VIREAD 245 MG FILM KAPLI TABLET, 30 ADET

HBV enfekte hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumarata karşı en sık meydana gelen advers reaksiyon bulantıdır (% 5,4). Tedavi edilen hastalarda ve hepatit B tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmesi rapor edilmiştir. Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti Tenofovir disoproksil fumarat için advers reaksiyon değerlendirmesinde klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen veriler esas alınmıştır. Tüm advers reaksiyonlar Tablo 2’de sunulmaktadır. HIV-1 klinik çalışmaları: Advers reaksiyonların HIV-1 klinik çalışma veriler üzerinden değerlendirilmesi 24 hafta süreyle diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat (n = 443) veya plasebo ile (n = 210) tedavi edilen, tedavi deneyimine sahip 653 hastadaki iki çalışmada ve ayrıca daha önce tedavi görmemiş 600 hastanın 144 hafta süreyle lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n = 299) veya stavudin ile (n = 301) tedavi edilen bir çift-kör karşılaştırmalı kontrollü çalışmada edinilen deneyime dayanmaktadır. Hepatit B klinik çalışmaları: HBV klinik çalışması verileri kullanılarak yapılan advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, esas olarak kronik hepatit B’li ve kompanse karaciğer hastalığı olan 641 yetişkin hastanın, 48 hafta süreyle günde 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n = 426) veya günde 10 mg adefovir dipivoksil ile (n = 215) tedavi edildiği çift kör, karşılaştırmalı, kontrollü iki çalışmada edinilen deneyim esas alınmaktadır. 384 hafta boyunca sürekli tedavi ile gözlenen advers reaksiyonlar, tenofovir disoproksil fumaratın güvenlilik profiliyle tutarlıdır. Tedavinin ilk 4 haftasından sonra başlangıç olarak, yaklaşık -4,9 mL/dak.’lık (Cockcroft Gault denklemi kullanılarak) veya -3,9 mL/dak./1,73 m2 (Böbrek Hastalığında Diyetin Modifikasyonu denklemi kullanılarak) bir azalmanın ardından, tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi uygulanan hastalarda bildirilen, böbrek fonksiyonunun başlangıç sonrası yıllık azalma oranı yılda 1,41 mL/dak. (Cockcroft Gault denklemi kullanılarak) ve yılda -0,74 mL/dak./1,73 m2 (MDRD denklemi kullanılarak) olmuştur. Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar: Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenlilik profili, yetişkin hastaların 48 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat (n = 45) veya emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat (n = 45) veya entekavir (n = 22) tedavisi aldığı çift kör, aktif kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir (GS-US-174-0108). Tenofovir disoproksil fumarat tedavi kolunda, hastaların % 7’si bir advers olay nedeniyle tedaviyi bırakmıştır; hastaların % 9’u 48. haftaya kadar serum kreatininde ≥ 0,5 mg/dl’lik doğrulanmış artış veya serum fosfat düzeyinde < 2 mg/dl’lik doğrulanmış düşüş yaşamıştır; birleştirilmiş tenofovir içeren kollar ile entekavir kolu arasında istatistiksel olarak anlamlı farklar görülmemiştir. 168 haftadan sonra, tenofovir disoproksil fumarat grubunun % 16’sı, emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunun % 4’ü ve entekavir grubunun % 14’ünde tolere edilebilirlik düşük bulunmuştur. Tenofovir disoproksil fumarat grubunun % 13’ü, emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunun % 13’ü ve entekavir grubunun % 9’unda serum kreatininde ≥ 0,5 mg/dl’lik doğrulanmış artış veya < 2 mg/dl’lik doğrulanmış serum fosfat düzeyi görülmüştür. 168 haftada, dekompanse karaciğer hastalığı bulunan bu hasta popülasyonda ölüm oranı tenofovir disoproksil fumarat grubunda % 13, emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunda % 11 ve entekavir grubunda % 14 olmuştur. Hepatosellüler karsinom oranı tenofovir disoproksil fumarat grubunda % 18, emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunda % 7 ve entekavir grubunda % 9 olmuştur. Başlangıç Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru yüksek olan gönüllülerin ciddi advers olay geliştirme riski daha yüksek olmuştur. Lamivudine dirençli kronik hepatit B’li hastalar: Lamivudine dirençli 280 hastanın 240 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat (n = 141) veya emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat ile (n = 139) tedavi edildiği randomize, çift kör bir çalışmada (GS-US-174-0121) tenofovir disoproksil fumarata karşı herhangi bir yeni advers reaksiyon gözlenmemiştir. Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler, azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur. Sıklıklar olarak tanımlanmıştır. Tablo 2: Klinik çalışma ve pazarlama sonrası deneyime dayanılarak tenofovir disoproksil fumaratla ilişkilendirilen advers reaksiyonların tablo halindeki özeti Sıklık Tenofovir disoproksil fumarat Metabolizma ve beslenme hastalıkları: Çok yaygın: Hipofosfatemi Yaygın olmayan: Hipokalemi Seyrek: Laktik asidoz Sinir sistemi hastalıkları: Çok yaygın: Baş dönmesi Yaygın: Baş ağrısı Gastrointestinal hastalıkları: Çok yaygın: İshal, kusma, bulantı Yaygın: Karın ağrısı, karında şişkinlik, gaz Yaygın olmayan: Pankreatit Hepatobiliyer hastalıklar: Yaygın: Transaminazlarda artış Seyrek: Hepatik steatoz, hepatit Deri ve deri altı doku hastalıkları: Çok yaygın: Döküntü Seyrek: Anjiyoödem Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları: Yaygın Kemik mineral yoğunluğunda azalma Yaygın olmayan: Rabdomiyoliz, kas güçsüzlüğü Seyrek: Osteomalasi (kemik ağrısı olarak kendini gösterir ve seyrek olarak kırıklara katkıda bulunur)1, 2, miyopati Böbrek ve idrar yolu hastalıkları: Yaygın olmayan: Yüksek kreatinin, proksimal renal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) Seyrek: Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, akut tübüler nekroz, nefrit (akut interstisyel nefrit dahil)2, nefrojenik diabetes insipidus Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Çok yaygın: Asteni Yaygın: Yorgunluk 1 Bu advers reaksiyon, proksimal renal tübülopatinin sonucu olarak meydana gelebilir. Bu rahatsızlığın yokluğunda, tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle nedensel olarak ilişkili kabul edilmez. 2 Bu advers reaksiyon pazarlama sonrası gözetimle tanımlanmış, fakat randomize kontrollü klinik çalışmalarda veya tenofovir disoproksil fumarat genişletilmiş erişim programında gözlenmemiştir. Sıklık kategorisi, randomize kontrollü çalışmalarda ve genişletilmiş erişim programında (n=7319) tenofovir disoproksil fumarata maruz kalan toplam hasta sayısına dayalı bir istatistiksel hesaplamadan tahmin edilmiştir. 3 Bu advers reaksiyonun sıklığı, HBV enfeksiyonlu hastalarda TDF ile yapılan farklı klinik çalışmalardan elde edilen güvenlik verilerine dayanarak tahmin edilmiştir. Seçilen advers reaksiyonların açıklaması HIV-1 ve hepatit B: Böbrek yetmezliği böbrek hasarına neden olabileceği için böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir. Tenofovir disoproksil fumarat kesildikten sonra proksimal renal tübülopati genellikle düzelmiş veya iyiye gitmiştir. Ancak, bazı hastalarda kreatinin klerensindeki düşüşler tenofovir disoproksil fumarat kesilmesine rağmen tam olarak düzelmemiştir. Böbrek yetmezliği riski altındaki hastalarda (başlangıç renal risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı olan hastalar veya eş zamanlı nefrotoksik ilaçlar alan hastalar gibi) tenofovir disoproksil fumarat kesilmesine rağmen böbrek fonksiyonlarının tam olarak düzelmeme riski yüksektir. Laktik asidoz Laktik asidoz vakaları, tek başına veya diğer antiretrovirallerle kombinasyon halinde tenofovir disoproksil kullanımı ile bildirilmiştir. Dekompanse karaciğer hastalığı olan bireyler gibi predispozan faktörleri olan hastalar veya laktik asidozu indüklediği bilinen eş zamanlı ilaçlar alan hastalarda, ölümcül sonuçlar da dahil olmak üzere tenofovir disoproksil tedavisi sırasında ciddi laktik asidoz görülme riski bulunmaktadır. HIV-1: Metabolik parametreler Antiretroviral tedavi sırasında vücut ağırlığı ve ayrıca kan lipidleri ve kan glukoz düzeyleri yükselebilir. İmmün reaktivasyon sendromu Antiretroviral kombinasyon tedavisi (CART) başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan, HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya kalıntı fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir. Ayrıca, otoimmün bozukluklar da (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi) rapor edilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıca kadar geçen süreler daha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydana gelebilir. Osteonekroz vakaları özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya antiretroviral kombinasyon tedavisine (CART) uzun süreli maruziyeti olan hastalarda rapor edilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir. Hepatit B: Tedavi sırasında hepatit alevlenmeleri Daha önce nükleozid almamış hastalardaki çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumaratla tedavi edilen hastaların % 2,6’sında tedavi sırasında ULN’nin (normalin üst limiti) > 10 katı ve başlangıç değerinin > 2 katı olan ALT yükselmeleri görülmüştür. ALT yükselmelerinin başlangıcına kadar geçen medyan süre 8 haftadır; bunlar, kesintisiz tedaviyle düzelmiştir ve vakaların çoğunluğunda, ALT yükselmesinden önce veya ALT yükselmesiyle aynı anda görülen viral yükteki ≥ 2 log kopya/mL’lik düşüşle ilişkilendirilmiştir. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunun periyodik olarak izlenmesi önerilir. Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri HBV ile enfekte hastalarda, HBV tedavisi kesildikten sonra hepatit alevlenmelerine ilişkin klinik kanıt ve laboratuvar kanıtı görülmüştür. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Pediyatrik popülasyon HIV-1 Advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, 48 hafta diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat (n = 93) veya plasebo/aktif komparatör (n = 91) tedavisi alan HIV-1 ile enfekte (2 ila <18 yaşlarında) 184 pediyatrik hastadaki iki randomize çalışma (GS-US104-0321 ve GS-US-104-0352 çalışmaları) esas alınmaktadır. Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi olan pediyatrik hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerde yürütülen tenofovir disoproksil fumarat klinik çalışmalarında gözlenenlerle tutarlıdır…

Hepatit B enfeksiyonu: yetişkinler Aktif viral replikasyon kanıtı ve serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerinde yükselme veya histolojik olarak aktif hastalıkla birlikte kompanse karaciğer hastalığı olan,. Lamivudine dirençli hepatit B virüsü bulgusu. Dekompanse karaciğer hastalığı olan. kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde endikedir. Bu endikasyon, kompanse karaciğer fonksiyonu olan HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B’si ve dekompanse karaciğer fonksiyonlu kronik hepatit B’si bulunan nükleozid almamış ve nükleozid deneyimi olan yetişkin hastalardaki histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik cevaplara dayanmaktadır. 12 ila < 18 yaşlarındaki adolesanlarda kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde endikedir. HIV-1 enfeksiyonu: HIV–1 ile enfekte olmuş 18 yaşın üzerindeki yetişkinlerin tedavisinde diğer antiretroviral ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılır. faydasının gösteriminde, viral yükü yüksek (> 100.000 kopya/mL) hastalar dahil, daha önce tedavi görmemiş hastalardaki bir çalışmanın ve önceden antiretroviralle tedavi edilmiş, erken virolojik başarısızlık gözlenen (< 10.000 kopya/mL, çoğu hastada < 5.000 kopya/mL) hastalardaki düzenli tedaviye (genellikle üçlü tedavi) eklendiği çalışmaların sonuçları esas alınmaktadır. Ayrıca birinci basamak ajanların kullanımını engelleyen NRTI direnci veya toksisite görülen 12 ila < 18 yaşındaki HIV-1 ile enfekte adolesanların tedavisinde de endikedir. HIV-1 enfeksiyonu olan ve daha önce antiretroviral almış hastaları tedavi etmek için tercih edilmesi, bireysel viral direnç testi ve/veya hastaların tedavi hikayesine dayanmalıdır.

Genel Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce hepatit B virüsü ile enfekte olmuş tüm hastalara HIV antikor testi önerilmelidir. Hepatit B Tenofovir disoproksil fumaratın cinsel temas veya kanla kontaminasyon aracılığıyla diğer insanlara HBV bulaşma riskini ortadan kaldırdığının kanıtlanmadığı hastalara bildirilmelidir. Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir. HIV-1 Antiretroviral tedaviyle etkili viral süpresyonun, cinsel yolla bulaşma riskini önemli ölçüde düşürdüğü kanıtlanmış olmakla birlikte, rezidüel risk dışlanamaz. Bulaşmayı önlemek için, ulusal kılavuzlara uygun olarak önlemler alınmalıdır. Diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması -, tenofovir disoproksil fumarat veya tenofovir alafenamid içeren başka bir ilaçla birlikte eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır. -, adefovir dipivoksil ile beraber uygulanmamalıdır. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir. Nükleozidler/nükleotidler ile üçlü tedavi Tenofovir disoproksil fumarat, günde tek doz rejimi halinde lamivudin ve abakavirin yanı sıra lamivudin ve didanozinle de kombine edildiğinde, HIV hastalarında yüksek oranda virolojik yetmezlik ve erken evrede direnç geliştiği rapor edilmiştir. Yetişkinlerde böbrek ve kemikler üzerindeki etkileri Renal etkiler Tenofovir, esas olarak böbreklerden atılır. Klinik uygulamada tenofovir disoproksil fumarat kullanımıyla böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, yüksek kreatinin, hipofosfatemi ve proksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) rapor edilmiştir. Renal izleme Kreatinin klerensinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce tüm hastalarda hesaplanması ve böbrek risk faktörü olmayan hastalarda da böbrek fonksiyonu (kreatinin klerensi ve serum fosfat) tedaviden iki ila dört hafta sonra, üç ay sonra ve ardından her üç ila altı ayda bir izlenmesi önerilir. Böbrek yetmezliği riski olan hastalarda, böbrek fonksiyonunun daha sık izlenmesi gereklidir. Renal yönetim Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir yetişkin hastada serum fosfat düzeyi < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) veya kreatinin klerensi < 50 mL/dak olur ise, kan şekeri, kanda potasyum ve idrarda şeker konsantrasyonları ölçümleri dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde tekrar değerlendirilmelidir. Kreatinin klerensi 50 mL/dak’nın veya serum fosfat düzeyi 1 mg/dl’nin (0,32 mmol/L) altına düşen yetişkin hastalarda tenofovir disoproksil fumarat ile yapılan tedaviye ara verilmesi de düşünülmelidir. Böbrek fonksiyonlarında progresif azalma olduğunda başka bir neden bulunamaması durumunda da tenofovir disoproksil fumarat tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir. Birlikte uygulama ve renal toksisite riski Yakın zamanda veya eş zamanlı olarak nefrotoksik ilaç (örn. aminoglikozidler, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin 2) kullanan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır. Tenofovir disoproksil fumarat ve nefrotoksik ajanların eş zamanlı kullanımından kaçınılamazsa, böbrek fonksiyonları her hafta izlenmelidir. Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen ve renal disfonksiyon risk faktörleri bulunan hastalarda yüksek doz veya birden çok nonsteroid antiinflamatuar ilaca (NSAİİ) başlandıktan sonra akut böbrek yetmezliği olguları rapor edilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat bir NSAİİ ile birlikte uygulanacaksa böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir. Bir ritonavirle veya kobisistat takviyeli proteaz inhibitörüyle kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat alan hastalarda böbrek yetmezliği riskinin arttığı bildirilmiştir. Bu hastalarda böbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi gereklidir. Böbrek risk faktörleri bulunan hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın takviyeli bir proteaz inhibitörüyle birlikte uygulanması dikkatle değerlendirilmelidir. Tenofovir disoproksil fumarat, insan organik anyon taşıyıcısı (hOAT) 1 ve 3 ya da 4 MRP (örneğin sidofovir gibi nefrotoksik olduğu bilinen bir tıbbi ürün) dahil olmak üzere aynı böbrek yolağı ile salgılanan tıbbi ürünleri alan hastalarda klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu böbrek taşıyıcı proteinleri (hOAT1), tübüler sekresyondan ve kısmen tenofovir ve sidofovirin renal eliminasyonundan sorumlu olabilir. Sonuç olarak, taşıyıcı proteinler hOAT 1 ve 3 veya MRP 4 dahil olmak üzere, aynı renal yolla salgılanan tıbbi ürünlerin farmakokinetiği, birlikte uygulandıklarında değişebilir. Mutlaka gerekli olmadıkça, böbrekte aynı yolak tarafından salgılanan bu ilaçların eş zamanlı kullanımı önerilmez, fakat eş zamanlı kullanımları kaçınılmaz ise, böbrek fonksiyonları haftada bir izlenmelidir. Böbrek yetmezliği Böbrek fonksiyonu bozulmuş (kreatinin klerensi < 80 mL/dak) yetişkin hastalarda, tenofovir disoproksil fumaratın renal güvenliliği yalnızca çok sınırlı derecede incelenmiştir. Hemodiyaliz hastaları dahil, kreatinin klerensi < 50 mL/dak olan yetişkin hastalar: Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenliliği ve etkililiğiyle ilgili veriler sınırlıdır. Bu nedenle, tenofovir disoproksil fumarat yalnızca tedavinin olası faydalarının olası risklerden daha ağır bastığı düşünülüyorsa kullanılmalıdır. Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 mL/dak) bulunan ve hemodiyalize ihtiyaç duyan hastalarda, tenofovir disoproksil fumaratın kullanımı önerilmemektedir. Alternatif tedavi bulunmuyorsa, doz aralığı ayarlanmalı ve böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir. Kemikler üzerindeki etkileri Kalıcı veya kötüleşen kemik ağrısı olarak ortaya çıkabilen ve nadiren kırıklara neden olabilen osteomalazi gibi kemik anormallikleri, tenofovir disoproksil kaynaklı proksimal renal tübülopati ile ilişkili olabilir. HIV veya HBV enfeksiyonlu hastalarda 144 haftaya kadar süren randomize kontrollü klinik çalışmalarda tenofovir disoproksil ile kemik mineral yoğunluğunda (KMY) azalmalar gözlenmiştir. Bu KMYazalmaları genellikle tedavinin kesilmesinden sonra düzelmiştir. Başka çalışmalarda (prospektif ve kesitsel) KMY'deki en bariz azalmalar takviyeli proteaz inhibitörü içeren rejimin parçası olarak tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastalarda görülmüştür. Genel olarak, tenofovir disoproksil ile ilişkili kemik anormallikleri ve tenofovir disoproksilin kemik sağlığı ve kırık riski üzerindeki etkisine ilişkin uzun vadeli verilerin sınırlamaları göz önüne alındığında, osteoporozlu veya kemik kırığı geçmişi olan hastalar için alternatif tedavi rejimleri düşünülmelidir. Eğer kemik anormalliklerinden şüpheleniliyorsa ya da tespit edildi ise, uygun konsültasyon yapılmalıdır. Pediyatrik popülasyonda böbrek ve kemikler üzerindeki etkileri Kemik ve böbrek toksisitesinin uzun süreli etkileri ile ilişkili belirsizlikler bulunmaktadır. Ayrıca, böbrek toksisitesinin geri döndürülebilirliği tam olarak doğrulanamamaktadır. Bu nedenle, tedavisinin fayda/risk dengesinin vaka bazında yeteri kadar değerlendirilebilmesi, tedavi sırasında uygun izlemeye karar verilmesi (tedaviden çekilme kararı dahil) ve takviye ihtiyacının düşünülmesi için multidisipliner bir yaklaşım önerilmektedir. Renal etkiler GS-US-104-0352 klinik çalışmasında HIV-1 ile enfekte olmuş 2 ila < 12 yaşındaki pediyatrik hastalarda proksimal renal tübülopati ile tutarlı böbrekle ilgili advers olaylar rapor edilmiştir. Renal izleme Yetişkinlerde olduğu gibi renal fonksiyon (kreatinin klerensi ve serum fosfat) tedavi öncesinde değerlendirilmeli ve tedavi sırasında izlenmelidir (yukarıda anlatılmıştır). Renal yönetim Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir pediyatrik hastada serum fosfat düzeyinin < 3 mg/dl (0,96 mmol/l) olduğu doğrulanırsa, kandaki potasyum ve idrardaki glukoz konsantrasyonlarının ölçümü dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde yeniden değerlendirilmelidir. Renal anormalliklerden şüphelenilirse veya saptanırsa tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin kesilmesinin göz önünde bulundurulması için bir nefroloji uzmanına danışılmalıdır. Böbrek fonksiyonlarında progresif azalma olduğunda başka bir neden bulunamaması durumunda tenofovir disoproksil fumarat tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir. Birlikte uygulama ve böbrek toksisite riski Yetişkinlerle aynı öneriler geçerlidir (yukarıda anlatılmıştır). Böbrek yetmezliği Böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın kullanımı önerilmemektedir. Tenofovir disoproksil fumarat böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalarda başlatılmamalıdır ve tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sırasında böbrek yetmezliği gelişen pediyatrik hastalarda durdurulmalıdır. Kemik etkileri kemik mineral dansitesinde azalmaya neden olabilir. Tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili kemik mineral dansitesindeki değişikliklerin uzun dönemdeki kemik sağlığı ve gelecekteki oluşabilecek kırıklar hakkındaki etkileri halihazırda bilinmemektedir. Kemik anormallikleri saptanırsa veya kemik anormalliklerinden şüphelenilirse, bir endokrinolog ve/veya nefroloji uzmanına danışılmalıdır. Karaciğer hastalığı Karaciğer transplant hastalarında etkililik ve güvenlilik verileri kısıtlıdır. Tenofovir disoproksil fumaratın dekompanse karaciğer hastalığı olan HBV hastalarında ve Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru >9 olan HBV hastalarında etkililik ve güvenlilik verileri kısıtlıdır. Bu hastalar hepatik veya renal advers reaksiyonları deneyimleme açısından daha yüksek risk teşkil edebilirler. Bu yüzden, bu hasta popülasyonunda hepatobiliyer ve renal parametreler yakından izlenmelidir. Hepatit alevlenmeleri Tedavi sırasında alevlenmeler: Kronik hepatit B’deki spontan alevlenmeler, nispeten yaygın ve geçici olarak artan serum ALT düzeyleri ile karakterizedir. Antiviral tedaviye başlandıktan sonra, bazı hastalarda serum ALT düzeyleri artabilir. Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, serum ALT düzeylerindeki artışa, genellikle serum bilirubin konsantrasyonunda artış veya karaciğer yetmezliği eşlik etmez…

HBV enfekte hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumarata karşı en sık meydana gelen advers reaksiyon bulantıdır (% 5,4). Tedavi edilen hastalarda ve hepatit B tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmesi rapor edilmiştir. Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti Tenofovir disoproksil fumarat için advers reaksiyon değerlendirmesinde klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen veriler esas alınmıştır. Tüm advers reaksiyonlar Tablo 2’de sunulmaktadır. HIV-1 klinik çalışmaları: Advers reaksiyonların HIV-1 klinik çalışma veriler üzerinden değerlendirilmesi 24 hafta süreyle diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat (n = 443) veya plasebo ile (n = 210) tedavi edilen, tedavi deneyimine sahip 653 hastadaki iki çalışmada ve ayrıca daha önce tedavi görmemiş 600 hastanın 144 hafta süreyle lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n = 299) veya stavudin ile (n = 301) tedavi edilen bir çift-kör karşılaştırmalı kontrollü çalışmada edinilen deneyime dayanmaktadır. Hepatit B klinik çalışmaları: HBV klinik çalışması verileri kullanılarak yapılan advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, esas olarak kronik hepatit B’li ve kompanse karaciğer hastalığı olan 641 yetişkin hastanın, 48 hafta süreyle günde 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n = 426) veya günde 10 mg adefovir dipivoksil ile (n = 215) tedavi edildiği çift kör, karşılaştırmalı, kontrollü iki çalışmada edinilen deneyim esas alınmaktadır. 384 hafta boyunca sürekli tedavi ile gözlenen advers reaksiyonlar, tenofovir disoproksil fumaratın güvenlilik profiliyle tutarlıdır. Tedavinin ilk 4 haftasından sonra başlangıç olarak, yaklaşık -4,9 mL/dak.’lık (Cockcroft Gault denklemi kullanılarak) veya -3,9 mL/dak./1,73 m2 (Böbrek Hastalığında Diyetin Modifikasyonu denklemi kullanılarak) bir azalmanın ardından, tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi uygulanan hastalarda bildirilen, böbrek fonksiyonunun başlangıç sonrası yıllık azalma oranı yılda 1,41 mL/dak. (Cockcroft Gault denklemi kullanılarak) ve yılda -0,74 mL/dak./1,73 m2 (MDRD denklemi kullanılarak) olmuştur. Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar: Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenlilik profili, yetişkin hastaların 48 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat (n = 45) veya emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat (n = 45) veya entekavir (n = 22) tedavisi aldığı çift kör, aktif kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir (GS-US-174-0108). Tenofovir disoproksil fumarat tedavi kolunda, hastaların % 7’si bir advers olay nedeniyle tedaviyi bırakmıştır; hastaların % 9’u 48. haftaya kadar serum kreatininde ≥ 0,5 mg/dl’lik doğrulanmış artış veya serum fosfat düzeyinde < 2 mg/dl’lik doğrulanmış düşüş yaşamıştır; birleştirilmiş tenofovir içeren kollar ile entekavir kolu arasında istatistiksel olarak anlamlı farklar görülmemiştir. 168 haftadan sonra, tenofovir disoproksil fumarat grubunun % 16’sı, emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunun % 4’ü ve entekavir grubunun % 14’ünde tolere edilebilirlik düşük bulunmuştur. Tenofovir disoproksil fumarat grubunun % 13’ü, emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunun % 13’ü ve entekavir grubunun % 9’unda serum kreatininde ≥ 0,5 mg/dl’lik doğrulanmış artış veya < 2 mg/dl’lik doğrulanmış serum fosfat düzeyi görülmüştür. 168 haftada, dekompanse karaciğer hastalığı bulunan bu hasta popülasyonda ölüm oranı tenofovir disoproksil fumarat grubunda % 13, emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunda % 11 ve entekavir grubunda % 14 olmuştur. Hepatosellüler karsinom oranı tenofovir disoproksil fumarat grubunda % 18, emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunda % 7 ve entekavir grubunda % 9 olmuştur. Başlangıç Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru yüksek olan gönüllülerin ciddi advers olay geliştirme riski daha yüksek olmuştur. Lamivudine dirençli kronik hepatit B’li hastalar: Lamivudine dirençli 280 hastanın 240 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat (n = 141) veya emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat ile (n = 139) tedavi edildiği randomize, çift kör bir çalışmada (GS-US-174-0121) tenofovir disoproksil fumarata karşı herhangi bir yeni advers reaksiyon gözlenmemiştir. Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler, azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur. Sıklıklar olarak tanımlanmıştır. Tablo 2: Klinik çalışma ve pazarlama sonrası deneyime dayanılarak tenofovir disoproksil fumaratla ilişkilendirilen advers reaksiyonların tablo halindeki özeti Sıklık Tenofovir disoproksil fumarat Metabolizma ve beslenme hastalıkları: Çok yaygın: Hipofosfatemi Yaygın olmayan: Hipokalemi Seyrek: Laktik asidoz Sinir sistemi hastalıkları: Çok yaygın: Baş dönmesi Yaygın: Baş ağrısı Gastrointestinal hastalıkları: Çok yaygın: İshal, kusma, bulantı Yaygın: Karın ağrısı, karında şişkinlik, gaz Yaygın olmayan: Pankreatit Hepatobiliyer hastalıklar: Yaygın: Transaminazlarda artış Seyrek: Hepatik steatoz, hepatit Deri ve deri altı doku hastalıkları: Çok yaygın: Döküntü Seyrek: Anjiyoödem Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları: Yaygın Kemik mineral yoğunluğunda azalma Yaygın olmayan: Rabdomiyoliz, kas güçsüzlüğü Seyrek: Osteomalasi (kemik ağrısı olarak kendini gösterir ve seyrek olarak kırıklara katkıda bulunur)1, 2, miyopati Böbrek ve idrar yolu hastalıkları: Yaygın olmayan: Yüksek kreatinin, proksimal renal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) Seyrek: Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, akut tübüler nekroz, nefrit (akut interstisyel nefrit dahil)2, nefrojenik diabetes insipidus Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Çok yaygın: Asteni Yaygın: Yorgunluk 1 Bu advers reaksiyon, proksimal renal tübülopatinin sonucu olarak meydana gelebilir. Bu rahatsızlığın yokluğunda, tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle nedensel olarak ilişkili kabul edilmez. 2 Bu advers reaksiyon pazarlama sonrası gözetimle tanımlanmış, fakat randomize kontrollü klinik çalışmalarda veya tenofovir disoproksil fumarat genişletilmiş erişim programında gözlenmemiştir. Sıklık kategorisi, randomize kontrollü çalışmalarda ve genişletilmiş erişim programında (n=7319) tenofovir disoproksil fumarata maruz kalan toplam hasta sayısına dayalı bir istatistiksel hesaplamadan tahmin edilmiştir. 3 Bu advers reaksiyonun sıklığı, HBV enfeksiyonlu hastalarda TDF ile yapılan farklı klinik çalışmalardan elde edilen güvenlik verilerine dayanarak tahmin edilmiştir. Seçilen advers reaksiyonların açıklaması HIV-1 ve hepatit B: Böbrek yetmezliği böbrek hasarına neden olabileceği için böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir. Tenofovir disoproksil fumarat kesildikten sonra proksimal renal tübülopati genellikle düzelmiş veya iyiye gitmiştir. Ancak, bazı hastalarda kreatinin klerensindeki düşüşler tenofovir disoproksil fumarat kesilmesine rağmen tam olarak düzelmemiştir. Böbrek yetmezliği riski altındaki hastalarda (başlangıç renal risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı olan hastalar veya eş zamanlı nefrotoksik ilaçlar alan hastalar gibi) tenofovir disoproksil fumarat kesilmesine rağmen böbrek fonksiyonlarının tam olarak düzelmeme riski yüksektir. Laktik asidoz Laktik asidoz vakaları, tek başına veya diğer antiretrovirallerle kombinasyon halinde tenofovir disoproksil kullanımı ile bildirilmiştir. Dekompanse karaciğer hastalığı olan bireyler gibi predispozan faktörleri olan hastalar veya laktik asidozu indüklediği bilinen eş zamanlı ilaçlar alan hastalarda, ölümcül sonuçlar da dahil olmak üzere tenofovir disoproksil tedavisi sırasında ciddi laktik asidoz görülme riski bulunmaktadır. HIV-1: Metabolik parametreler Antiretroviral tedavi sırasında vücut ağırlığı ve ayrıca kan lipidleri ve kan glukoz düzeyleri yükselebilir. İmmün reaktivasyon sendromu Antiretroviral kombinasyon tedavisi (CART) başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan, HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya kalıntı fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir. Ayrıca, otoimmün bozukluklar da (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi) rapor edilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıca kadar geçen süreler daha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydana gelebilir. Osteonekroz vakaları özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya antiretroviral kombinasyon tedavisine (CART) uzun süreli maruziyeti olan hastalarda rapor edilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir. Hepatit B: Tedavi sırasında hepatit alevlenmeleri Daha önce nükleozid almamış hastalardaki çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumaratla tedavi edilen hastaların % 2,6’sında tedavi sırasında ULN’nin (normalin üst limiti) > 10 katı ve başlangıç değerinin > 2 katı olan ALT yükselmeleri görülmüştür. ALT yükselmelerinin başlangıcına kadar geçen medyan süre 8 haftadır; bunlar, kesintisiz tedaviyle düzelmiştir ve vakaların çoğunluğunda, ALT yükselmesinden önce veya ALT yükselmesiyle aynı anda görülen viral yükteki ≥ 2 log kopya/mL’lik düşüşle ilişkilendirilmiştir. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunun periyodik olarak izlenmesi önerilir. Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri HBV ile enfekte hastalarda, HBV tedavisi kesildikten sonra hepatit alevlenmelerine ilişkin klinik kanıt ve laboratuvar kanıtı görülmüştür. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Pediyatrik popülasyon HIV-1 Advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, 48 hafta diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat (n = 93) veya plasebo/aktif komparatör (n = 91) tedavisi alan HIV-1 ile enfekte (2 ila <18 yaşlarında) 184 pediyatrik hastadaki iki randomize çalışma (GS-US104-0321 ve GS-US-104-0352 çalışmaları) esas alınmaktadır. Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi olan pediyatrik hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerde yürütülen tenofovir disoproksil fumarat klinik çalışmalarında gözlenenlerle tutarlıdır…