en sık karşılaşılan (≥%3, tedavi sırasında ortaya çıkan, tüm nedenlerden kaynaklanan) advers reaksiyonlar: nötropeni (%11), transaminaz yükselmesi (%7), bulantı (%4) ve kusmadır (%5). Doz azaltılmasına neden olan en sık karşılaşılan (≥%3, tedavi sırasında ortaya çıkan, tüm nedenlerden kaynaklanan) advers reaksiyonlar; transaminaz yükselmesi (%4), ve nötropenidir (%3). Krizotinib alan 302 (%18) hastada, araştırmacı tarafından tedavi ile ilişkili olarak değerlendirilen ve tedavinin kalıcı olarak sonlandırılması ile sonuçlanan advers reaksiyon oluşmuştur. Kalıcı olarak tedavinin sonlandırılmasına neden olan en sık gözlenen advers reaksiyonlar interstisyel akciğer hastalığı (%1) ve transaminaz yükselmesidir (%1). Advers reaksiyonların listesi Aşağıda belirtilen advers reaksiyonlar, 2 randomize Faz 3 çalışmaya (1007 ve 1014) ve 2 tek kollu klinik çalışmaya (Çalışma 1001 ve 1005) katılmış krizotinib ile tedavi görmüş ALKpozitif veya ROS pozitif ilerlemiş KHDAK’li 1.722 hastada bildirilmiştir. advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına, sıklık kategorisine ve şiddetinin derecesine göre listelenmektedir. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre yer almaktadır. Krizotinib ile yapılan klinik çalışmalarda (N= 1.772) bildirilen advers reaksiyonlar Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın : Nötropenia, anemib, lökopenic Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın : İştah kaybı Yaygın : Hipofosfatemi Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın : Nöropatid, disguzi Göz hastalıkları Çok yaygın : Görme bozukluğue Kardiyak hastalıklar Çok yaygın : Baş dönmesif, bradikardig Yaygın : Kardiyak yetmezlikh, elektokardiyogramda QT uzaması, senkop Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın : Interstisyel akciğer hastalığıi Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın : Diyare, kusma, bulantı, kabızlık, abdominal ağrıj Yaygın : Dispepsi, özofajitk Yaygın olmayan: Gastrointestinal perforasyonl Hepatobiliyer hastalıklar Çok yaygın : Transaminaz yükselmesim Yaygın : Kanda alkalin fosfataz artışı Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın : Döküntü Yaygın olmayan: Fotosensitivite Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın : Renal kistn, kan kreatinin artışıo Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın : Ödemp, yorgunluk Araştırmalar Yaygın : Kanda testesteron azalmasıq Yaygın olmayan: Kan kreatin fosfokinaz artışı * Aynı tıbbi kavramı veya durumu temsil eden olay terimleri birlikte gruplanmış ve Tablo 3'te tek bir advers ilaç reaksiyonu olarak rapor edilmiştir. Veri kesme tarihine kadar çalışmada gerçekte rapor edilen ve ilgili advers ilaç reaksiyonuna katkıda bulunan terimler parantez içinde aşağıda listelendiği gibi belirtilmiştir. *Kreatin fosfokinaz, krizotinib klinik çalışmalarında standart bir laboratuvar testi değildi. a Nötropeni (Febril nötropeni, nötropeni, nötrofil sayısında azalma) b Anemi (Anemi, hemoglobin azalması, hipokromik anemi) c Lökopeni (Lökopeni, beyaz kan hücreleri sayısında azalma) d Nöropati (Yanma hissi, dizestesi, karıncalanma, yürüyüş bozukluğu, hiperestezi, hipoestezi, hipotoni, motor disfonksiyonu, kas atrofisi, kaslarda zayıflık, nöralji, nörit, periferik nöropati, nörotoksisite, parestezi, periferik motor nöropatisi, periferik sensorimotor nöropatisi, periferik sensor nöropatisi, peroneal sinir palsi, polinöropati, his kaybı, deride yanma hissi) e Görme bozuklukları (Çift görme, haleler görme, fotofobi, fotopsi, bulanık görme, görüş keskinliğinde azalma, görsel parlaklık, görme bozukluğu, görsel saplantı, uçuşan cisimler) f Baş dönmesi (Denge bozukluğu, baş dönmesi, postural baş dönmesi, presenkop) g Bradikardi (Bradikardi, kalp hızında azalma, sinüs bradikardisi) h Kardiyak yetmezlik (Kardiyak yetmezlik, konjestif kardiyak yetmezlik, ejeksiyon fraksiyonununda düşüş, sol ventriküler yetmezlik, pulmoner ödem) Klinik çalışmalar boyunca (n= 1.722) krizotinib ile tedavi edilen hastalardan 19 tanesi (%1,1) herhangi bir Derece’de kardiyak yetmezlik, 8 tanesi (%0,5) Derece 3 veya 4 ve 3 (%0,2) tanesi ölümcül sonuçlarla karşılaştı. i Interstisyel Akciğer Hastalığı (Akut solunum sıkıntısı sendromu, alveolit, interstisyel akciğer hastalığı, pnömonit) j Abdominal ağrı (Abdominal rahatsızlık, abdominal ağrı, alt abdominal ağrı, üst abdominal ağrı, abdominal gerginlik) k Özofajit (özofajit, özofageal ülser) l Gastrointestinal perforasyon (Gastrointestinal perforasyon, intestinal perforasyon, kalın bağırsak perforasyonu) m Transaminaz yükselmesi (Alanin aminotransferaz yükselmesi, aspartat aminotransaminaz yükselmesi, gamma-glutamil transferaz yükselmesi, hepatik enzimlerin yükselmesi, hepatik fonksiyon anormaliliği, karaciğer fonksiyonu test anormallikleri, transaminaz yükselmesi) n Renal Kist (Renal abseler, renal kist, renal kist hemoraji, renal kist enfeksiyonu) o Kan kreatinin düzeyinde artış (kan kreatinin artışı, kreatinin böbrek klirensinde azalma) p Ödem (Yüz ödemi, yaygın ödem, lokal şişme, lokal ödem, ödem, periferik ödem, periorbital ödem) q Kan testesteron düzeyinde azalma (kan testesteron düzeyinde azalma, hipogonadizm, sekonder hipogonadizm) Seçilmiş advers reaksiyonların tanımları: Hepatotoksisite Klinik çalışmalarda, krizotinib ile tedavi edilen 1.722 hastanın %0,1'inde tıbbi ürün ile indüklenen ölüme neden olan hepatotoksisite meydana gelmiştir. Krizotinib ile tedavi edilen hastaların %1'inden daha azında, belirgin alkalen fosfataz yükselmesi (≤ 2 x NÜS) olmaksızın, ALT ve/veya AST ≥ 3 × NÜS ve toplam bilirubin ≥ 2 × NÜS’te eşzamanlı yükselmeler gözlenmiştir. Derece 3 veya 4 ALT veya AST yükselmesi sırasıyla 187 (%11) ve 95 (%6) hastada görülmüştür. Hastalardan 17 tanesinin (%1), artan transaminaz değerinden dolayı tedaviyi tamamen bırakması gerekmiştir. Bu olaylar genellikle Tablo 2’deki doz modifikasyonu ile yönetilebilir. Randomize Faz çalışmasında, krizotinib kullanan hastaların %15 ve %8’ine karşılık, kemoterapi alan hastaların %2 ve %1’inde Derece 3 veya 4 ALT veya AST yükselmesi gözlenmiştir. Randomize Faz çalışmasında, krizotinib kullanan hastaların %18 ve %9’una karşılık, kemoterapi alan hastaların %5 ve < %1’inde Derece 3 veya 4 ALT veya AST yükselmesi gözlenmiştir. Transaminaz (ALT, AST) yükselmeleri genellikle tedavinin ilk 2 ayında meydana gelmiştir. ALK-pozitif veya ROS1-pozitif KHDAK’lı hastalarda krizotinib ile yapılan çalışmalarda Derece 1 veya Derece 2 şiddetinde transaminaz yükselmesinin gelişmeye başladığı medyan süre 23 gündür. Derece 3 veya Derece 4 şiddetinde transaminaz yükselmesinin gelişmeye başladığı medyan süre ise 43 gündür. Derece 3 ve 4 transaminaz yükselmesi doza ara verme sonrası geri dönüşümlüdür. ALKpozitif veya ROS1-pozitif KHDAK’lı hastalarda (N= 1.722) krizotinib ile yapılan çalışmalarda transaminaz yükselmesine bağlı doz azaltılması 76 (%4) hastada ortaya çıkmıştır. 17 (%1) hastanın tedaviyi tamamen bırakması gerekmiştir. Hastalar, hepatotoksisite konusunda izlenmeli ve 4.4’de belirtildiği şekilde yönetilmelidir. Gastrointestinal etkiler Bulantı (%57), ishal (%54), kusma (%51) ve kabızlık (%43), tedavi sırasında ortaya çıkan, tüm nedenlerden kaynaklanan en yaygın bildirilen gastrointestinal olaylar olmuştur. Bu olayların görülme sıklığı genellikle hafif ve orta şiddetlidir. Bulantı ve kusma gelişiminin başlangıcı için geçen medyan süre 3 gün olup 3 haftalık tedaviden sonra bu yan etkilerin görülme sıklıkları azalmaktadır. Destekleyici tedavi antiemetikleri içermelidir. Diyare ve kabızlık gelişiminin başlangıcı için geçen medyan süre sırasıyla 13 ve 17 gündür. Diyare ve kabızlık için destekleyici tedaviler sırası ile standart antidiyareik ve laksatif tıbbi ürünleri içermelidir. Krizotinib ile yapılan klinik çalışmalarda gastrointestinal perforasyon olguları rapor edilmiştir. pazarlama sonrası kullanımı sırasında ölümcül gastrointestinal perforasyon vaka bildirimleri mevcuttur. QT aralığı uzaması ALK-pozitif veya ROS pozitif ilerlemiş KHDAK’li hastalarda yapılan çalışmalarda QTcF (Fridericia metodu ile düzeltilmiş QT) ≥ 500 msn başlangıç düzeyi belirlendikten sonra en az 1 EKG değerlendirmesi olan 1619 hastanın 34 (%2,1)’ünde kayıt edilmiş olup, başlangıç değerinden maksimum yükselme QTcF ≥ 60 msn başlangıç düzeyi belirlendikten sonra en az 1 EKG değerlendirmesi olan 1.585 hastanın 79 (%5)’unda gözlenmiştir. Tedavi sırasında ortaya çıkan, tüm nedenlerden kaynaklanan Derece 3 ve 4 Elektrokardiyogram QT uzaması 1.722 hastanın 27’sinde (%1,6) bildirilmiştir. Kör manuel EKG ölçümleri kullanılan tek kollu bir EKG alt çalışmasında, 11 hastada (%21) başlangıç değerinden QTcF ≥ 30 < 60 msn ve 1 hastada (%2) başlangıç değerinden QTcF ≥ 60 msn yükselme görülmüştür. Hiçbir hastada maksimum QTcF ≥ 480 msn görülmemiştir. Merkezi eğilim analizleri, QTcF’nin başlangıç değerinden en büyük ortalama değişiminin 12,3 msn (95% GA 5,1-19,5 msn) Varyans analizinin (ANOVA) en küçük kare ortalaması) olduğunu ve 2. siklus 1. gününde dozdan 6 saat sonra ortaya çıktığını göstermiştir. 2. siklus 1. gününde QTcF başlangıç değerinden LS ortalama değişimi %90 GA üst limiti < 20 msn’di. QT uzaması aritmiler ile sonuçlanabilir ve ani ölüm için risk teşkil eder. QT uzaması klinik olarak bradikardi, baş dönmesi ve bayılma olarak kendini gösterebilir. Elektrolit düzensizliği, dehidrasyon ve bradikardi, ilerleyen zamanlarda QTc uzaması riskini arttırabilir. Bu nedenle gastrointestinal toksisite olan hastalarda, EKG ve elektrolit seviyelerinin periyodik olarak izlenmesi önerilir. Bradikardi ALK-pozitif veya ROS1-pozitif ilerlemiş KHDAK’li hastalarda krizotinib ile yapılan çalışmalarda krizotinib ile tedavi edilmiş 1…