VITRAKVI 100 MG SERT KAPSÜL, 56 ADET

Tümör türlerinde etkililik faydası, tümörleri NTRK gen füzyonu sergileyen, oldukça küçük bir hasta popülasyonunu kapsayan tek kollu çalışmalarda kanıtlanmıştır. olumlu etkileri, sınırlı sayıda bir tümör tiplerinde genel yanıt oranı ve yanıt süresi esas alınarak gösterilmiştir. Etki, eşzamanlı genetik değişikliklerin yanı sıra tümör tipine bağlı olarak kantitatif olarak farklı olabilir. Bu nedenle, sadece, klinik faydanın kanıtlandığı başka tedavi seçeneklerinin bulunmadığı ya da bu tür tedavi seçeneklerinin tükendiği (yani tatmin edici tedavi seçeneği bulunmuyorsa) durumlarda kullanılmalıdır. Nörolojik reaksiyonlar Larotrektinib alan hastalarda, sersemlik, yürüme güçlüğü ve parestezi gibi nörolojik reaksiyonlar bildirilmiştir. Nörolojik reaksiyonların çoğunluğu tedavinin ilk üç ayı içinde ortaya çıkmıştır. Bu semptomların şiddetine ve kalıcılığına bağlı olarak dozuna ara verilmesi, azaltılması veya bırakılması düşünülmelidir. Hepatotoksisite Larotrektinib alan hastalarda ALT, AST, alkalin fosfataz (ALP) ve bilirubin artışı dahil olmak üzere, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler gözlenmiştir. ALT ve AST artışların çoğunluğu tedaviye başladıktan 3 ay sonra meydana gelmiştir. ALT ve/veya AST'de 2, 3 veya 4.derece artış ve bilirubinde ≥ 2x ULN artışı ile birlikte hepatotoksisite vakaları rapor edilmiştir. Karaciğer transaminaz artışı olan hastalarda, artışın şiddetine bağlı olarak dozu değiştirilir, tedaviye ara verilir veya tedavi kalıcı olarak durdurulur. ALT, AST, ALP ve bilirubin dahil olmak üzere karaciğer fonksiyonu, ilk dozdan önce, sonra tedavinin ilk ayı boyunca 2 haftada bir, daha sonra tedavinin ilk 6 ayı boyunca ayda bir ve sonrasında tedavi boyunca periyodik olarak takip edilmelidir. Transaminaz yükselmesi görülen hastalarda daha sık test gereklidir. CYP3A4/P-gp indükleyiciler ile birlikte uygulama Azalan maruziyet riski nedeniyle, güçlü veya orta güçte CYP3A4/P-gp indükleyicilerin ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır. Kadınlarda ve erkeklerde kontrasepsiyon Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, alırken ve tedaviyi bıraktıktan sonra en az bir ay boyunca etkinliği yüksek bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan ve gebe olmayan kadın partneri olan üreme potansiyeli bulunan erkeklere, ile tedavi sırasında ve son dozdan sonraki en az bir ay boyunca etkinliği yüksek bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilmelidir.

Tümör türlerinde etkililik faydası, tümörleri NTRK gen füzyonu sergileyen, oldukça küçük bir hasta popülasyonunu kapsayan tek kollu çalışmalarda kanıtlanmıştır. olumlu etkileri, sınırlı sayıda bir tümör tiplerinde genel yanıt oranı ve yanıt süresi esas alınarak gösterilmiştir. Etki, eşzamanlı genetik değişikliklerin yanı sıra tümör tipine bağlı olarak kantitatif olarak farklı olabilir. Bu nedenle, sadece, klinik faydanın kanıtlandığı başka tedavi seçeneklerinin bulunmadığı ya da bu tür tedavi seçeneklerinin tükendiği (yani tatmin edici tedavi seçeneği bulunmuyorsa) durumlarda kullanılmalıdır. Nörolojik reaksiyonlar Larotrektinib alan hastalarda, sersemlik, yürüme güçlüğü ve parestezi gibi nörolojik reaksiyonlar bildirilmiştir. Nörolojik reaksiyonların çoğunluğu tedavinin ilk üç ayı içinde ortaya çıkmıştır. Bu semptomların şiddetine ve kalıcılığına bağlı olarak dozuna ara verilmesi, azaltılması veya bırakılması düşünülmelidir. Hepatotoksisite Larotrektinib alan hastalarda ALT, AST, alkalin fosfataz (ALP) ve bilirubin artışı dahil olmak üzere, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler gözlenmiştir. ALT ve AST artışların çoğunluğu tedaviye başladıktan 3 ay sonra meydana gelmiştir. ALT ve/veya AST'de 2, 3 veya 4.derece artış ve bilirubinde ≥ 2x ULN artışı ile birlikte hepatotoksisite vakaları rapor edilmiştir. Karaciğer transaminaz artışı olan hastalarda, artışın şiddetine bağlı olarak dozu değiştirilir, tedaviye ara verilir veya tedavi kalıcı olarak durdurulur. ALT, AST, ALP ve bilirubin dahil olmak üzere karaciğer fonksiyonu, ilk dozdan önce, sonra tedavinin ilk ayı boyunca 2 haftada bir, daha sonra tedavinin ilk 6 ayı boyunca ayda bir ve sonrasında tedavi boyunca periyodik olarak takip edilmelidir. Transaminaz yükselmesi görülen hastalarda daha sık test gereklidir. CYP3A4/P-gp indükleyiciler ile birlikte uygulama Azalan maruziyet riski nedeniyle, güçlü veya orta güçte CYP3A4/P-gp indükleyicilerin ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır. Kadınlarda ve erkeklerde kontrasepsiyon Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, alırken ve tedaviyi bıraktıktan sonra en az bir ay boyunca etkinliği yüksek bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan ve gebe olmayan kadın partneri olan üreme potansiyeli bulunan erkeklere, ile tedavi sırasında ve son dozdan sonraki en az bir ay boyunca etkinliği yüksek bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilmelidir.

En yaygın advers ilaç reaksiyonları azalan sıklık sıralamasına göre ALT artışı (%36), AST artışı (%33), kusma (%30), anemi (%28), konstipasyon (%28), diyare (%27), bulantı (%24), yorgunluk (%23) ve sersemlik (%20) olmuştur. Advers reaksiyonların çoğunluğu 2. veya 3. derece olmuştur. 4. derece, nötrofil sayısında azalma (%2), ALT artışı (%1), AST artışı, lökosit sayısında azalma, trombosit sayısında azalma, kas güçsüzlüğü ve kan alkalen fosfatazda artış (her biri <%1) advers reaksiyonları için bildirilen en yüksek derecedir. Anemi (%7), kilo artışı (%6), diyare (%4), yürüme güçlüğü ve kusma (her biri %1), ve yorgunluk, sersemlik, parestezi, bulantı, miyalji ve kabızlık advers reaksiyonları (her biri <%1) için bildirilen en yüksek derece, 3. derece olmuştur. Tedavi gerektiren advers reaksiyonlar için kalıcı olarak bırakılması, hastaların %2’sinde meydana gelmiştir (2 adet nötrofil sayısında azalma vakası; ALT artışı ve AST artışı, her biri birer vaka olmak üzere yürüme güçlüğü ve kas güçsüzlüğü). Dozun azaltılmasına yol açan advers reaksiyonların çoğunluğu tedavinin ilk üç ayında meydana gelmiştir. Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi güvenliliği, Çalışma 1, Çalışma 2 (“NAVIGATE”) ve Çalışma 3 (“SCOUT”) ve olmak üzere devam eden üç klinik çalışmadan birinde ve pazarlama sonrasında TRK füzyonu-pozitif 361 kanser hastasında değerlendirilmiştir. Güvenlilik popülasyonu karakteristikleri, medyan yaşı 39,0 olan (aralık: 0, 90) hastalardan oluşup bu hastaların %37’si pediyatrik hastalardır. Genel güvenlilik popülasyonu (n= 361) için medyan tedavi süresi 16.2 ay (aralık: 0,1, 89,1) olmuştur. ile tedavi edilen hastalarda (n= 361) bildirilen advers ilaç reaksiyonları Tablo 3 ve Tablo 4’te gösterilmektedir. Advers ilaç reaksiyonları, Sistem Organ Sınıfı’na göre sınıflandırılmıştır. İstenmeyen etkiler, her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir. Tablo 3: Önerilen dozda ile tedavi edilen TRK füzyonu-pozitif kanser hastalarında ve pazarlama sonrası bildirilen advers ilaç reaksiyonları (genel güvenlilik popülasyonu, n= 361) Sistem organ sınıfı Sıklık Tüm Dereceler 3. ve 4. Derece Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Anemi Nötrofil sayısında azalma (Nötropeni) Lökosit sayısında azalma (Lökopeni) Yaygın Trombosit sayısında azalma (Trombositopeni) Anemi Nötrofil sayısında azalma (Nötropeni)a Lökosit sayısında azalma (Lökopeni)a,b Yaygın olmayan Trombosit sayısında azalma (Trombositopeni)a Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Sersemlik Yaygın Yürüme güçlüğü Parestezi Yürüme güçlüğü Yaygın olmayan Sersemlik Parestezi Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın Bulantı Konstipasyon Kusma Diyare Yaygın Disguzic Diyare Kusma Yaygın olmayan Bulantı Kabızlık Hepatobiliyer hastalıklar Bilinmiyor Karaciğer hasarıd Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın Miyalji Yaygın Kaslarda güçsüzlük Bilinmiyor Miyalji Kaslarda güçsüzlüka,b Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın Yorgunluk Yaygın olmayan Yorgunluk Araştırmalar Çok yaygın Alanin aminotransferaz (ALT) artışı Aspartat aminotransferaz (AST) artışı Kilo artışı (Anormal kilo alımı) Sistem organ sınıfı Sıklık Tüm Dereceler 3. ve 4. Derece Yaygın Kan alkalen fosfataz artışı Alanin aminotransferaz (ALT) artışıa Aspartat aminotransferaz (AST) artışıa Kilo artışı (Anormal kilo alımı) Yaygın olmayan Kan alkalen fosfotaz artışıa, b a 4. derece reaksiyonlar bildirilmiştir. b Her bir derecenin sıklığı <%1’den düşük olmuştur. c ADR disguzi, “disguzi” ve “tat bozukluğu” tercih edilen terimlerini içermektedir. d ALT/AST’si ≥3x ULN ve bilirubini ≥2x ULN olan vakaları içermektedir. Tablo 4: Önerilen dozda ile tedavi edilen TRK füzyonu-pozitif pediyatrik kanser hastalarında bildirilen advers ilaç reaksiyonları (n= 135); tüm dereceler Sistem organ sınıfı Sıklık İnfantlar ve yeni yürümeye başlayan çocuklar (n= 43) a Çocuklar (n= 67)b Ergenler (n= 25) c Pediyatrik hastalar (n= 135) Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Anemi Nötrofil sayısında azalma (Nötropeni) Lökosit sayısında azalma (Lökopeni) Trombosit sayısında azalma (Trombositopeni) Anemi Nötrofil sayısında azalma (Nötropeni) Lökosit sayısında azalma (Lökopeni) Anemi Nötrofil sayısında azalma (Nötropeni) Lökosit sayısında azalma (Lökopeni) Anemi Nötrofil sayısında azalma (Nötropeni) Lökosit sayısında azalma (Lökopeni) Trombosit sayısında azalma (Trombositopeni) Yaygın Trombosit sayısında azalma (Trombositopeni) Trombosit sayısında azalma (Trombositopeni) Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Sersemlik Yaygın Sersemlik Parestezi Yürüme güçlüğü Parestezi Yürüme güçlüğü Sersemlik Parestezi Yürüme güçlüğü Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın Bulantı Konstipasyon Kusma Diyare Bulantı Konstipasyon Kusma Diyare Bulantı Konstipasyon Kusma Diyare Bulantı Konstipasyon Kusma Diyare Yaygın Disguzi Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın Miyalji Yaygın Kaslarda güçsüzlük Kaslarda güçsüzlük Kaslarda güçsüzlük Kaslarda güçsüzlük Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın Yorgunluk Araştırmalar Çok yaygın Alanin aminotransferaz (ALT) artışı Aspartat aminotransferaz (AST) artışı Kilo artışı Alanin aminotransferaz (ALT) artışı Aspartat aminotransferaz (AST) artışı Kilo artışı Alanin aminotransferaz (ALT) artışı Aspartat aminotransferaz (AST) artışı Kilo artışı (Anormal kilo alımı) Alanin aminotransferaz (ALT) artışı Aspartat aminotransferaz (AST) artışı Kilo artışı Sistem organ sınıfı Sıklık İnfantlar ve yeni yürümeye başlayan çocuklar (n= 43) a Çocuklar (n= 67)b Ergenler (n= 25) c Pediyatrik hastalar (n= 135) (Anormal kilo alımı) Kan alkalen fosfataz artışı (Anormal kilo alımı) Kan alkalen fosfataz artışı Kan alkalen fosfataz artışı (Anormal kilo alımı) Kan alkalen fosfataz artışı a İnfantlar/yeni yürümeye başlayan çocuklar (28 günlük ila 23 aylık): 5 adet 4. derece Nötrofil sayısında azalma (Nötropeni) reaksiyonu ve 2 adet Kan alkalen fosfataz artışı bildirilmiştir. 3. derece reaksiyonlar 11 adet Nötrofil sayısında azalma (Nötropeni) vakasını, 4 vaka ALT artışı, her biri 3’er adet olmak üzere anemi, ishal ve kilo artışı (anormal kilo alımı) vakasını ve her biri 2’şer adet olmak üzere Kan alkalin fosfataz artışı, kusma vakasını ve 1 adet AST artışı vakasını içermektedir. b Çocuklar (2 ila 11 yaş): bir adet 4. derece Lökosit sayısında azalma vakası bildirilmiştir. 9 adet Nötrofil sayısında azalma (Nötropeni) vakası;4 vakada kilo artışı (anormal kilo alımı), 2 vakada ALT artışı, her biri 2 vaka olmak üzere Anemi, Diyare ve Kusma her birinden 1 vaka olmak üzere AST artışı, Yürüme güçlüğü, Parestezi ve Miyalji olmak üzere 3. derece reaksiyonlar bildirilmiştir. c Ergenler (12 ila < 18 yaş): 4. derece reaksiyon bildirilmemiştir. Her biri 1’er vakada görülen ALT artışı, AST artışı, yorgunluk, yürüme güçlüğü ve kas zayıflığı 3. derece reaksiyonları bildirilmiştir. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı Nörolojik reaksiyonlar Genel güvenlilik veri tabanında (n= 361), gözlemlenen en yüksek nörolojik advers reaksiyon seviyesi, yürüme güçlüğünü (4 hasta, %1), sersemliği (3 hasta, %1) ve paresteziyi (3 hasta, %1) içeren ve hastaların 10’unda (%3) görülen 3. veya 4. derece olmuştur. Genel insidans sersemlik için %20, parestezi için %7 ve yürüme güçlüğü için %5 olmuştur. Doz ayarlamalarına veya doz kesintilerine neden olan nörolojik reaksiyonlar sersemliği (%1), yürüme güçlüğü ve paresteziyi içerir. Bir hasta, 3. derece yürüme güçlüğü nedeni ile tedaviyi kalıcı olarak bırakmıştır. Biri dışında tüm vakalarda, doz azaltılması gereken anti-tümör aktivitesi kanıtı olan hastalar, azaltılmış bir dozda ve/veya programda devam edebilmiştir. Hepatotoksisite ile tedavi edilen hastalarda ALT, AST, ALP ve bilirubin dahil olmak üzere karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler gözlenmiştir. Genel güvenlilik veri tabanında (n= 361), gözlemlenen en yüksek seviye transminaz artışı 7 hastada (%2) 4. derece AST artışı ve 4 hastada (%1) 4. derece ALT artışı olmuştur. 3. derece ALT artışı 26 (%7) hastada ve 3. derece AST artışı 22 (%6) hastada görülmüştür. 3. derece artışların çoğunluğu tedavinin ilk üç ayında görülen ve 3-4 aya kadar 1. dereceye düşen geçici artışlar olmuştur. 2. derece ALT ve AST artışları sırasıyla 37 (%10) hastada ve 33 (%9) hastada ve 1. derece ALT ve AST artışları da sırasıyla 173 (%48) ve 177 (%49) hastada gözlemlenmiştir. Doz ayarlamasına veya doz kesintilerine neden olan ALT ve AST artışları sırasıyla 25 (%7) hastada ve 21 (%6) hastada görülmüştür. Hastalardan birinde 3. derece ALT ve AST artışları nedeniyle olmak üzere 2 hasta tedaviyi kalıcı olarak bırakmıştır. 2, 3 veya 4. derece ALT ve/veya AST artışı ve bilirubinde ≥ 2x ULN artışla seyreden hepatotoksisite vakaları bildirilmiştir. Bazı vakalarda, dozu durdurulmuş ve azaltılmış bir dozla yeniden başlanmıştır; bazı vakalarda ise tedavi kalıcı olarak kesilmiştir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Pediyatrik popülasyon: ile tedavi edilen 361 hastanın 135’i (%37) yeni doğan ila <18 yaş aralığındadır (yeni doğan ila <3 aylık n=13, ≥3 ay ila <6 aylık n=4, ≥6 ay ila <12 aylık n=17, ≥12 ay ila <2 yaş aralığında n=9, ≥2 yaş ila <6 yaş aralığında n=30, ≥6 yaş ila <12 yaş aralığında n=37 ve ≥12 yaş ila <18 yaş aralığında n=25). Advers reaksiyonların çoğunluğu 1. veya 2. derece şiddetindedir ve doz ayarlaması veya tedaviye ara verme olmaksızın düzelmiştir. Derece 3 veya 4 şiddetindeki advers reaksiyonlar genellikle 6 yaşından küçük hastalarda daha sık gözlenmiştir. Bu advers reaksiyonlar yeni doğan ila <3 aylık hastaların %77 ve ≥3 ay ila <6 yaşındaki hastaların %47’sinde bildirilmiştir. Nötrofil sayısındaki azalmanın çalışma ilacının durdurulmasına, doz modifikasyonuna ve doz kesilmesine yol açtığı bildirilmiştir. Geriyatrik popülasyon: alan genel güvenlilik popülasyonundaki 361 hastanın 69’u (%19) 65 yaş ve üzerindedir ve 22’si (%6) 75 yaş ve üzerindedir…