TYSABRI 300 MG I.V. İNFÜZYON İÇİN KONSANTRE ÇÖZELTİ İÇEREN FLAKON, 1 ADET

Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML) kullanımı, ölümcül olabilen veya ciddi özürlülük yaratan JC virüsün neden olduğu bir fırsatçı enfeksiyon olan PML riskinde artış ile ilişkilidir. PML gelişimindeki artmış risk nedeniyle; tedavisinin faydaları ve riskleri uzman hekim ve hasta tarafından kişiye özgü biçimde değerlendirilmelidir; hastalar tedavi süresince düzenli aralıklarla izlenmeli ve bakıcıları ile birlikte PML’nin erken bulgu ve semptomları hakkında eğitilmelidirler. JC virüs aynı zamanda, ile tedavi edilen hastalarda raporlanan JCV granül hücreli nöronopatiye (GCN) neden olmaktadır. JCV GCN semptomları, PML semptomları ile benzerdir (örn. serebellar sendrom). Aşağıdaki risk faktörleri, PML riskinde artış ile ilişkilidir: Anti-JCV antikorlarının varlığı. Tedavi süresi, özellikle tedavinin ikinci yılından sonra. 2 yıl sonra bütün hastalar PML riski hakkında yeniden bilgilendirilmelidir. tedavisinden önceki immünosupresan kullanımı. Anti-JCV antikoru negatif olan hastalar ile karşılaştırıldığında, anti-JCV antikoru pozitif olan hastalarda PML gelişme riski artmaktadır. PML için üç risk faktörünün hepsine sahip olan (Yani; anti-JCV antikoru pozitif olan ve 2 yıldan uzun süredir tedavisi alan ve öncesinde immünosupresan tedavi gören) hastalarda, PML riskinde önemli ölçüde artış vardır. Daha önce immünosupresan kullanmamış anti-JCV antikor pozitif olan ile tedavi edilen hastalarda, anti-JCV antikor yanıtının seviyesi (index) PML riskinin seviyesi ile ilişkilidir. Anti-JCV antikoru pozitif olan hastalarda, uzatılmış aralıklı dozlama (ortalama doz aralığı yaklaşık 6 hafta) onaylanmış dozlama ile karşılaştırıldığında daha düşük bir PML riski ile ilişkili olduğu ileri sürülmektedir. Uzatılmış aralıklı dozlama kullanılıyorsa, uzatılmış aralıklı dozlamanın etkinliği belirlenmediği ve ilişkili fayda risk dengesi şu anda bilinmediği için dikkatli olunmalıdır). Daha fazla bilgi için, Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzu referans alınabilir. Yüksek risk taşıdığı düşünülen hastalarda ile tedavi sadece yararların zararlardan fazla olması durumunda sürdürülmelidir. Farklı hasta alt gruplarında PML riskinin tahmini için; Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzu referans alınabilir. Anti-JCV antikor testi Anti-JCV antikor testi, tedavisinin risk kademelendirmesi için destekleyici bilgi sağlamaktadır. Serum anti-JCV antikorunun test edilmesi tedavisine başlanmadan önce veya tıbbi ürün kullanan hastaların antikor durumu bilinmiyorsa önerilmektedir. Anti-JCV antikor negatif olan hastalar, yeni bir JCV enfeksiyonu, dalgalı antikor durumu ya da yanlış bir negatif test sonucu gibi nedenlerle hala PML riski altındadır. Her 6 ayda bir, anti-JCV antikoru negatif olan hastaların yeniden test edilmesi önerilmektedir. Daha önce immünosupresan hikayesi olmayan düşük indeksli hastaların, 2 yıllık tedavi noktasına ulaşıldıktan sonra her 6 ayda bir test edilmesi önerilmektedir. Anti-JCV antikor tayini (ELISA) PML’yi teşhis etmek için kullanılmamalıdır. Plazmaferez / plazma değişimi (PLEX) ya da intravenöz immünoglobulin (IVIg) kullanımı serum anti-JCV antikor testinin anlamlı yorumlanmasını etkileyebilir. Serumdan antikorların uzaklaştırılması nedeni ile PLEX uygulamasından sonra 2 hafta içinde ya da IVIg uygulamasından sonra 6 ay içinde (6 ay = immünoglobulinler için 5x yarılanma ömrü) hastalar anti-JCV antikorları için test edilmemelidir. Anti-JCV antikor testi hakkında daha detaylı bilgi için lütfen Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzu’na bakınız. PML için MR görüntüleme ile tedaviye başlamadan önce, yakın zamanda yapılan (genellikle son 3 ay içinde) MRG (Manyetik Rezonans Görüntüleme) referans olarak bulunmalı ve bu referansı güncel tutmak adına rutin olarak en az yılda bir kez tekrarlanmalıdır. Kısaltılmış bir protokol kullanarak yapılan daha sık MRG’ler (örn. 3 ila 6 aylık bazda) PML riski daha yüksek olan hastalarda düşünülmelidir. Bunlar: PML için üç risk faktörünün tamamını taşıyan hastalar (örn. anti-JCV pozitif olan ve 2 yıldan daha uzun süre tedavisi alan ve daha önce immünosupresan tedavi almış olan), ya da İki yıldan daha uzun süre tedavisi almış ve daha önce immünosupresan tedavi hikayesi olmayan, yüksek anti-JCV antikor indeksi olan hastalar. Mevcut veriler, 0,9 veya altındaki indekslerde PML riskinin düşük olduğunu ve bu riskin, 2 yıldan fazla tedavisi görmekte olup, indeksi 1,5'in üzerinde olan hastalarda büyük oranda arttığını ortaya koymaktadır (daha detaylı bilgi için Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzu’na bakınız). İmmünosupresan etkili DMT’lerden geçildiğinde, etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek için hiçbir çalışma yürütülmemiştir. Bu tedavilerden geçen hastalarda artmış PML riskine sahip olup olmadığı bilinmemektedir, bu nedenle bu hastalar daha sık izlenmelidir (immünosupresanlardan geçen hastalara benzer şekilde). PML, MRG’de nörolojik semptomlar ve/veya yeni beyin lezyonları gösteren, alan herhangi bir MS hastasında ayırıcı tanı olarak düşünülmelidir. MRG ve serebrospinal sıvıda pozitif JCV DNA’ya dayanan asemptomatik PML vakaları raporlanmıştır. Hekimler ile tedavi edilen hastalarda PML riskinin yönetimi hakkında daha detaylı bilgi için Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzu’nu referans almalıdır. Eğer PML’den veya JCV GCN’den şüpheleniliyorsa; PML şüphesi geçinceye kadar, ileriki dozlar ertelenmelidir. Semptomların nörolojik bozukluğun göstergesi olup olmadığını saptamak için klinisyen hastayı değerlendirmelidir. Eğer öyleyse; bu semptomların tipik MS semptomları ya da PML’yi veya JCV GCN’yi düşündüren olası semptomlar olup olmadığı belirlenmelidir. Eğer herhangi bir şüphe varsa; tercihen kontrast maddeli MRG taramasını (tedavi öncesinde çekilen temel MRG ile karşılaştırılır), JC Viral DNA’sı için beyin omurilik sıvısı (BOS) veya kan (serum) incelemesi ve nörolojik değerlendirmenin tekrarlanmasını içeren daha ileriki değerlendirme, Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzu’nda anlatıldığı şekilde yürütülmelidir (eğitim kılavuzuna bakınız). Klinisyen PML ve/veya JCV GCN tanısını dışladığında (Eğer gerekliyse, klinik şüphe devam ediyorsa; klinik incelemenin, görüntüleme ve/veya laboratuvar tetkiklerinin tekrarlanması ile), uygulamasına yeniden başlanabilir. Hekim, hastanın fark edemeyebileceği, PML’yi veya JCV GCN’yi düşündüren semptomlar bakımından özellikle dikkatli olmalıdır (ör. Kognitif, psikiyatrik semptomlar veya serebellar sendrom). Ayrıca hastalara, tedavileri hakkında eşlerine ve bakıcılarına bilgi vermesi tavsiye edilmelidir. Çünkü bu kişiler, hastanın farkında olmadığı belirtileri fark edebilirler. kesilmesi sırasında PML şüphesi bulunmayan hastalarda, kesilmesinin ardından PML bildirilmiştir. Hastalar ve doktorlar, kesilmesini takip eden yaklaşık 6 ay boyunca, aynı izleme protokolünü takip etmeli ve PML’yi akla getirebilecek herhangi bir yeni bulgu veya semptom konusunda dikkatli olmaya devam etmelidir. Eğer hastada PML gelişirse, uygulaması daimi olarak kesilmelidir. PML gelişen immün sistemi baskılanmış hastalarda, immün sistemin yeniden yapılanmasını takiben iyileşme gözlenir. Onayından bu yana natalizumab ile tedavi edilen hastaların retrospektif analizine göre, PML tanısı sonrası 2 yıllık sağkalımda PLEX alan hastalar ile almayan hastalar arasında fark gözlenmedi. PML tedavisinde PLEX kullanımı düşünüldüğünde doktorlar medikal yargıda bulunmalıdır. PML ve IRIS (Yeniden Yapılanan İmmun İnflamatuvar Sendrom) Ürünün durdurulmasından veya kesilmesinden sonra, neredeyse bütün PML hastalarında IRIS gelişmektedir. Ciddi nörolojik komplikasyonlara hatta ölüme sebep olabilen IRIS’in, PML hastalarında immün sistemin yeniden yapılanması nedeniyle oluştuğu düşünülmektedir. IRIS gelişiminin takip edilmesi ve PML’nin iyileşme süresince ilgili inflamasyonun uygun şekilde tedavi edilmesi gerekmektedir (detaylı bilgi için bkz. Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzu). Diğer Fırsatçı Enfeksiyonları içeren enfeksiyonlar Anlamlı ko-morbiditesi mevcut olan veya özellikle immün sistemi baskılanmış Crohn hastalarında, kullanımı ile diğer fırsatçı enfeksiyonlar bildirilmiştir. Ancak; bu komorbiditeleri bulunmayan hastalarda tıbbi ürünün kullanımıyla diğer fırsatçı enfeksiyon riskinde artış olmayacağı mevcut durum için söylenemez. Monoterapi olarak ile tedavi edilen MS hastalarında da fırsatçı enfeksiyonlar saptanmıştır. Herpes simplex ve varicella zoster virüslerinin neden olduğu ensefalit ve menenjit gelişme riskini arttırır. alan multipl skleroz hastalarında ciddi, hayatı tehdit eden ve bazen ölümcül vakalar pazarlama sonrası düzenlemelerde bildirilmiştir. Eğer herpes ensefaliti gelişirse, tıbbi ürün kesilmeli ve herpes ensefaliti veya menenjit için uygun tedavi uygulanmalıdır. Akut retinal nekroz (ARN), retinada nadiren ve ani gelişen herpes virüs (örn. varicella zoster) ailesinin neden olduğu viral bir enfeksiyondur. ARN, uygulanan hastalarda görülmüştür ve potansiyel olarak körlüğe neden olabilir. Azalmış görme keskinliği, kızarıklık, ağrılı göz gibi göz semptomları sergileyen hastalar, ARN için retinal taramaya yönlendirilmelidir. ARN’nin klinik tanısını takiben bu hastalarda kesilmesi değerlendirilmelidir. Reçeteyi yazan doktor; tedavisi boyunca olası diğer fırsatçı enfeksiyonların görülme ihtimaline karşı dikkatli olmalı ve ile tedavi gören hastalarda ortaya çıkan enfeksiyonların ayırıcı teşhislerini yapmalıdır. Eğer bir fırsatçı enfeksiyondan şüpheleniyorsa, ileri tetkikler ile bu enfeksiyonların bulunmadığı anlaşılıncaya kadar uygulaması durdurulmalıdır. Eğer alan bir hastada fırsatçı enfeksiyon gelişirse, tıbbi ürünün uygulaması kalıcı olarak kesilmelidir. Eğitim kılavuzu reçetelemeyi düşünen bütün doktorlar, Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzu’nu iyi bildiğinden emin olmalıdır. Doktorlar, tedavisinin yarar ve zararlarını hasta ile tartışmalı ve onlara hasta uyarı kartı vermelidir. Hastalar, eğer herhangi bir enfeksiyon gelişirse doktorlarını kullandıkları konusunda bilgilendirmeleri için uyarılmalıdır…

Yetişkinlerde yüksek derecede aktif relapsing remitting multipl sklerozda hastalığı modifiye edici tek tedavi olarak, aşağıdaki hasta grupları için endikedir: En az bir hastalığı modifiye edici tedavi (DMT) ile tam ve yeterli bir tedaviye rağmen yüksek derecede aktif hastalığı olan hastalar (arınma dönemi hakkındaki istisnalar ve bilgi için 5.1’e bakınız) veya Bir önceki mevcut MRG ile kıyaslandığında, T2 lezyon yükünde anlamlı bir artış veya beyin MRG’sinde bir veya daha fazla Gadolinium tutan lezyonları olan ve bir yıl içinde iki veya daha fazla özürlülük yaratan relapslar ile tanımlanan; hızlı gelişen şiddetli relapsing-remitting multipl sklerozlu hastalar.

− Natalizumab veya listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda, − Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML)’de, − İmmün sistemi baskılanmış hastaların (immünosupresif tedavi görmekte olan veya daha önceden gördükleri tedaviler dolayısıyla bağışıklık sistemi baskılanmış hastaları da kapsamaktadır;.4 ve 4.8) da dahil olduğu, fırsatçı enfeksiyon riski artmış olan hastalarda, − Diğer hastalığı modifiye edici tedaviler (DMT’ler) ile kombinasyon durumunda, − Bilinen aktif malignitelerde (Kütanöz bazal hücre karsinomu olan hastalar hariç), − 10 yaş altındaki hastalarda.

Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML) kullanımı, ölümcül olabilen veya ciddi özürlülük yaratan JC virüsün neden olduğu bir fırsatçı enfeksiyon olan PML riskinde artış ile ilişkilidir. PML gelişimindeki artmış risk nedeniyle; tedavisinin faydaları ve riskleri uzman hekim ve hasta tarafından kişiye özgü biçimde değerlendirilmelidir; hastalar tedavi süresince düzenli aralıklarla izlenmeli ve bakıcıları ile birlikte PML’nin erken bulgu ve semptomları hakkında eğitilmelidirler. JC virüs aynı zamanda, ile tedavi edilen hastalarda raporlanan JCV granül hücreli nöronopatiye (GCN) neden olmaktadır. JCV GCN semptomları, PML semptomları ile benzerdir (örn. serebellar sendrom). Aşağıdaki risk faktörleri, PML riskinde artış ile ilişkilidir: Anti-JCV antikorlarının varlığı. Tedavi süresi, özellikle tedavinin ikinci yılından sonra. 2 yıl sonra bütün hastalar PML riski hakkında yeniden bilgilendirilmelidir. tedavisinden önceki immünosupresan kullanımı. Anti-JCV antikoru negatif olan hastalar ile karşılaştırıldığında, anti-JCV antikoru pozitif olan hastalarda PML gelişme riski artmaktadır. PML için üç risk faktörünün hepsine sahip olan (Yani; anti-JCV antikoru pozitif olan ve 2 yıldan uzun süredir tedavisi alan ve öncesinde immünosupresan tedavi gören) hastalarda, PML riskinde önemli ölçüde artış vardır. Daha önce immünosupresan kullanmamış anti-JCV antikor pozitif olan ile tedavi edilen hastalarda, anti-JCV antikor yanıtının seviyesi (index) PML riskinin seviyesi ile ilişkilidir. Anti-JCV antikoru pozitif olan hastalarda, uzatılmış aralıklı dozlama (ortalama doz aralığı yaklaşık 6 hafta) onaylanmış dozlama ile karşılaştırıldığında daha düşük bir PML riski ile ilişkili olduğu ileri sürülmektedir. Uzatılmış aralıklı dozlama kullanılıyorsa, uzatılmış aralıklı dozlamanın etkinliği belirlenmediği ve ilişkili fayda risk dengesi şu anda bilinmediği için dikkatli olunmalıdır). Daha fazla bilgi için, Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzu referans alınabilir. Yüksek risk taşıdığı düşünülen hastalarda ile tedavi sadece yararların zararlardan fazla olması durumunda sürdürülmelidir. Farklı hasta alt gruplarında PML riskinin tahmini için; Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzu referans alınabilir. Anti-JCV antikor testi Anti-JCV antikor testi, tedavisinin risk kademelendirmesi için destekleyici bilgi sağlamaktadır. Serum anti-JCV antikorunun test edilmesi tedavisine başlanmadan önce veya tıbbi ürün kullanan hastaların antikor durumu bilinmiyorsa önerilmektedir. Anti-JCV antikor negatif olan hastalar, yeni bir JCV enfeksiyonu, dalgalı antikor durumu ya da yanlış bir negatif test sonucu gibi nedenlerle hala PML riski altındadır. Her 6 ayda bir, anti-JCV antikoru negatif olan hastaların yeniden test edilmesi önerilmektedir. Daha önce immünosupresan hikayesi olmayan düşük indeksli hastaların, 2 yıllık tedavi noktasına ulaşıldıktan sonra her 6 ayda bir test edilmesi önerilmektedir. Anti-JCV antikor tayini (ELISA) PML’yi teşhis etmek için kullanılmamalıdır. Plazmaferez / plazma değişimi (PLEX) ya da intravenöz immünoglobulin (IVIg) kullanımı serum anti-JCV antikor testinin anlamlı yorumlanmasını etkileyebilir. Serumdan antikorların uzaklaştırılması nedeni ile PLEX uygulamasından sonra 2 hafta içinde ya da IVIg uygulamasından sonra 6 ay içinde (6 ay = immünoglobulinler için 5x yarılanma ömrü) hastalar anti-JCV antikorları için test edilmemelidir. Anti-JCV antikor testi hakkında daha detaylı bilgi için lütfen Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzu’na bakınız. PML için MR görüntüleme ile tedaviye başlamadan önce, yakın zamanda yapılan (genellikle son 3 ay içinde) MRG (Manyetik Rezonans Görüntüleme) referans olarak bulunmalı ve bu referansı güncel tutmak adına rutin olarak en az yılda bir kez tekrarlanmalıdır. Kısaltılmış bir protokol kullanarak yapılan daha sık MRG’ler (örn. 3 ila 6 aylık bazda) PML riski daha yüksek olan hastalarda düşünülmelidir. Bunlar: PML için üç risk faktörünün tamamını taşıyan hastalar (örn. anti-JCV pozitif olan ve 2 yıldan daha uzun süre tedavisi alan ve daha önce immünosupresan tedavi almış olan), ya da İki yıldan daha uzun süre tedavisi almış ve daha önce immünosupresan tedavi hikayesi olmayan, yüksek anti-JCV antikor indeksi olan hastalar. Mevcut veriler, 0,9 veya altındaki indekslerde PML riskinin düşük olduğunu ve bu riskin, 2 yıldan fazla tedavisi görmekte olup, indeksi 1,5'in üzerinde olan hastalarda büyük oranda arttığını ortaya koymaktadır (daha detaylı bilgi için Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzu’na bakınız). İmmünosupresan etkili DMT’lerden geçildiğinde, etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek için hiçbir çalışma yürütülmemiştir. Bu tedavilerden geçen hastalarda artmış PML riskine sahip olup olmadığı bilinmemektedir, bu nedenle bu hastalar daha sık izlenmelidir (immünosupresanlardan geçen hastalara benzer şekilde). PML, MRG’de nörolojik semptomlar ve/veya yeni beyin lezyonları gösteren, alan herhangi bir MS hastasında ayırıcı tanı olarak düşünülmelidir. MRG ve serebrospinal sıvıda pozitif JCV DNA’ya dayanan asemptomatik PML vakaları raporlanmıştır. Hekimler ile tedavi edilen hastalarda PML riskinin yönetimi hakkında daha detaylı bilgi için Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzu’nu referans almalıdır. Eğer PML’den veya JCV GCN’den şüpheleniliyorsa; PML şüphesi geçinceye kadar, ileriki dozlar ertelenmelidir. Semptomların nörolojik bozukluğun göstergesi olup olmadığını saptamak için klinisyen hastayı değerlendirmelidir. Eğer öyleyse; bu semptomların tipik MS semptomları ya da PML’yi veya JCV GCN’yi düşündüren olası semptomlar olup olmadığı belirlenmelidir. Eğer herhangi bir şüphe varsa; tercihen kontrast maddeli MRG taramasını (tedavi öncesinde çekilen temel MRG ile karşılaştırılır), JC Viral DNA’sı için beyin omurilik sıvısı (BOS) veya kan (serum) incelemesi ve nörolojik değerlendirmenin tekrarlanmasını içeren daha ileriki değerlendirme, Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzu’nda anlatıldığı şekilde yürütülmelidir (eğitim kılavuzuna bakınız). Klinisyen PML ve/veya JCV GCN tanısını dışladığında (Eğer gerekliyse, klinik şüphe devam ediyorsa; klinik incelemenin, görüntüleme ve/veya laboratuvar tetkiklerinin tekrarlanması ile), uygulamasına yeniden başlanabilir. Hekim, hastanın fark edemeyebileceği, PML’yi veya JCV GCN’yi düşündüren semptomlar bakımından özellikle dikkatli olmalıdır (ör. Kognitif, psikiyatrik semptomlar veya serebellar sendrom). Ayrıca hastalara, tedavileri hakkında eşlerine ve bakıcılarına bilgi vermesi tavsiye edilmelidir. Çünkü bu kişiler, hastanın farkında olmadığı belirtileri fark edebilirler. kesilmesi sırasında PML şüphesi bulunmayan hastalarda, kesilmesinin ardından PML bildirilmiştir. Hastalar ve doktorlar, kesilmesini takip eden yaklaşık 6 ay boyunca, aynı izleme protokolünü takip etmeli ve PML’yi akla getirebilecek herhangi bir yeni bulgu veya semptom konusunda dikkatli olmaya devam etmelidir. Eğer hastada PML gelişirse, uygulaması daimi olarak kesilmelidir. PML gelişen immün sistemi baskılanmış hastalarda, immün sistemin yeniden yapılanmasını takiben iyileşme gözlenir. Onayından bu yana natalizumab ile tedavi edilen hastaların retrospektif analizine göre, PML tanısı sonrası 2 yıllık sağkalımda PLEX alan hastalar ile almayan hastalar arasında fark gözlenmedi. PML tedavisinde PLEX kullanımı düşünüldüğünde doktorlar medikal yargıda bulunmalıdır. PML ve IRIS (Yeniden Yapılanan İmmun İnflamatuvar Sendrom) Ürünün durdurulmasından veya kesilmesinden sonra, neredeyse bütün PML hastalarında IRIS gelişmektedir. Ciddi nörolojik komplikasyonlara hatta ölüme sebep olabilen IRIS’in, PML hastalarında immün sistemin yeniden yapılanması nedeniyle oluştuğu düşünülmektedir. IRIS gelişiminin takip edilmesi ve PML’nin iyileşme süresince ilgili inflamasyonun uygun şekilde tedavi edilmesi gerekmektedir (detaylı bilgi için bkz. Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzu). Diğer Fırsatçı Enfeksiyonları içeren enfeksiyonlar Anlamlı ko-morbiditesi mevcut olan veya özellikle immün sistemi baskılanmış Crohn hastalarında, kullanımı ile diğer fırsatçı enfeksiyonlar bildirilmiştir. Ancak; bu komorbiditeleri bulunmayan hastalarda tıbbi ürünün kullanımıyla diğer fırsatçı enfeksiyon riskinde artış olmayacağı mevcut durum için söylenemez. Monoterapi olarak ile tedavi edilen MS hastalarında da fırsatçı enfeksiyonlar saptanmıştır. Herpes simplex ve varicella zoster virüslerinin neden olduğu ensefalit ve menenjit gelişme riskini arttırır. alan multipl skleroz hastalarında ciddi, hayatı tehdit eden ve bazen ölümcül vakalar pazarlama sonrası düzenlemelerde bildirilmiştir. Eğer herpes ensefaliti gelişirse, tıbbi ürün kesilmeli ve herpes ensefaliti veya menenjit için uygun tedavi uygulanmalıdır. Akut retinal nekroz (ARN), retinada nadiren ve ani gelişen herpes virüs (örn. varicella zoster) ailesinin neden olduğu viral bir enfeksiyondur. ARN, uygulanan hastalarda görülmüştür ve potansiyel olarak körlüğe neden olabilir. Azalmış görme keskinliği, kızarıklık, ağrılı göz gibi göz semptomları sergileyen hastalar, ARN için retinal taramaya yönlendirilmelidir. ARN’nin klinik tanısını takiben bu hastalarda kesilmesi değerlendirilmelidir. Reçeteyi yazan doktor; tedavisi boyunca olası diğer fırsatçı enfeksiyonların görülme ihtimaline karşı dikkatli olmalı ve ile tedavi gören hastalarda ortaya çıkan enfeksiyonların ayırıcı teşhislerini yapmalıdır. Eğer bir fırsatçı enfeksiyondan şüpheleniyorsa, ileri tetkikler ile bu enfeksiyonların bulunmadığı anlaşılıncaya kadar uygulaması durdurulmalıdır. Eğer alan bir hastada fırsatçı enfeksiyon gelişirse, tıbbi ürünün uygulaması kalıcı olarak kesilmelidir. Eğitim kılavuzu reçetelemeyi düşünen bütün doktorlar, Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzu’nu iyi bildiğinden emin olmalıdır. Doktorlar, tedavisinin yarar ve zararlarını hasta ile tartışmalı ve onlara hasta uyarı kartı vermelidir. Hastalar, eğer herhangi bir enfeksiyon gelişirse doktorlarını kullandıkları konusunda bilgilendirmeleri için uyarılmalıdır…

Natalizumab (intravenöz infüzyon ve subkutan enjeksiyon) ile tedavi edilen 6786 hastada yapılan klinik çalışmalarda, en sık görülen advers reaksiyonlar baş ağrısı (%32), nazofarenjit (%27), yorgunluk (%23), idrar yolu enfeksiyonu (%16), natalizumab uygulamasıyla ilişkili bulantı (%15), artralji (%14) ve baş dönmesi (%11) olmuştur. Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi Klinik çalışmalardan, ruhsatlandırma sonrası güvenliliği çalışmalarından ve spontan raporlardan kaynaklanan advers reaksiyonlar, aşağıdaki Tablo 1'de sunulmaktadır. Bu reaksiyonlar, MedDRA primer sistem organ sınıfı altında belirtilen MedDRA sınıflandırma terimleri şeklinde bildirilmiştir. Her sıklık grubu içinde, advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre sunulmuştur. MedDRA Sistem Organ Sınıfı Advers reaksiyonların sıklığı Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Nazofarenjit Üriner sistem enfeksiyonu Herpes enfeksiyonu Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML) Herpes Oftalmik Meningoensefalit herpetik JC virüsü granül hücreli nöropati Nekrotizan herpetik retinopati Kan ve lenf sistemi hastalıkları Anemi Trombositopeni, İmmün trombositopenik purpura (ITP), eozinofili Hemolitik anemi çekirdekli kırmızı hücreler Bağışıklık sistemi hastalıkları Hipersensitivite Anafilaktik reaksiyon Bağışıklığın yeniden yapılandırılması inflamatuar sendromu Sinir sistemi hastalıkları Baş dönmesi Baş ağrısı Vasküler hastalıklar Kızarma Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Dispne Gastrointestinal hastalıklar Bulantı Kusma Hepato-bilier hastalıklar Hiperbilirubinemi Karaciğer hasarı Deri ve deri altı doku hastalıkları Pruritus Döküntü Ürtiker Anjiyoödem Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Artralji Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yorgunluk Pireksi Titreme İnfüzyon bölgesi reaksiyonu Enjeksiyon bölgesi reaksiyonu Yüz ödemi Araştırmalar Karaciğer enzimi artışı İlaca özgü antikor varlığı Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar İnfüzyonla ilgili reaksiyon Seçili advers reaksiyonların tanımlanması: İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (İRR) MS hastalarında yapılan 2 yıllık kontrollü klinik çalışmalarda, infüzyon süresince veya infüzyonun tamamlanmasını takip eden 1 saat içerisinde meydana gelen infüzyonla ilişkili bir olay, advers olay olarak tanımlanmıştır. Bunlar, natalizumab ile tedavi edilen MS hastalarının % 23,1’inde meydana gelmiştir (plasebo: % 18,7). Plaseboya kıyasla, natalizumab ile daha yaygın olarak bildirilen olaylar içerisinde; sersemlik, bulantı, ürtiker ve titreme vardır. Aşırı duyarlılık reaksiyonları MS hastalarında yapılan 2 yıllık kontrollü klinik çalışmalarda, hastaların % 4’üne kadar aşırı duyarlılık reaksiyonları oluşmuştur. Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar, kullanan hastaların % 1’inden daha azında oluşmuştur. Aşırı duyarlılık reaksiyonları genellikle infüzyon sırasında veya infüzyonun tamamlanmasından sonraki bir saat içinde oluşmuştur. Pazarlama sonrası deneyimde, aşağıda sıralanan ilişkili semptomların biri veya daha fazlası ile birlikte görülen aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir: Hipotansiyon, hipertansiyon, göğüs ağrısı, göğüste sıkışma, dispne, anjiyoödem, bunlara ek olarak döküntü ve ürtiker gibi daha çok rastlanan semptomlar. İmmunojenisite MS hastalarında yapılan 2 yıllık kontrollü klinik çalışmalarda, hastaların % 10’unda natalizumaba karşı antikor oluştuğu saptanmıştır. Hastaların yaklaşık % 6’sında kalıcı anti-natalizumab antikorları (en az 6 hafta sonra, yeniden test etmede bir pozitif test tekrarlanabilir) gelişmiştir. İlave edilen hastaların % 4’ünde sadece tek bir vakada antikor saptanmıştır. Kalıcı antikorlar, etkililiğindeki önemli azalma ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarının insidansındaki artış ile ilişkilidir. Bunlara ek olarak, kalıcı antikorlarla birlikte oluşan infüzyon ile ilişkili reaksiyonlar; titreme, bulantı, kusma ve kızarmayı içermektedir. Tedavinin yaklaşık olarak 6. ayından sonra, azalmış etkililik ya da infüzyon ile ilişkili olayların görülmesi sebebiyle kalıcı antikorlardan şüphelenilirse; bunlar saptanabilir ve ilk pozitif testten 6 hafta sonra yapılan bir sonraki test ile doğrulanabilir. Kalıcı antikora sahip olan hastalarda etkililiğin azalacağı veya aşırı duyarlılık ya da infüzyon ile ilişkili reaksiyonların insidansının artacağı göz önünde bulundurulduğunda; kalıcı antikor oluşturan hastalarda tedavi kesilmelidir. Enfeksiyonlar (PML ve fırsatçı enfeksiyonlar dahil) MS hastalarında yapılan 2 yıllık kontrollü klinik çalışmalarda enfeksiyon oranı, hem natalizumab hem de plasebo ile tedavi gören hastalarda, her hasta yılı için yaklaşık 1,5 bulunmuştur. Enfeksiyonların yapısı, natalizumab ve plasebo ile tedavi gören hastalarda genellikle benzer olmuştur. MS klinik çalışmalarında bir cryptosporidium diyare vakası bildirilmiştir. Diğer klinik çalışmalarda, bazıları ölümcül olabilen ek fırsatçı enfeksiyon vakaları bildirilmiştir. Hastaların büyük çoğu enfeksiyonlar sırasında natalizumab tedavisini kesmemiştir ve uygun tedavi ile iyileşme görülmüştür. Klinik çalışmalarda, herpes enfeksionları (Varicella-Zoster virüsü, Herpes-simplex virüsü) plasebo ile tedavi gören hastalara kıyasla natalizumab ile tedavi gören hastalarda biraz daha sık görülmüştür. Pazarlama sonrası deneyimde, alan multipl skleroz hastalarında herpes simplex ve varicella zoster virüslerinin neden olduğu ciddi, hayatı tehdit eden ve bazen ölümcül ensefalit ve menenjit vakaları bildirilmiştir. ile tedavinin devam süresi birkaç aydan birkaç yıla değişmektedir Pazarlama sonrası deneyimlerde, uygulanan hastalarda nadir ARN vakaları görülmüştür. Bazı vakalar, merkezi sinir sistemi (CNS) herpes enfeksiyonu olan hastalarda (örn. herpes menejit ve ensefalit) meydana gelmiştir. Bir ya da iki gözü etkileyen ciddi ARN vakaları, bazı hastalarda körlüğe neden olmuştur. Bildirilen bu vakalarda tedavi, anti-viral tedavi ve bazı hastalarda cerrahidir. Klinik çalışmalar, pazarlama sonrası gözlemsel araştırmalar ve pazarlama sonrası pasif izlemlerde PML vakaları bildirilmiştir. PML genellikle ciddi özürlülüğe veya ölüme yol açmaktadır. JCV GCN vakaları pazarlama sonrası kullanımı sırasında bildirilmiştir. JCV GCN semptomları PML’ye benzemektedir. Hepatik olaylar Pazarlama sonrası dönemde; ciddi karaciğer hasarının spontan vakaları, karaciğer enzimlerinde artış, hiperbilirubinemi bildirilmiştir. Anemi ve hemolitik anemi Seyrek, ciddi anemi ve hemolitik anemi vakaları, pazarlama sonrası gözlemsel çalışmalarda ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Maligniteler 2 yılı aşan tedavi süresince, natalizumab ve plasebo ile tedavi gören hastalar arasında, insidans oranlarında veya malignitelerin yapısında farklılık görülmemiştir. Ancak; maligniteler üzerinde natalizumab etkisi dışlanmadan önce, uzun süren tedavi periyodları boyunca gözlem yapmak gerekmektedir (bakınız). Laboratuvar testlerine etkisi MS hastalarında yapılan 2 yıllık kontrollü klinik çalışmalarda tedavisi; kan dolaşımındaki lenfosit, monosit, eozinofil, bazofil ve çekirdekli kırmızı kan hücrelerinde artış ile ilişkilendirilmiştir. Nötrofil sayısında artış görülmemiştir. Bireye özgü hücre tipleri için; lenfosit, monosit, eozinofil ve bazofilin başlangıç değerlerine göre artışları % 35 ile % 140 aralığındadır. Ancak ortalama hücre sayısı, IV uygulamada normal aralıklar içerisinde kalmıştır. tedavisi boyunca hemoglobin (ortalama düşüş 0,6 g/dL), hematokrit (ortalama düşüş % 2) ve kırmızı kan hücre sayılarında (ortalama düşüş 0.1 x 106/L) düşüşler görülmüştür. Hematolojik değişkenlerdeki tüm değişiklikler, genellikle tıbbi ürünün son dozunun 16 hafta içerisinde tedavi öncesindeki değerlerine dönmüştür ve değişiklikler klinik semptomlar ile ilişkilendirilmemiştir. Pazarlama sonrası deneyimde, klinik semptomu olmayan eozinofili (eozinofil sayısı > 1500/mm3) bildirimleri de mevcuttur. Bu gibi vakalarda tedavisi kesildiği zaman, yüksek eozinofil seviyeleri ortadan kalkmıştır. Trombositopeni Pazarlama sonrası deneyimde, yaygın olmayan sıklıkta trombositopeni ve immün trombositopenik purpura (ITP) bildirilmiştir. Pediyatrik popülasyon Ciddi advers olaylar, bir meta-analiz kapsamında bulunan 621 pediyatrik MS hastasında değerlendirilmiştir. Bu verilerin sınırlamaları dahilinde, bu hasta popülasyonunda tanımlanan yeni güvenliliğine dair sinyal bulunmamaktadır. Meta-analizde bir herpes menejit vakası bildirilmiştir. Meta-analizde herhangi bir PML vakası tanımlanmamıştır; ancak pazarlama sonrası deneyimlerde, natalizumab ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda PML bildirilmiştir.