TRULİCİTY 0.75 MG/0.5 ML ENJEKSİYONLUK ÇÖZELTİ İÇEREN KULLANIMA HAZIR KALEM, 4 ADET

Tip 1 diabetes mellitus ya da diyabetik ketoasidoz Dulaglutid tip 1 diabetes mellitus hastalarında ya da diyabetik ketoasidoz tedavisinde kullanılmamalıdır. Dulaglutid, insülinin yerine geçmez. İnsüline bağımlı hastalarda hızlı bir şekilde kesildikten veya insülin dozunun düşmesinden sonra diyabetik ketoasidoz bildirilmiştir. Şiddetli gastrointestinal hastalık Dulaglutid, şiddetli gastropareziyi de içeren şiddetli gastrointestinal hastalığı olan hastalarda çalışılmamıştır ve bu nedenle bu hastalarda önerilmemektedir. Şiddetli gastroparezi de dahil olmak üzere mide boşalmasında bozulma ile ilgili olaylar bildirilmiştir. Tedavi sırasında ciddi gastrointestinal semptomlar gelişen hastaları izleyiniz ve doz modifikasyonunu veya kesilmesini değerlendiriniz. Genel anestezi veya derin sedasyon ile birlikte aspirasyon Genel anestezi veya derin sedasyon uygulanan GLP-1 reseptör agonistleri alan hastalarda pulmoner aspirasyon vakaları görülmüştür. Bu nedenle, gecikmiş mide boşalmasına bağlı olarak artan rezidüel mide içeriği riski, genel anestezi veya derin sedasyon ile yapılan işlemlerden önce göz önünde bulundurulmalıdır. Tiroid C-hücre tümörü riski: Erkek ve dişi sıçanlarda, yaşam boyu maruz kalma sonrasında, tiroid C-hücre tümörü (adenom ve karsinom) insidansında dozla ilgili ve tedavi boyunca dulaglutide bağımlı artış görülür. GLP-1 reseptör agonisti, klinik olarak ilgili maruziyet durumunda fare ve sıçanlarda tiroid C-hücre adenom ve karsinomlarını indüklemektedir. Dulaglutidin neden olduğu rodent tiroid C-hücre tümörlerinin insanlarla ilişkisi belirlenmediğinden, insanlarda medüller tiroid kanseri (MTC) dahil tiroid C-hücre tümörlerine neden olup olmadığı bilinmemektedir, ile tedavi edilen bir hastada bir MTC vakası rapor edilmiştir. Bu hastanın tedavi öncesi kalsitonin seviyesi normal üst limitin (ULN) yaklaşık 8 katı kadardır. Liraglutid (diğer GLP1 reseptör agonisti) ile tedavi edilen hastalardaki MTC vakaları pazarlama sonrası dönemde rapor edilmiştir; bu raporlardaki veriler insanlarda MTC ve GLP-1 reseptör agonisti kullanımı arasındaki nedensel ilişkiyi saptamak ya da göz ardı etmek için yeterli değildir. kişinin kendisinde ya da aile öyküsünde medüller tiroid kanseri (MTC) olan hastalarda ya da multipl endokrin neoplazi tip 2 (MEN 2) olan hastalarda kontrendikedir. kullanımı ile birlikte MTC potansiyel riski ile ilgili hastalara tavsiyede bulunulmalı ve hastalar tiroid tümörleri semptomları (örneğin boyunda kitle, disfaji, dispne, kalıcı ses kısıklığı) ile ilgili bilgilendirilmelidir. Serum kalsitoninin rutin izlemi ya da tiroid ultrasonu kullanımı, ile tedavi edilen hastalarda MTC’nin erken tespit edilmesi için anlamlılığı belirsizdir. Serum kalsitonin testinin spesifitesinin düşük olması ve yüksek tiroid hastalığı insidansı nedeniyle kalsitonin düzeyi takibi ya da ultrason ile izlem gereksiz prosedür riskini artırabilir. Önemli ölçüde yükselmiş serum kalsitonin değerleri MTC’yi gösterebilir ve MTC’li hastaların kalsitonin değerleri genellikle >50 ng/l olur. Eğer kalsitonin ölçüldüyse ve yüksek bulunduysa hasta ayrıca değerlendirilmelidir. Fizik muayenede ya da boyun görüntülemede tiroid nodülü saptanan hastalar da daha detaylı değerlendirilmelidir. Dehidrasyon Bazı zamanlarda akut böbrek yetmezliğine ya da böbrek yetmezliğinin kötüleşmesine yol açan dehidrasyon, dulaglutid ile tedavi edilen hastalarda, özellikle tedavi başlangıcında bildirilmiştir. Bildirilen advers böbrek reaksiyonlarının çoğu, bulantı, kusma, ishal veya dehidrasyon geçiren hastalarda meydana gelmiştir. Dulaglutid ile tedavi edilen hastalar, özellikle gastrointestinal advers reaksiyonlarla ilgili olarak olası dehidrasyon riski konusunda bilgilendirilmelidir ve sıvı tükenmesinin önüne geçmek için önlem alınmalıdır. Akut pankreatit GLP-1 reseptör agonistlerinin kullanımı ile akut pankreatit gelişim riski arasında ilişki kurulmuştur. Klinik çalışmalarda, dulaglutid ile ilişkili akut pankreatit bildirilmiştir. Hastalar akut pankreatitin tipik semptomları konusunda bilgilendirilmelidir. Pankreatit kuşkusu olan vakalarda dulaglutid kesilmelidir. Pankreatit olduğu teyit edildiğinde, dulaglutid tedavisine yeniden başlanmamalıdır. Diğer akut pankreatit bulgu ve belirtilerinin yokluğunda, tek başına pankreatik enzimlerdeki artış akut pankreatit göstergesi değildir. Hipoglisemi Sülfonilüre ya da insülin ile birlikte dulaglutid kullanan hastalarda hipoglisemi riski artabilir. Sülfonilüre ya da insülin dozunun azaltılması hipoglisemi riskini de azaltabilir. Hepato-bilier: kolesistit, kolesistektomi gerektiren kolelitiyazis, kolestaz, karaciğer enzimlerinde yükselme, hepatit Sodyum Bu tıbbi ürün her mL’sinde 1 mmol (23 mg)’dan az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”. Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar bulantı, kusma ve diyare dahil olmak üzere gastrointestinal etkilerdir. Genellikle bu reaksiyonların hafif-orta şiddette ve geçici bir yapıda oldukları gözlenmiştir. Dulaglutid ile randomize edilen ve medyanda 5,4 yıl boyunca takip edilen 4.949 hastanın uzun dönem kardiyovasküler sonuç çalışmasının sonuçları bu bulgular ile tutarlıdır. Aşağıdaki advers reaksiyonlar faz 2 ve faz 3 klinik çalışmaların tamamında gerçekleştirilen değerlendirmelerde, uzun dönem kardiyovasküler sonuç çalışması ve pazarlama sonrası raporlarda belirlenmiştir. Advers reaksiyonlar azalan sıklıkta olmak üzere organ sistemine göre tercih edilen MedDRA terimleriyle ifade edilmiştir (çok yaygın: ≥; yaygın: ≥ ile <; yaygın olmayan: ≥.000 ile <; seyrek: ≥.000 ile <.000; çok seyrek: <.000; ve İnsidans gruplarının her birinde, advers reaksiyonlar azalan sıklıkta sunulmuştur. Olaylar için sıklıklar, faz 2 ve faz 3 ruhsatlandırma çalışmalarındaki görülme sıklığına göre hesaplanmıştır. Tablo 1: Dulaglutid advers reaksiyonlarının sıklığı Sistem organ sınıfları Bağışıklık sistemi hastalıkları Aşırı duyarlılık Anafilaktik reaksiyon# Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hipoglisemi* (insülin, glimepirid, metformin † ya da metformin + glimepirid ile birlikte kullanıldığında) Hipoglisemi* (monoterapi olarak ya da metformin + pioglitazon ile birlikte kullanıldığında) Dehidrasyon Gastrointestinal hastalıklar Bulantı, diyare, kusma†, karın ağrısı† İştah azalması, dispepsi, konstipasyon, gaz, karında şişkinlik, gastroözofageal reflü hastalığı, geğirme Akut pankreatit, gecikmiş mide boşalması Mekanik olmayan bağırsak tıkanıklığı Hepato-bilier hastalıkları Kolelitiyazis, kolesistit Deri ve deri altı doku hastalıkları Anjiyoödem# Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları Yorgunluk Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları$ Araştırmalar Sinüs taşikardisi, birinci derece atrioventriküler blok (AVB) # Pazarlama-sonrası raporlardan * Belgelenmiş, semptomatik hipoglisemi ile kan glukozu ≤ 3,9 mmol/L (yaklaşık 70 mg/dL) † 0,75 mg’lık dozu için advers reaksiyon sıklığı bir sonraki düşük insidans grubu sıklığına denk gelmektedir. $ Bir pediyatrik çalışmada görülen sıklık yaygındır; dulaglutide 0,75 mg grubunda %3,9’dur (2 hasta), dulaglutide 1,5 mg grubunda %3,8’dir (2 hasta) ve plasebo grubunda %2’dir (1 hasta). Tüm olayların şiddeti hafif ila orta derecededir. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı Hipoglisemi 0,75 mg ve 1,5 mg dulaglutid monoterapi olarak veya yalnızca metformin ile birlikte ya da metformin ve pioglitazon ile birlikte kullanıldığında gözlenen semptomatik hipoglisemi insidansı % 5,9 ile % 10,9 arasında ve semptomatik hipoglisemi oranı ise 0,14 ile 0,62 olay/hasta/yıl arasında bulunmuş ve ciddi hipoglisemi olayı rapor edilmemiştir. 0,75 mg ve 1,5 mg dulaglutid bir sülfonilüre ve metformin ile birlikte kullanıldığında saptanan semptomatik hipoglisemi insidansları sırasıyla % 39 ve % 40,3 ve semptomatik hipoglisemi oranları 1,67 ve 1,67 olay/hasta/yıl olarak belirlenmiştir. Ciddi hipoglisemi olay insidansları ise % 0 ve % 0,7 ve ciddi hipoglisemi olay oranları ise her doz için sırasıyla 0,00 ve 0,01 olay/hasta/yıl’dır. Dulaglutid 1,5 mg yalnızca sülfonilüre ile birlikte kullanıldığında saptanan semptomatik hipoglisemi insidansı % 11,3 ve semptomatik hipoglisemi oranı ise 0,90 olay/hasta/yıl’dır, ve ciddi hipoglisemi olayı yoktur. Dulaglutid 1,5 mg ile birlikte insülin glarjin kullanımı sırasında saptanan semptomatik hipoglisemi insidansı % 35,3 ve semptomatik hipoglisemi oranı ise 3,38 olay/hasta/yıl’dır, ve ciddi hipoglisemi olay insidansı % 0,7 ve oranı ise 0,01 olay/hasta/yıl’dır. Dulaglutid 0,75 mg ve dulaglutid 1,5 mg ile birlikte prandiyal insülin kullanımı sırasında insidans yüzdesi sırasıyla % 85,3 ve % 80,0 iken oranlar ise 35,66 ve 31,06 olay/hasta/yıl olarak gerçekleşmiştir. Ciddi hipoglisemi olaylarının insidansı % 2,4 ve % 3,4 iken oranlar ise 0,05 ve 0,06 olay/hasta/yıl düzeyindedir. Gastrointestinal advers reaksiyonlar Dulaglutid 0,75 mg ve dulaglutid 1,5 mg tedavileri sırasında 104 haftaya kadar saptanan kümülatif gastrointestinal olaylar arasında bulantı (sırasıyla % 12,9 ve % 21,2), diyare (sırasıyla % 10,7 ve % 13,7) ve kusma (sırasıyla % 6,9 ve % 11,5) bulunmaktadır. Bu olaylar genellikle hafif-orta şiddettedir, en çok tedavinin ilk 2 haftasında ortaya çıkmaktadır ve sonraki 4 hafta içerisinde hızla azalarak, daha sonra oran göreceli olarak sabit kalmaktadır. Tip 2 diabetes melllitus hastalarında 6 haftaya kadar gerçekleştirilen klinik farmakoloji çalışmalarında, gastrointestinal olayların büyük bölümü ilk dozu izleyen 2-3 gün içerisinde bildirilmiş ve sonraki dozlarda azalmıştır. Akut pankreatit Faz 2 ve 3 ruhsatlandırma çalışmalarda bildirilen akut pankreatit insidansı dulaglutid için % 0,07, plasebo için % 0,14 ve karşılaştırılan ilaçlar için (arka planda ek antidiyabetik tedavi varlığında ya da yokluğunda) % 0,19’dur. Pazarlama sonrası dönemde akut pankreatit ve pankreatit de rapor edilmiştir. Pankreatik enzimler Dulaglutid tedavisi sırasında pankreatik enzim düzeylerinde (lipaz ve/veya pankreatik amilaz) başlangıca göre ortalama % 11 ile % 21 arasında artış görülmüştür. Akut pankreatit düşündüren diğer bulgu ve belirtilerin yokluğunda, tek başına pankreatik enzimlerde artış olması akut pankreatit göstergesi değildir. Kalp atım hızı artışı Dulaglutid 0,75 mg ve dulaglutid 1,5 mg tedavileri sırasında kalp atım hızında dakikada, sırasıyla olmak üzere ortalama 2 ve 4 atımlık küçük bir artış kaydedilmiş ve sinüs taşikardi insidansı (kalp atım hızında ≥ 15 atım/dk artış ile birlikte) sırasıyla olmak üzere % 1,3 ve % 1,4 olarak belirlenmiştir. Birinci derece AV blok/PR aralığında uzama Dulaglutid 0,75 mg ve dulaglutid 1,5 mg tedavileri sırasında PR aralığında başlangıca göre 2-3 ms artış kaydedilmiş ve birinci derece AV blok insidansı sırasıyla % 1,5 ve % 2,4 olarak gözlenmiştir. İmmünojenisite Ruhsatlandırma çalışmalarında dulaglutid tedavisi sırasında ortaya çıkan tedavi ilişkili dulaglutid anti-ilaç antikor insidansı % 1,6 olarak belirlenmiştir; bu bulgulara göre GLP-1’deki yapısal modifikasyonlar ve dulaglutid molekülünün modifiye IgG bölgeleri, yüksek homoloji ile doğal GLP-1 ve doğal IgG ile birlikte, dulaglutide karşı bağışıklık yanıtı riskini en aza indirmektedir. Dulaglutid anti-ilaç antikoru olan hastalardaki titreler genellikle düşük bulunmuş ve dulaglutide karşı anti-ilaç antikoru gelişen hasta sayısı düşük olmasına rağmen, faz III verilerin incelenmesi sırasında dulaglutid anti-ilaç antikorlarının HbA1c değişimleri üzerinde belirgin etkisi saptanmamıştır. Sistemik aşırı duyarlılık reaksiyonu gelişen hastaların hiçbirinde dulaglutid antiilaç antikoru saptanmamıştır. Aşırı duyarlılık Faz 2 ve 3 ruhsatlandırma çalışmalarda dulaglutid kullanan hastaların % 0,5’inde sistemik aşırı duyarlılık olayları (örn. ürtiker, ödem) belirlenmiştir. Anafilaktik reaksiyon vakaları dulaglutid pazara sunulduktan sonra seyrek olarak raporlanmıştır. Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları Dulaglutid kullanan hastaların % 1,9’unda enjeksiyon bölgesiyle ilişkili advers olaylar bildirilmiştir. Hastaların % 0,7’sinde enjeksiyon bölgesinde immün-aracılı olabilecek ve genellikle hafif advers olaylar (örn. döküntü, eritem) bildirilmiştir. Advers olay nedeniyle tedaviyi bırakma 26 hafta süreli çalışmalarda advers olay nedeniyle tedaviyi bırakma insidansı, plasebo grubunda % 3,7’ye karşı dulaglutid grubunda; 0,75 mg için % 2,6 ve 1,5 mg için % 6,1 olarak bulunmuştur. Çalışmanın tüm süresi boyunca (104 haftaya kadar) advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma insidansları 0,75 mg dulaglutid için % 5,1 ve 1,5 mg dulaglutid için % 8,4’tür. Dulaglutid 0,75 mg ve 1,5 mg gruplarında tedavinin bırakılmasına en sık yol açan advers reaksiyonlar bulantı (sırasıyla % 1, % 1,9), diyare (sırasıyla % 0,5, % 0,6) ve kusmadır (sırasıyla % 0,4 ve % 0,6) ve bu etkiler genellikle ilk 4-6 haftada bildirilmiştir. Pediyatrik popülasyon Haftada bir kez 0,75 mg ve 1,5 mg dulaglutid ile tedavi edilen 10 yaş ve üzeri pediyatrik hastalardaki güvenlilik profili, yukarıda yetişkin hastalar için açıklananlar ile karşılaştırılabilir bulunmuştur. Dulaglutid ile tedavi edilen pediyatrik hastalardaki immünojenisite profili, yukarıda yetişkin hastalar için açıklananlar ile tutarlıdır. Pediyatrik çalışmada, sırasıyla plasebo ve dulaglutid ile tedavi edilen hastaların %2,1'inde ve %4'ünde tedavi sırasında dulaglutid anti-ilaç antikorları ortaya çıkmıştır. Pazarlama sonrası deneyim onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki ek yan etkiler bildirilmiştir. Bu olaylar, büyüklüğü belirsiz bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalmayla nedensel bir ilişki kurmak genellikle mümkün değildir. Hepato-bilier: kolesistit, kolesistektomi gerektiren kolelitiyazis, kolestaz, karaciğer enzimlerinde yükselme, hepatit.