VALAMOR 200 MG FİLM KAPLI TABLET, 63 ADET

NSAİ (nonsteroidal aromataz inhibitörü) ile kombine kullanımı halinde Östrojen reseptörü (ER) en az %10 pozitif, insan epidermal büyüme faktörü 2 (HER2) negatif pre/peri/postmenopozal metastatik meme kanseri olan, daha önce metastatik hastalık için endokrin tedavi almamış hastalar ile birlikte adjuvan NSAİ tedavisinin tamamlanmasından 12 ay sonra relaps yapmış veya adjuvan tamoksifen tedavisi sırasında veya sonrasında relaps yapmış hastalarda endikedir. Östrojen reseptörü (ER) en az %10 pozitif ve HER2 (-) olan pre/peri/postmenopozal metastatik meme kanserli daha önce fulvestrant kullanmamış hastalarda: 1 Metastatik hastalık tedavisi için bir sıra ve en az 6 ay aromataz inhibitörü alırken klinik ve/veya radyolojik hastalık progresyonu görülenlerde fulvestrant ile birlikte kullanılır. 2 Adjuvan aromataz inhibitörü tedavisini en az 12 ay süreyle kullandıktan sonra ya da adjuvan aromataz inhibitörü tedavisi tamamlandıktan sonraki 12 ay içinde nüks/metastaz gelişen hastalarda fulvestrant ile birlikte kullanılır. Adjuvan aromataz inhibitörü alırken ilk 12 ay içinde relaps görülen hastalarda veya metastatik hastalık nedeniyle bir sıradan daha fazla aromataz inhibitörü tedavisi almış olan hastalarda kullanılamaz. Pre/perimenopozal kadınlarda endokrin tedavisi, luteinize edici hormon salgılatıcı hormon (LHRH) agonisti ile birleştirilmelidir.

Kritik visseral hastalık Ribosiklibin etkililiği ve güvenliliği kritik visseral hastalığı olan hastalarda araştırılmamıştır. Nötropeni Nötropeninin şiddetine bağlı olarak Tablo 2’de tarif edildiği gibi ile tedaviye ara verilmesi, dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi gerekebilir. Hepatobiliyer toksisite ile tedaviye başlanmadan karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. ile tedaviye başlandıktan sonra karaciğer fonksiyon testleri izlenmelidir. Transaminaz yükselmelerinin şiddetine bağlı olarak Tablo 3’te tarif edildiği gibi ile tedaviye ara verilmesi, dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi gerekebilir. Başlangıçta AST/ALT derece ≥ 3 yükselmeleri olan hastalar için öneriler belirlenmemiştir. QT aralığında uzama Çalışma E2301’de (MONALEESA-7) ribosiklib artı tamoksifen alan hastaların (%16,1) ve ribosiklib artı bir nonsteroidal aromataz inhibitörü (NSAI) alan hastaların (%7,3), çalışma başlangıcına kıyasla > 60 milisaniyelik bir QTcF aralığı artışı gözlenmiştir. tamoksifen ile kombinasyon halinde kullanımı önerilmemektedir. Tedaviye başlanmadan önce EKG değerlendirmesi yapılmalıdır. ile tedavi sadece QTcF değerleri <450 milisaniye olan hastalarda başlatılmalıdır. EKG, ilk siklusun yaklaşık 14. gününde ve sonrasında klinik durum gerektirdikçe tekrarlanmalıdır. Tedaviye başlanmadan önce, ilk altı siklusun başında ve sonrasında klinik durum gerektirdikçe serum elektrolitlerinin (potasyum, kalsiyum, fosfor ve magnezyum dahil) izlemi yapılmalıdır. Anormallik varsa ile tedaviye başlanmadan önce ve ile tedavi sırasında düzeltilmelidir. Halihazırda QTc uzaması olan ya da QTc uzaması açısından önemli riske sahip hastalarda kullanımından kaçınılmalıdır. Bu hastalar: Uzun QT sendromu olan hastalar. Yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü, konjestif kalp yetmezliği, stabil olmayan anjina ve bradiaritmiler dahil kontrol edilmemiş veya önemli kalp hastalığı olan hastalar. Elektrolit anormallikleri olan hastalardır. QTcF aralığında klinik olarak anlamlı uzamaya yol açabileceğinden QTc aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ve/veya güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ile tedavinden kaçınılamazsa, doz günde bir kez 400 mg’a düşürülmelidir. Tedavi sırasında gözlenen QT uzamasına bağlı olarak Tablo 4’te tarif edildiği gibi ile tedaviye ara verilmesi, dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi gerekebilir. Şiddetli kutanöz reaksiyonlar tedavisi ile toksik epidermal nekroliz (TEN) bildirilmiştir. Şiddetli kutanöz reaksiyonları düşündüren işaret ve semptomlar (örn., sıklıkla kabarcıklar veya mukozal lezyonlar ile birlikte progresif geniş çaplı deri döküntüsü) ortaya çıkarsa, acilen bırakılmalıdır. İnterstisyel Akciğer Hastalığı/Pnömonit ve diğer siklin-bağımlı kinaz (CDK4/6) inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda şiddetli, yaşamı tehdit eden veya ölümcül interstisiyel akciğer hastalığı (İAH) ve/veya pnömonit oluşabilir. Üç Faz-III klinik çalışmada (MONALEESA-2, MONALEESA-3, MONALEESA-7) ribosiklib tedavisi alan hastaların %1,6’sında herhangi bir dereceden İAH/pnömonit, %0,4’ünde Derece 3 ya da Derece 4, %0,1’inde ölüm rapor edilmiştir. Ruhsatlandırma sonrasında ek İAH/Pnömonit olgularına rastlanmış olup, ölümlü vakalar bildirilmiştir. Hastalar, İAH/Pnömonit düşündüren akciğer semptomları (örn., hipoksi, öksürük, dispne) açısından takip edilmelidir. İAH/Pnömonit kuşkusu yaratacak yeni veya kötüleşen solunum semptomları olan hastalarda hemen kullanımı durdurularak hasta değerlendirmeye tabi tutulmalıdır. Tekrarlayan semptomatik veya şiddetli İAH veya pnömonit gözlenen hastalarda kullanımı kalıcı olarak bırakılmalıdır. Kan kreatinin yükselmesi Ribosiklib, proksimal tübüllerden kreatinin aktif salgılanmasında rol oynayan renal taşıyıcılar organik katyon taşıyıcı 2 (OCT2) ve çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon proteini 1’in (MATE1) bir inhibitörü olarak kan kreatinin artışına neden olabilir. Tedavi sırasında kan kreatinin artışı durumunda, böbrek yetmezliğini dışlamak için böbrek fonksiyonunun daha fazla değerlendirilmesi önerilir. CYP3A4 substratları Ribosiklib 600 mg dozda güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ve 400 mg dozda orta güçte bir CYP3A4 inhibitörüdür. Bu nedenle, ribosiklib CYP3A4 ile metabolize edilen tıbbi ürünlerle etkileşime girebilir ki bu da CYP3A4 substratlarının serum konsantrasyonlarında artışa yol açabilir. Dar terapötik indekse sahip duyarlı CYP3A4 substratları ile eş zamanlı kullanım durumunda dikkat önerilmektedir ve CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler için diğer ürünün KÜB’üne danışılmalıdır. Böbrek yetmezliği Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar için önerilen 200 mg’lık başlangıç dozunun, normal böbrek fonksiyonu olan hastalardaki standart başlangıç dozuna kıyasla yaklaşık %45 daha düşük maruziyet ile sonuçlandığı tahmin edilmektedir. Bu başlangıç dozundaki etkinlik araştırılmamıştır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar, toksisite belirtileri açısından yakından takip edilerek dikkatli olunmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların, kullanırken ve son dozdan en az 21 gün sonrasına kadar etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir. Soya lesitini soya lesitini içerir. Yer fıstığına veya soyaya aşırı duyarlılığı olan hastalar kullanmamalıdır.

Birleştirilmiş veri kümesinde ribosiklib artı herhangi bir kombinasyon için sıklığın plasebo artı herhangi bir kombinasyon için sıklıktan fazla olduğu en yaygın advers reaksiyonlar (≥ %20 sıklıkla bildirilen) nötropeni, enfeksiyonlar, bulantı, yorgunluk, diyare, lökopeni, kusma, baş ağrısı, konstipasyon, alopesi, öksürük, döküntü, sırt ağrısı, anemi ve anormal karaciğer fonksiyonu testleridir. Birleştirilmiş veri kümesinde ribosiklib artı herhangi bir kombinasyon için sıklığın plasebo artı herhangi bir kombinasyon için sıklıktan fazla olduğu en yaygın derece advers reaksiyonlar (≥2 sıklıkla bildirilen) nötropeni, lökopeni, anormal karaciğer fonksiyonu testleri, lenfopeni, enfeksiyonlar, sırt ağrısı, anemi, yorgunluk, hipofosfatemi ve kusmadır. Nedensel ilişkiye bakılmaksızın, faz III çalışmalarında kombinasyona bakmaksızın ribosiklib alan hastalarda advers olaylara bağlı doz azaltımı hastaların %39,5’inde; faz III çalışmalarında herhangi bir kombinasyon ve ribosiklib alan hastalarda tedavinin kalıcı olarak durdurulması hastaların %8,7’sinde bildirilmiştir. Advers reaksiyonların tablo halinde özeti Ribosiklibin genel güvenlilik profili, ribosiklibi endokrin tedavisi (N=582, bir aromataz inhibitörü ile kombinasyon halinde ve N=483, fulvestrant ile kombinasyon halinde) ile kombinasyon halinde alan ve HR-pozitif, HER2-negatif ileri veya metastatik meme kanseri üzerine randomize, çift kör, plasebo kontrollü faz III klinik çalışmalara (MONALEESA-2, MONALEESA-7 NSAI alt grubu ve MONALEESA-3) katılan 1065 hastanın birleştirilmiş veri kümesine dayanmaktadır. Pazarlama sonrasında, ilave advers reaksiyonlar görülmüştür. Birleştirilmiş faz III çalışmaların veri kümesi genelinde ribosiklib tedavisine medyan maruziyet süresi 19,2 ay olup hastaların %61,7’sinde maruziyet ≥12 aydır. Her bir sıklık gruplandırması içinde advers reaksiyonlar azalan ciddilik derecelerine göre sunulmaktadır. Ayrıca, her advers reaksiyon için karşılık gelen sıklık kategorisi şu sisteme dayanmaktadır (2 Karın ağrısı: Karın ağrısı, üst karın ağrısı. 3 Hepatotoksisite: Hepatik sitoliz, ilaç kaynaklı karaciğer hasarı, hepatotoksisite, karaciğer yetmezliği, otoimmün hepatit (tek bir vaka). 4 Döküntü: Döküntü, makülo-papüler döküntü, kaşıntılı doküntü. 5 Anormal karaciğer fonksiyonu testleri: ALT düzeyinde yükselme, AST düzeyinde yükselme, kan bilirubin düzeyinde yükselme. Seçilen advers reaksiyonların tanımı Nötropeni en sık bildirilen advers reaksiyon (%75,4) olup, faz III çalışmalarında ribosiklib ve herhangi bir kombinasyon kullanan hastaların %62’sinde nötrofil sayımlarında derece 3 veya 4 azalma (laboratuvar bulgularına dayanarak) bildirilmiştir. Derece 2, 3 veya 4 nötropeni görülen hastalar arasında, bir olay yaşamış hastalar için başlangıca kadar geçen medyan süre 17 gündür. Derece ≥3 düzelmeye (normalizasyona veya derece <3’e) kadar geçen medyan süre ribosiklib artı herhangi bir kombinasyon tedavisi kollarında tedavide ara vermeyi ve/veya azaltmayı ve/veya tedavinin bırakılmasını takiben 12 gündür. Febril nötropeni faz III çalışmalarında ribosiklibe maruz kalmış hastaların yaklaşık %1,7’sinde bildirilmiştir. Hastalara herhangi bir ateş durumunu derhal bildirmeleri söylenmelidir. Nötropeni, şiddet derecesine dayalı olarak laboratuvar izlemi, dozlara ara verme ve/veya doz modifikasyonu ile kontrol edilmiştir. Nötropeniye bağlı tedavinin bırakılması düşük oranda gerçekleşmiştir (%0,8). Hepatobiliyer toksisite Faz III klinik çalışmalarda, hepatobiliyer toksisite durumu ribosiklib artı herhangi bir kombinasyon kolundaki hastalarda, plasebo artı herhangi bir kombinasyon kolundaki hastalara kıyasla daha yüksek bir oranda görülmüş (sırasıyla, %27,3’e karşılık %19,6), ribosiklib artı herhangi bir kombinasyon ile tedavi edilen hastalar arasında daha fazla derece advers olay bildirilmiştir (sırasıyla, %13,2’ye kıyasla %6,1). Transaminazlarda yükselme gözlemlenmiştir. Ribosiklib ve plasebo kollarında sırasıyla ALT (%11,2’ye karşılık %1,7) ve AST’de (%7,8’e karşılık %2,1) derece 3 veya 4 artışlar bildirilmiştir. Kolestaz yokluğunda alkalen fosfataz normal iken ALT veya AST değerlerinde normalin üst sınırının üç katından büyük ve toplam bilirubin değerinde normalin üst sınırının iki katından büyük eş zamanlı yükselmeler, 6 hastada görülmüştür (Çalışma A2301’de 4 hasta; ribosiklib tedavisi bırakıldıktan sonra düzeyleri 154 gün içinde normale dönmüştür ve Çalışma F2301’de 2 hasta; ribosiklib tedavisi bırakıldıktan sonra düzeyleri sırasıyla 121 ve 532 gün içinde normale dönmüştür). Çalışma E2301’de (MONALEESA-7) bu gibi vakalar raporlanmamıştır. Hepatobiliyer toksisite olayları nedeniyle dozlara ara verme ve/veya doz ayarlamaları, ribosiklib artı herhangi bir kombinasyon ile tedavi edilen hastaların %12,3’ünde, ağırlıklı olarak ALT düzeyinde yükselme (%7,9) ve/veya AST düzeyinde yükselme (%7,3) nedeniyle bildirilmiştir. Ribosiklib artı herhangi bir kombinasyon tedavisinin, anormal karaciğer fonksiyonu testleri veya hepatotoksisite nedeniyle kesilmesi, hastaların sırasıyla %2,4 ve %0,3’ünde söz konusu olmuştur. Faz III çalışmalarda, derece 3 veya 4 ALT veya AST artışı olaylarının %70,9’u tedavinin ilk 6 ayı içinde meydana gelmiştir. Derece 3 veya 4 ALT/AST artışı görülen hastalar arasında başlangıca kadar geçen medyan süre ribosiklib artı herhangi bir kombinasyon kolu için 92 gündür. Ribosiklib artı herhangi bir kombinasyon kolunda düzelmeye (normalizasyona veya derece ≤2’ye) kadar geçen medyan süre 21 gündür. QT uzaması Çalışma E2301’de (MONALEESA-7) çalışma başlangıcına göre gözlenen ortalama QTcF artışı, NSAI artı plasebo alt grubu ile karşılaştırıldığında tamoksifen artı plasebo alt grubunda yaklaşık 10 milisaniye daha yüksek olarak tek başına tamoksifenin, ribosiklib artı tamoksifen grubunda gözlenen QTcF değerlerine katkıda bulunmuş olabilecek bir QTcF uzatma etkisinin olduğunu düşündürmüştür. Plasebo kolunda, çalışma başlangıcına göre >60 milisaniyelik QTcF aralığı artışı tamoksifen alan (%6,7) hastada görülürken, NSAI alan hiçbir hastada görülmemiştir. Ribosiklib artı tamoksifen alan hastaların (%16,1) ve ribosiklib artı bir NSAI alan hastaların (%7,3), çalışma başlangıcına kıyasla > 60 milisaniyelik bir QTcF aralığı artışı gözlenmiştir. Ribosiklibin tamoksifen ile kombinasyon halinde kullanımı önerilmemektedir. Faz III klinik çalışmalarda, ribosiklib artı aromataz inhibitörü veya fulvestrant kollarında hastaların %9,3’ü ve plasebo artı aromataz inhibitörü veya fulvestrant kollarında hastaların %3,5’i en az bir QT aralığı uzaması olayı deneyimlemiştir (EKG’de QT uzaması ve senkop dahil). EKG verilerinde inceleme, 15 hastanın (%1,4) >500 milisaniye başlangıç sonrası QTcF değerine sahip olduğunu ve 61 hastanın (%5,8) QTcF aralıklarında başlangıca göre >60 milisaniye artış yaşadığını göstermiştir. Torsade de pointes vakaları bildirilmemiştir. Elektrokardiyogramda QT uzaması ve senkop nedeniyle dozlara ara verme/doz ayarlamaları, ribosiklib artı aromataz inhibitörü veya fulvestrant ile tedavi edilen hastaların %2,9’unda bildirilmiştir. EKG verilerinin analizi, ribosiklib artı aromataz inhibitörü veya fulvestrant kollarında ve plasebo artı aromataz inhibitörü veya fulvestrant kollarında sırasıyla 55 hasta (%5,2) ve 12 hastada (%1,5) en az bir >480 milisaniye başlangıç sonrası QTcF sonucu göstermiştir. >480 milisaniye QTcF uzaması olan hastalar arasında olayın başlangıcına kadar geçen medyan süre kombinasyona bakılmaksızın 15 gün olmuş ve dozlara ara verildiğinde ve/veya doz azaltıldığında bu değişikliklerin geri dönüşlü olduğu görülmüştür. Böbrek yetmezliği olan hastalar Üç önemli çalışmada, hafif böbrek yetmezliği olan 341 hasta ve orta derecede böbrek yetmezliği olan 97 hasta ribosiklib ile tedavi edilmiştir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Tedavi sırasında başlangıçtaki böbrek yetmezliğinin derecesi ile kan kreatinin değerleri arasında bir korelasyon bulunmaktadır. Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda QT uzaması ve trombositopeni oranlarında hafif artış gözlenmiştir. Bu toksisiteler durumunda izleme ve doz ayarlama önerileri için 4.