TRACLEER 62.5 MG FILM KAPLI TABLET, 56 ADET

Egzersiz kapasitesi ve semptomlarının düzeltilmesi için fonksiyonel kapasitesi NYHA II, III veya IV olan; Primer (idiyopatik ve kalıtsal) pulmoner arteriyel hipertansiyon, Belirgin intersitisyel pulmoner hastalığın eşlik etmediği, sklerodermaya bağlı pulmoner arteriyel hipertansiyon, Ameliyat edilemeyen konjenital sistemik-pulmoner şanta bağlı gelişen pulmoner arteriyel hipertansiyon ile Eisenmenger fizyolojisi. ayrıca dijital ülseri olan sistemik skleroz hastalarında yeni dijital ülser sayısının azaltılmasında endikedir.

Bosentan ya da ürünün içeriğindeki maddelerinden herhangi birisine karşı aşırı hassasiyet Orta düzeyden ileri düzeye kadar karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf B veya C), Normalin üst limitinden 3 kat daha fazla olan karaciğer aminotransferaz başlangıç değerleri: aspartat aminotransferaz (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT) Siklosporin A ile birlikte kullanım Hamilelik Gebelikten korunmak için güvenilir bir korunma yöntemi kullanmayan ve gebe olma olasılığı bulunan kadınlar.

Etkililiği ciddi pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda gösterilmemiştir. Klinik durumun kötüleşmesi durumunda hastalığın ileri safhasında tavsiye edilen diğer bir tedaviye (örn:epoprostenol) geçilmesi göz önünde bulundurulmalıdır. WHO fonksiyonel sınıf I olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında bosentanın yarar/risk dengesi belirlenmemiştir. tedavisi sistemik sistolik kan basıncının sadece 85 mmHg’den yüksek olması halinde başlatılmalıdır. ’ in var olan dijital ülserlerin iyileşmesinde yararlı etkilerinin olduğu gösterilmemiştir. Karaciğer fonksiyonu: Bosentan ile ilişkili karaciğer aminotransferaz (örneğin aspartat aminotransferaz (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT)) değerlerinde yükselmeler doza bağlıdır. Tipik olarak, karaciğer enzimlerindeki değişiklikler tedavinin ilk 26 haftasında görülmektedir ancak tedavinin ilerleyen safhalarında da ortaya çıkabilir. Bu artışlar kısmen hepatositlerden safra tuzları eliminasyonunun kompetitif inhibisyonuna bağlı olarak gerçekleşebilmektedir ve kesin olarak saptanmamış olmakla birlikte, başka mekanizmaların da karaciğer fonksiyon bozukluğu ile bağlantılı olduğu düşünülmektedir. Bosentanın hepatositlerde birikeceği ve olası ciddi karaciğer hasarına ya da immunolojik mekanizmaya varan sitolize neden olacağı hariç tutulmamıştır. Birkaç aydan yıllara kadar latentliği olan nadir otoimmün hepatit vakaları bildirilmiştir. Karaciğer fonksiyon bozukluğu riski aynı zamanda bosentanın, rifampisin, glibenklamid ve siklosporin A gibi safra tuzu atım pompası inhibitörleri olan ilaçlarla birlikte alınması durumunda da artabilir ancak bu konudaki veriler sınırlıdır. Tedavi öncesinde ve tedavi sırasında aylık aralıklarla karaciğer aminotransferaz seviyeleri ölçülmelidir. Bunun yanı sıra, karaciğer aminotransferaz seviyeleri herhangi bir doz artışından 2 hafta sonra yeniden ölçülmelidir. ALT/AST yükselmesi durumunda tavsiyeler ALT/AST seviyeleri Tedavi ve gözlem tavsiyeleri > 3 ve 5 ULN Sonuç ikinci bir başka karaciğer testi ile doğrulanmalıdır; doğrulanması halinde, tedavisine azaltılmış dozda devam edilmesi veya uygulamasının durdurulmasına bireysel bazda karar verilmelidir. En az iki haftada bir aminotransferaz seviyelerinin ölçülmesine devam edilmelidir. Aminotransferaz seviyelerinin tedavi öncesi değerlere geri dönmesi halinde tedaviye devam edilmesi ya da aşağıda açıklanan şartlar doğrultusunda tedavisine yeniden başlaması değerlendirilmelidir. > 5 ve 8 ULN Sonuç ikinci bir karaciğer testi ile doğrulanmalıdır, doğrulanması halinde tedavi durdurulmalı ve en az iki haftada bir aminotransferaz seviyeleri ölçülmelidir. Aminotransferaz seviyelerinin tedavi öncesi değerlere geri dönmesi halinde aşağıda açıklanan şartlar doğrultusunda tedavisine devam edilip edilmeyeceği değerlendirilmelidir. > 8 ULN Tedavi durudurulmalıdır ve yeniden tedavisine başlanması düşünülmemelidir. Karaciğer hasarı veya otoimmün hepatit ile ilgili klinik semptomların oluşması halinde (örn. mide bulantısı, kusma, ateş, karın ağrısı, sarılık, sıra dışı letarji ya da yorgunluk, grip benzeri sendrom (atralji, miyalji, ateş) gibi) tedavi durudurulmalı ve yeniden tedavisine başlanması düşünülmemelidir. Tedaviye yeniden başlanması tedavisine yeniden başlanması yalnızca tedavisinin olası faydalarının olası risklerden çok daha fazla olması ve karaciğer aminotransferaz seviyelerinin tedavi öncesi değerler içerisinde olması halinde düşünülmelidir. Hepatoloji uzmanının görüşleri alınmalıdır. Yeniden tedavi, açıklanan detaylar doğrultusunda uygulanmalıdır. Tedaviye yeniden başlanmasının ardından 3 gün içerisinde ve tekrar 2 hafta sonra ve yukarıdaki tavsiyeye uygun olarak karaciğer aminotransferaz seviyeleri kontrol edilmelidir. ULN = (Upper Limit of Normal) Normalin üst limiti Hemoglobin konsantrasyonu: Bosentan ile tedavi,hemoglobin konsantrasyonunda doza bağlı düşüşler ile ilişkilendirilmiştir. Plasebo kontrollü çalışmalarda, hemoglobin konsantrasyonlarında bosentana bağlı düşüşler ilerleyici değildir, tedavinin ilk 4-12 haftasından sonra stabil hale gelir. Hemoglobin konsantrasyonlarının tedaviye başlamadan önce, tedaviye başladıktan sonraki ilk 4 ay boyunca her ay ve bunun ardından üç ayda bir düzenli olarak kontrol edilmesi tavsiye edilir. Hemoglobin konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı bir düşüş olursa bunun nedeni ve özel bir tedavi gerekliliği değerlendirilmeli ve araştırılmalıdır. İlacın pazarlama sonrası döneminde kırmızı kan hücresi transfüzyonu gerektiren anemi vakaları bildirilmiştir. Gebe kalma potansiyeli olan kadınlarda kullanımı: tedavisi sırasında hormonal kontraseptiflerin etkisiz kalması ve ayrıca pulmoner arteriyel hipertansiyonun gebelik ile kötüleşmesi risklerinden ve hayvanlarda gözlemlenen teratojenik etkilerinden dolayı: Güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulamayan ve tedavi öncesi gebelik testi negatif çıkmayan kadınlarda tedavisi başlatılmamalıdır. ile tedavi süresi boyunca hormonal kontraseptifler tek korunma yöntemi olamaz. Hamileliğin erken saptanmasına olanak vermek amacıyla, tedavisi sırasında her ay gebelik testi yapılması tavsiye edilir. Ayrıntılı bilgi için.5 ve 4.6 Pulmoner veno-okluzif hastalık: Vazodilatör ilaçlar (özellikle prostasiklin) pulmoner veno-okluzif olan hastalarda kullanıldığında pulmoner ödem vakaları rapor edilmiştir. Sonuç olarak, pulmoner arteriyel hipertansiyonu bulunan hastalarda kullanıldığında pulmoner ödem belirtilerinin ortaya çıkması halinde, buna bağlı olarak veno-okluzif hastalık olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. Pazarlama sonrası dönemde, pulmoner venookluzif hastalık şüphesi olan ve ile tedavi edilen hastalarda nadiren pulmoner ödem bildirilmiştir. Sol ventriküler yetmezliği olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastaları: Pulmoner arteriyel hipertansiyon ve aynı zamanda sol ventriküler yetmezliği bulunan hastalar üzerinde belirli bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Bununla beraber, ciddi kronik kalp yetmezliği bulunan 1611 hasta (804 bosentan ve 807 plasebo) ortalama 1,5 yıl boyunca plasebo kontrollü bir çalışma ile tedavi edilmiştir (Çalışma AC). Bu çalışmada bosentan ile tedavide ilk 4-8 hafta boyunca kronik kalp yetmezliğine bağlı olarak hastaneye yatışta bir artış olmuş ve bunun muhtemel nedeni olarak da sıvı tutulması gösterilmiştir. Bu çalışmada, sıvı tutulması, hızlı kilo alımı, düşen hemoglobin konsantrasyonu ve bacak ödeminde artışla kendini göstermiştir. Bu çalışmanın sonunda, kalp rahatsızlığı ile hastaneye yatan vakalarda ve ölümlerde ya da plasebo alan hastalar arasında herhangi bir fark görülmemiştir. Sonuç olarak, hastaların özellikle ciddi düzeyde sistolik yetmezliği bulunması durumunda kilo alma vb. şeklinde sıvı tutulması semptomlarına karşı kontrol altında tutulmaları tavsiye edilir. Sıvı tutulması görülmesi halinde, diüretik tedavisine başlanması ya da mevcut diüretik dozunun arttırılması önerilir. Diüretik tedavisi sıvı tutulması bulguları olan hastalarda tedavisinden önce başlatılmalıdır. HIV enfeksiyonu ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon hastaları: Antiretroviral ilaç kullanan HIV enfeksiyonu ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında bosentan kullanımı ile ilgili sınırlı sayıda klinik çalışma deneyimi bulunmaktadır. Sağlıklı kişiler ile yapılan bosentan ve lopinavir+ritonavir arasındaki etkileşim çalışmasında, bosentanın plazma konsantrasyonunda tedavinin ilk 4 günü boyunca maksimum olmak üzere artış görülmüştür. Proteaz inhibitörleri desteği ile birlikte ritonavir tedavisine ihtiyaç duyan hastalarda bosentan tedavisi başlandığında başlangıç safhasında hipotansiyon riski ve karaciğer fonksiyon testleri açısından hastanın bosentana karşı toleransı yakından izlenmelidir. Bosentan antiretroviral ilaçlar ile birlikte kullanılırken uzun vadede hepatik toksisite ve hematolojik yan etkilerin artışı göz ardı edilemez. Bosentanın CYP450 üzerine indükleyici etkisinin sonucu olarak potansiyel etkileşim nedeniyle antiretroviral tedavinin etkinliği değişebileceği için bu hastalar HIV enfeksiyonları açısından da yakından izlenmelidir. Kronik obstrüktif akciğer hastalığına (KOAH) bağlı pulmoner hipertansiyon: Ciddi KOAH (GOLD sınıflandırmasına göre evre III)’a bağlı pulmoner hipertansiyonu olan 11 hastada yapılan araştırma amaçlı, kontrolsüz 12 haftalık bir çalışma ile bosentanın güvenliliği ve toleransı incelenmiştir. Dakikadaki ventilasyonda artış ve oksijen saturasyonunda azalma gözlenmiştir. En sık görülen advers olay, bosentan kullanımının bırakılmasıyla iyileşen dispnedir. Diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanımı: siklosporin A ile birlikte kullanımı kontrendikedir glibenklamid, flukonazol ve rifampisin ile birlikte kullanımı tavsiye edilmez. Ayrıntılı bilgi için.5. Hem CYP3A4 inhibitörü hem de CYP2C9 inhibitörü ile birlikte alınmasından kaçınılmalıdır.

En yaygın görülen advers reaksiyonlar baş ağrısı (%11,5), ödem/sıvı tutulumu (%13,2), anormal karaciğer fonksiyon testi (%10,9) ve anemi/hemoglobin düzeyi azalmasıdır (%9,9). Bosentan tedavisi doza bağlı olarak karaciğer aminotransferazında artma ve hemoglobin konsantrasyonunda azalma ile ilişkilendirilmiştir. Advers reaksiyonlar her bir görülme sıklığı grubunda, azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir. Tüm havuzun içinde ve onaylı endikasyonlar arasında advers reaksiyonlarda klinik olarak anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Sistem organ snıfları Görülme sıklığı Advers reaksiyon Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın Anemi, hemoglobin düzeyi azalması Yaygın olmayan Trombositopeni Nötropeni, lökopeni Bilinmiyor Kırmızı kan hücresi transfüzyonu gerektiren anemi veya hemoglobin düşüşü Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın Aşırı duyarlılık reaksiyonları2(dermatit, kaşıntı ve kızarıklık gibi) Seyrek Anaflaksi ve/veya anjiyoödem Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Baş ağrısı Yaygın Senkop Göz hastalıkları Bilinmiyor Bulanık görme Kardiyak hastalıklar Yaygın Kalp çarpıntısı Vasküler hastalıklar Yaygın Yüzde kızarma Yaygın Hipotansiyon Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın Nazal konjesyon Gastrointestinal hastalıklar Yaygın Gastroözofajeal reflü hastalığı Diyare Hepato-biliyer hastalıklar Çok yaygın Karaciğer fonksiyon testi anormallikleri Yaygın olmayan Hepatit(hepatitin altında yatan olası alevlenme dahil) ve/veya sarılığa bağlı aminotransferaz yükselmesi Seyrek Karaciğer sirozu, karaciğer yetmezliği Otoimmün hepatit Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın Eritem Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları Çok yaygın Ödem, sıvı tutulumu 1Pazarlama sonrası deneyimden elde edilen veriler, sıklıklar plasebo-kontrollü klinik çalışma verilerinin istatistiksel modellemesine dayanmaktadır 2Aşırı duyarlılık reaksiyonları bosentan alan hastaların %9,9’unda, plasebo alanların %9,1’inde görülmüştür 3Baş ağrısı, bosentan alan hastaların %11,5’inde ve plasebo alanların %9,8’inde görülmüştür. 4Bu tip reaksiyonlar altta yatan hastalıkla da ilgili olabilir. 5Ödem veya sıvı tutulumu, bosentan alan hastaların %13,2’sinde ve plasebo alanların %10,9’unda görülmüştür. Pazarlama sonrası dönemde çoklu morbiditenin eşlik ettiği ve farklı ilaç tedavileri gören hastalarda, uzun dönem tedavisi sonrası açıklanamayan hepatik siroz vakaları seyrek olarak görülmüştür. Ayrıca seyrek olarak karaciğer yetmezliği ve birkaç aydan yıllara kadar süren bir latentliği olan otoimmün hepatit de rapor edilmiştir. Bu vakalar tedavisi süresince karaciğer fonksiyonunun aylık programlarla izlenmesinin önemini desteklemektedir. Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik hastalarda kontrolsüz klinik çalışmalar: Pediyatrik hastalarda yapılan ilk kontrolsüz çalışmada gözlenen güvenlilik profili, yetişkin PAH hastaları ile yapılan pivot çalışmalarla benzerlik göstermektedir (BREATHE-3: n=19, medyan yaş 10, açık-etiketli günde 2 defa 2 mg/kg; tedavi süresi 12 hafta). BREATHE-3 çalışmasında sıklıkla gözlenen advers reaksiyonlar yüzde kızarma (%21), baş ağrısı (%16), anormal karaciğer fonksiyon testidir (%16). Toplam 100 PAH'lı çocuk hastanın günde 2 kez 2 mg/kg (n=33), günde 3 kez 2 mg/kg (n=31) veya günde 2 kez 4 mg/kg (n=36) bosentan ile tedavi edildiği kontrolsüz pediyatrik çalışmaların (FUTURE, FUTURE 3/Uzatma) dahil edildiği birleştirilmiş bir analiz yapılmıştır. Kayıt sırasında, 3 ay ve 1 yaş arasında 6, 1 yaş ve 2 yaş altı arasında 15, 2 yaş ve 12 yaş arasında 79 çocuk hasta bulunmakta idi. Medyan tedavi süresi 71,8 hafta idi (0,4-258 hafta). Kontrolsüz pediyatrik çalışmaların birleştirilmiş analizinin güvenlilik profili, yetişkin PAH hastaları ile yapılan pivot çalışmaları ile, yetişkinlerden daha sık raporlanan enfeksiyon haricinde (%69'a %41,3) benzerlik göstermektedir. Enfeksiyon sıklığındaki bu fark kısmen, yetişkin hastalara kıyasla pediyatrik hastalarda medyan tedavi maruziyetinin daha uzun olmasından (medyan 17,4 hafta) kaynaklanıyor olabilir. En sık görülen advers olaylar üst solunum yolu enfeksiyonları (%25), pulmoner (arteriyel) hipertansiyon (%20), nazofarenjit (%17), ateş (%15), kusma (%13), bronşit (%10), karın ağrısı (%10) ve diyaredir (%10). 2 yaş altı ve üstü hastalarda advers olay sıklıklarında anlamlı bir fark olmamakla beraber bu bulgu, 6’sı 3 ay ile 1 yaş arasında olmak üzere, 2 yaş altı olan toplam 21 hastaya dayanmaktadır. Karaciğer anormallikleri ve anemi/hemoglobin düzeyi düşüşü sırasıyla %9 ve %5 hastada görülmüştür. Randomize plasebo-kontrollü bir çalışmada (FUTURE-4), toplam 13 yenidoğan PPHY hastası günde 2 kez 2 mg/kg dozunda bosentan ile tedavi edilmiştir (8 hasta plasebo almaktaydı). Medyan bosentan ve plasebo tedavi süresi sırasıyla 4,5 gün (0,5-10 gün) ve 4 gündür (2,5-6,5 gün). Bosentan ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen advers olaylar sırasıyla anemi ya da hemoglobin düzeyi düşüşü (7 ve 2 hasta), yaygın ödem (3 ve 0 hasta) ve kusmadır (2 ve 0 hasta). Laboratuar anormallikleri: Karaciğer testi anormallikleri: Klinik çalışmalarda, karaciğer aminotransferazlarında doza bağlı artışlar genel olarak tedavinin ilk 26 haftasında görülmekte ve çoğunlukla kademeli gelişmekte olup, asemptomatik özellik taşımaktadır. Pazarlama sonrası dönemde nadiren karaciğer sirozu ve karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. Bu yan etkinin mekanizması belirgin değildir. Aminotransferazlardaki bu yükselmeler idame dozu ile tedavi sürerken ya da doz azalmasından sonra kendiliğinden düzelebilir ancak tedavinin kesilmesi ya da bırakılması da gerekli olabilir. Birleştirilmiş 20 plasebo kontrollü çalışmada, karaciğer aminotransferazlarında ≥3xULNyükselmeler bosentan ile tedavi gören hastaların %11,2’sinde görülürken, plasebo alanlarda bu oran %2,4’tür. ≥ 8 x ULN değerlerine yükselme bosentan ile tedavi edilen hastaların %3,6’sında, plasebo alan hastaların ise %0,4’ünde görülmüştür. Safra kanalı tıkanıklığı belirtisi olmaksızın aminotransferaz artışları, bosentan alan hastaların %0,2 (5 hasta) ve plasebo alan hastaların %0,3’ünde (6 hasta) bilirubin artışı (≥2xULN) ile ilişkilendirilmiştir. 100 çocuk PAH hastasının FUTURE ve FUTURE 3/uzatma kontrolsuz pediyatrik çalışmalarından elde edilen birleştirilmiş analizde, karaciğer aminotransferazların ≥ 3 ULN yükseldiği hasta oranı %2 olarak gözlenmiştir. FUTURE-4 çalışmasında, bosentan ile günde 2 defa 2 mg/kg dozda 10 günden az (0,510 gün) süreyle tedavi edilen PPHY'li 13 yenidoğanda tedavi sırasında karaciğer aminotransferazların ≥3 ULN yükseldiği vaka olmamakla birlikte, bosentan tedavisinin bitiminde 3 gün sonra hepatitin görüldüğü bir vaka olmuştur. Hemoglobin: Plasebo-kontrollü yetişkin çalışmalarında hemoglobin konsantrasyonunun 10 g/dL’nin altına düştüğü hasta oranı, bosentan tedavisi görenlerde %8 iken plasebo alan hastalarda %3,9 olarak bildirilmiştir. 100 çocuk PAH hastasının FUTURE ve FUTURE 3/uzatma kontrolsuz pediyatrik çalışmalarından elde edilen birleştirilmiş analizinde, hemoglobin konsantrasyonunun 10 g/dL'nin altına düştüğü hasta oranı %10 olarak bildirilmiştir. 8 g/dL'nin altına düşüş olmamıştır. FUTURE-4 çalışmasında, bosentan ile tedavi edilen 13 PPHY'li yenidoğanın 6'sında, hemoglobinde tedavi sırasında referans aralık içerisinden normalin alt limitinin altına düşme deneyimlenmiştir.