TOSITIN 10 MG FILM KAPLI TABLET, 56 ADET

Aşağıdaki hasta gruplarında yalnızca uygun başka bir tedavi alternatifi mevcut değilse kullanılmalıdır: 65 yaş ve üzeri hastalar; Mevcut durumda sigara kullanan veya geçmişte uzun süre sigara kullanmış hastalar; Diğer kardiyovasküler veya malignite risk faktörlerine sahip olan hastalar; Yukarıda listelenenlerin dışında VTE risk faktörlerine sahip olan hastalar 65 yaş ve üzeri hastalarda kullanım 65 yaş ve üzeri hastalarda tofasitinib ile ciddi enfeksiyonlar, miyokard enfarktüsü, maligniteler ve tüm nedenlere bağlı ölüm riskinin arttığı göz önüne alındığında, tofasitinib bu hastalarda yalnızca uygun tedavi alternatiflerinin mevcut olmaması durumunda kullanılmalıdır (daha fazla ayrıntı için aşağıdaki bölüme ve bakınız). Diğer tedaviler ile kombinasyon Tofasitinib, artmış immünosupresyon ve enfeksiyon riski olasılığı nedeni ile tümör nekrozu faktörü (TNF) antagonistleri, interlökin (IL)-1R antagonistleri, IL-6R antagonistleri, anti-CD20 monoklonal antikorları, IL-17 antagonistleri, IL-12/IL-23 antagonistleri, anti-integrinler, selektif ko-stimülasyon modülatörleri gibi biyolojikler ve azatiyoprin, 6-merkaptopürin, siklosporin ve takrolimus gibi potent immünosupresanlar ile birlikte çalışılmamıştır ve bu ilaçlarla kombine kullanımından kaçınılmalıdır. Romatoid artrit klinik çalışmalarında, tofasitinibin metotreksat (MTX) kombinasyonu ile görülen advers olayların insidansı tofasitinib monoterapisine kıyasla daha yüksektir. Tofasitinibin fosfodiesteraz 4 inhibitörleri ile kombinasyon halinde kullanımı klinik olarak çalışılmamıştır. Venöz tromboembolizm (VTE) Tofasitinib alan hastalarda bazılarının ölümcül sonuçları olan pulmoner emboli (PE) ve derin damar trombozu (DVT) dahil olmak üzere ciddi VTE olayları gözlemlenmiştir. 50 yaş ve üzeri ve en az bir ek kardiyovasküler risk faktörüne sahip romatoid artritli hastalarda yapılan randomize ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmasında, VTE riskinde TNF inhibitörleriyle karşılaştırıldığında tofasitinible doza bağlı bir artış gözlenmiştir. Çalışma sonrası gözlemsel analizde bilinen VTE risk faktörleri olan hastalarda tekrar VTE ortaya çıkması tofasitinib alan hastalarda 12. ay D-dimer seviyesi ≥2× ULN olanlarda D-dimer seviyesi <2×ULN olanlara göre daha yüksek çıkmıştır, bu risk TNF inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda belirgin değildir. Az sayıdaki VTE olayları ve sınırlı D-Dimer testi yapılmış olması (yalnızca başlangıçta, 12. ayda ve çalışma bitiminde değerlendirilmiştir) nedeniyle sınırlı yorum yapılabilmektedir. Çalışma boyunca VTE gelişmeyen hastalarda, 12. ayda tüm tedavi kollarında ortalama D-dimer seviyesi başlangıç seviyesine göre anlamlı ölçüde azalmıştır. Ancak hastaların yaklaşık %30’unda 12. ayda D-dimer seviyesi ≥2× ULN olmasına karşın VTE olayları gözlenmemiştir. Bu durum bu çalışmadaki D-dimer testinin duyarlılığının sınırlı olduğunu göstermektedir. Uygun bir alternatif tedavi mevcut olmadığı sürece, VTE, MAKO ve malignite risk faktörleri bilinen Ülseratif kolit hastalarının idame tedavisi için günde iki kez 10 mg tofasitinib önerilmemektedir. Kardiyovasküler veya malignite risk faktörleri olan hastalarda ” ve “Maligniteler ve lenfoproliferatif hastalık”) tofasitinib yalnızca uygun tedavi alternatifleri yok ise kullanılmalıdır. MAKO veya malignite risk faktörleri dışındaki tromboz risk faktörlerine sahip hastalarda tofasitinib dikkatli kullanılmalıdır. MAKO veya malignite risk faktörleri dışındaki VTE risk faktörleri; daha önceden geçirilmiş VTE, major bir ameliyat geçirecek olması, immobilizasyon, kombine hormonal kontraseptifler veya hormon replasman tedavisi kullanımı, kalıtımsal koagülasyon bozukluğu içerir. Hastaların tofasitinib tedavisi boyunca VTE risk değişiklikler için periyodik olarak tekrar değerlendirilmesi önerilir. VTE için bilinen risk faktörleri olan RA’lı hastalar için yaklaşık 12 aylık tedaviden sonra Ddimer seviyesinin test edilmesi düşünülmelidir. D-dimer test seviyesi ≥2× ULN ise tofasitinib ile tedaviye devam etme kararından önce klinik yararların risklerden fazla olduğu doğrulanmalıdır. Doza veya endikasyona bakılmaksızın VTE belirti ve bulguları olan hastalar hemen değerlendirilmeli ve VTE şüphesi olan hastalarda tofasitinibe devam edilmemelidir. Retinal venöz tromboz Tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda retinal venöz tromboz (RVT) rapor edilmiştir. Hastalara RVT'yi işaret eden semptomlar yaşamaları durumunda derhal tıbbi yardım almaları önerilmelidir. Ciddi enfeksiyonlar Tofasitinib tedavisi alan hastalarda bakteriyel, mikobakteriyel, invazif fungal, viral ya da diğer fırsatçı patojenlere bağlı ciddi ve bazı durumlarda fatal enfeksiyonlar bildirilmiştir. Fırsatçı enfeksiyon riski Asya coğrafyasında daha yüksektir. Kortikosteroid kullanan RA hastaları enfeksiyona yatkınlık gösterebilir. Tofasitinib, lokal enfeksiyonlar da dahil olmak üzere aktif enfeksiyonu olan hastalara başlanmamalıdır. Aşağıdaki durumlarda tofasitinibe başlamadan önce tedavinin hastalar açısından faydaları ve riskleri göz önünde bulundurulmalıdır. Tekrarlayıcı enfeksiyonları olan hastalar, Ciddi ya da fırsatçı enfeksiyon geçmişi olan hastalar, Endemik mikoz bulunan yerlerde yaşamış ya da buralara seyahat etmiş olan hastalar, Enfeksiyona yatkınlığa neden olabilecek altta yatan koşulları bulunan hastalar. Tofasitinib ile tedavi sırasında ya da tedaviden sonra hastalar enfeksiyon belirtileri ve semptomları açısından yakından izlenmelidir. Hastada ciddi bir enfeksiyon, fırsatçı enfeksiyon ya da sepsis ortaya çıkması halinde ilaca ara verilmelidir. Tofasitinib tedavisi sırasında yeni bir enfeksiyon görülen bir hastaya, immünitesi zayıflamış bir hasta için gerekli, tanısal testler derhal ve eksiksiz olarak yapılmalı, uygun antimikrobiyal tedavi başlamalı ve hasta yakından izlenmelidir. Genel olarak yaşlı ve diyabeti olan popülasyonda enfeksiyon sıklığı daha yüksek olduğundan, bu gruptaki hastaların tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır. 65 yaş ve üzerindeki hastalarda tofasitinib sadece başka uygun tedavi alternatifleri yok ise kullanılmalıdır. Lenfopeni derecesindeki artış ile enfeksiyon riski daha yüksek olabilir. Hastalardaki enfeksiyon riskini değerlendirirken lenfosit sayısına dikkat edilmelidir. Tedavinin durdurulması ve lenfopeni için izlenme kriterleri belirtilmiştir. Tüberküloz tedavisinden önce hastalar risk ve yarar açısından değerlendirilmelidir: Tüberküloza (TB) maruz kalmış hastalar, Endemik TB bulunan yerlerde yaşamış ya da buralara seyahat etmiş olan hastalar Tofasitinib tedavisinden önce ve tedavi süresince periyodik olarak hastalar latent ya da aktif enfeksiyon açısından değerlendirilmeli ve tetkik edilmelidir. Latent TB enfeksiyonu testi pozitif çıkan hastalar tofasitinib uygulaması öncesi standart bir antimikobakteriyel ajan ile tedavi edilmelidir. Yeterli tedavi almış olduğu doğrulanamayan latent ya da aktif TB geçmişi olan hastalarda ve latent TB testi negatif olduğu halde TB enfeksiyonu açısından risk faktörleri bulunan hastalar için tofasitinib tedavisinden önce anti-tüberküloz tedavi gerekliliği değerlendirilmelidir. TB tedavisinde deneyimli bir uzman tarafından yapılan konsültasyon ile hastaların anti-tüberküloz tedavisi için uygunluk kararının verilmesi önerilmektedir. Tedaviye başlamadan önce latent TB enfeksiyonu testi negatif çıkan hastalar da dahil olmak üzere hastalar TB belirtileri ve semptomları açısından yakından izlenmelidir. Viral reaktivasyon Tofasitinib alan hastalarda viral reaktivasyon ve herpes virüsü reaktivasyonu vakaları (örneğin, herpes zoster) gözlenmiştir. Tofasitinib ile tedavi edilen aşağıdaki hasta gruplarında herpes zoster görülme insidansında artış görülmüştür: Japon veya Koreli hastalarda. ALC 1.000 hücre/mm3’den az olan hastalarda. Daha önceden 2 veya daha fazla biyolojik hastalığı modifiye eden antiromatizmal ilaç (DMARD) alan uzun süreli RA hastalarında. Günde 2 kere 10 mg kullanan hastalarda Tofasitinibin kronik viral hepatit reaktivasyonu üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Tarama sırasında Hepatit B ya da C için pozitif sonuç veren hastalar, klinik çalışmalardan çıkarılmıştır. Tofasitinib ile tedaviye başlanmadan önce klinik kılavuzlar doğrultusunda viral hepatit için tarama yapılmalıdır. Major advers kardiyovasküler olaylar (miyokard enfarktüsü dahil) Tofasitinib alan hastalarda major advers kardiyovasküler olaylar (MAKO) gözlenmiştir. 50 yaş ve üstü ve en az bir ek kardiyovasküler risk faktörüne sahip RA’lı hastalarda yapılan bir randomize ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmasında TNF inhibitörü alan hastalara kıyasla tofasitinib kullananlarda miyokard enfarktüsün görülme sıklığının artışı gözlenmiştir (bakınız 5.1). 65 yaş ve üzerinde halen veya geçmişte uzun süredir sigara içen ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalık öyküsü olan ya da diğer kardiyovasküler risk faktörleri olan hastalarda tofasitinib yalnızca uygun tedavi alternatifi yok ise kullanılmalıdır. Pazarlama sonrası kullanımda tofasitinib alan RA hastalarında en az bir doğrulanmış progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakası bildirilmiştir. PML ölümcül olabilir ve yeni başlayan veya kötüleşen nörolojik semptomları olan immünsuprese hastalarda ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Maligniteler ve lenfoproliferatif hastalık Tofasitinib kişinin malignitelere karşı savunma mekanizmasını etkileyebilir. 50 yaş ve üstü ve en az bir ek kardiyovasküler risk faktörüne sahip RA’lı hastalarda yapılan bir randomize ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmasında TNF inhibitörü alan hastalara kıyasla tofasitinib kullananlarda, özellikle melanom dışı cilt kanseri (NMSC), akciğer kanseri ve lenfoma malignitelerin görülme sıklığının arttığı görülmüştür (bakınız 5.1). Tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda melonom dışı cilt kanseri (NMSC) akciğer kanserleri ve lenfoma, diğer klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası ortamda da gözlemlenmiştir…

Ülseratif kolit Tofasitinib, konvansiyonel tedaviye ve bir biyolojik ajana yetersiz yanıt veren, yanıtın kaybedildiği veya intolerans gösteren orta ila şiddetli aktif ülseratif koliti (ÜK) bulunan erişkin hastaların tedavisinde endikedir. Diğer JAK inhibitörleri, ülseratif kolit için kullanılan biyolojik terapiler veya azatioprin ve siklosporin gibi potent immunsupresifler ile birlikte kullanılması uygun değildir.

Aşağıdaki hasta gruplarında yalnızca uygun başka bir tedavi alternatifi mevcut değilse kullanılmalıdır: 65 yaş ve üzeri hastalar; Mevcut durumda sigara kullanan veya geçmişte uzun süre sigara kullanmış hastalar; Diğer kardiyovasküler veya malignite risk faktörlerine sahip olan hastalar; Yukarıda listelenenlerin dışında VTE risk faktörlerine sahip olan hastalar 65 yaş ve üzeri hastalarda kullanım 65 yaş ve üzeri hastalarda tofasitinib ile ciddi enfeksiyonlar, miyokard enfarktüsü, maligniteler ve tüm nedenlere bağlı ölüm riskinin arttığı göz önüne alındığında, tofasitinib bu hastalarda yalnızca uygun tedavi alternatiflerinin mevcut olmaması durumunda kullanılmalıdır (daha fazla ayrıntı için aşağıdaki bölüme ve bakınız). Diğer tedaviler ile kombinasyon Tofasitinib, artmış immünosupresyon ve enfeksiyon riski olasılığı nedeni ile tümör nekrozu faktörü (TNF) antagonistleri, interlökin (IL)-1R antagonistleri, IL-6R antagonistleri, anti-CD20 monoklonal antikorları, IL-17 antagonistleri, IL-12/IL-23 antagonistleri, anti-integrinler, selektif ko-stimülasyon modülatörleri gibi biyolojikler ve azatiyoprin, 6-merkaptopürin, siklosporin ve takrolimus gibi potent immünosupresanlar ile birlikte çalışılmamıştır ve bu ilaçlarla kombine kullanımından kaçınılmalıdır. Romatoid artrit klinik çalışmalarında, tofasitinibin metotreksat (MTX) kombinasyonu ile görülen advers olayların insidansı tofasitinib monoterapisine kıyasla daha yüksektir. Tofasitinibin fosfodiesteraz 4 inhibitörleri ile kombinasyon halinde kullanımı klinik olarak çalışılmamıştır. Venöz tromboembolizm (VTE) Tofasitinib alan hastalarda bazılarının ölümcül sonuçları olan pulmoner emboli (PE) ve derin damar trombozu (DVT) dahil olmak üzere ciddi VTE olayları gözlemlenmiştir. 50 yaş ve üzeri ve en az bir ek kardiyovasküler risk faktörüne sahip romatoid artritli hastalarda yapılan randomize ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmasında, VTE riskinde TNF inhibitörleriyle karşılaştırıldığında tofasitinible doza bağlı bir artış gözlenmiştir. Çalışma sonrası gözlemsel analizde bilinen VTE risk faktörleri olan hastalarda tekrar VTE ortaya çıkması tofasitinib alan hastalarda 12. ay D-dimer seviyesi ≥2× ULN olanlarda D-dimer seviyesi <2×ULN olanlara göre daha yüksek çıkmıştır, bu risk TNF inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda belirgin değildir. Az sayıdaki VTE olayları ve sınırlı D-Dimer testi yapılmış olması (yalnızca başlangıçta, 12. ayda ve çalışma bitiminde değerlendirilmiştir) nedeniyle sınırlı yorum yapılabilmektedir. Çalışma boyunca VTE gelişmeyen hastalarda, 12. ayda tüm tedavi kollarında ortalama D-dimer seviyesi başlangıç seviyesine göre anlamlı ölçüde azalmıştır. Ancak hastaların yaklaşık %30’unda 12. ayda D-dimer seviyesi ≥2× ULN olmasına karşın VTE olayları gözlenmemiştir. Bu durum bu çalışmadaki D-dimer testinin duyarlılığının sınırlı olduğunu göstermektedir. Uygun bir alternatif tedavi mevcut olmadığı sürece, VTE, MAKO ve malignite risk faktörleri bilinen Ülseratif kolit hastalarının idame tedavisi için günde iki kez 10 mg tofasitinib önerilmemektedir. Kardiyovasküler veya malignite risk faktörleri olan hastalarda ” ve “Maligniteler ve lenfoproliferatif hastalık”) tofasitinib yalnızca uygun tedavi alternatifleri yok ise kullanılmalıdır. MAKO veya malignite risk faktörleri dışındaki tromboz risk faktörlerine sahip hastalarda tofasitinib dikkatli kullanılmalıdır. MAKO veya malignite risk faktörleri dışındaki VTE risk faktörleri; daha önceden geçirilmiş VTE, major bir ameliyat geçirecek olması, immobilizasyon, kombine hormonal kontraseptifler veya hormon replasman tedavisi kullanımı, kalıtımsal koagülasyon bozukluğu içerir. Hastaların tofasitinib tedavisi boyunca VTE risk değişiklikler için periyodik olarak tekrar değerlendirilmesi önerilir. VTE için bilinen risk faktörleri olan RA’lı hastalar için yaklaşık 12 aylık tedaviden sonra Ddimer seviyesinin test edilmesi düşünülmelidir. D-dimer test seviyesi ≥2× ULN ise tofasitinib ile tedaviye devam etme kararından önce klinik yararların risklerden fazla olduğu doğrulanmalıdır. Doza veya endikasyona bakılmaksızın VTE belirti ve bulguları olan hastalar hemen değerlendirilmeli ve VTE şüphesi olan hastalarda tofasitinibe devam edilmemelidir. Retinal venöz tromboz Tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda retinal venöz tromboz (RVT) rapor edilmiştir. Hastalara RVT'yi işaret eden semptomlar yaşamaları durumunda derhal tıbbi yardım almaları önerilmelidir. Ciddi enfeksiyonlar Tofasitinib tedavisi alan hastalarda bakteriyel, mikobakteriyel, invazif fungal, viral ya da diğer fırsatçı patojenlere bağlı ciddi ve bazı durumlarda fatal enfeksiyonlar bildirilmiştir. Fırsatçı enfeksiyon riski Asya coğrafyasında daha yüksektir. Kortikosteroid kullanan RA hastaları enfeksiyona yatkınlık gösterebilir. Tofasitinib, lokal enfeksiyonlar da dahil olmak üzere aktif enfeksiyonu olan hastalara başlanmamalıdır. Aşağıdaki durumlarda tofasitinibe başlamadan önce tedavinin hastalar açısından faydaları ve riskleri göz önünde bulundurulmalıdır. Tekrarlayıcı enfeksiyonları olan hastalar, Ciddi ya da fırsatçı enfeksiyon geçmişi olan hastalar, Endemik mikoz bulunan yerlerde yaşamış ya da buralara seyahat etmiş olan hastalar, Enfeksiyona yatkınlığa neden olabilecek altta yatan koşulları bulunan hastalar. Tofasitinib ile tedavi sırasında ya da tedaviden sonra hastalar enfeksiyon belirtileri ve semptomları açısından yakından izlenmelidir. Hastada ciddi bir enfeksiyon, fırsatçı enfeksiyon ya da sepsis ortaya çıkması halinde ilaca ara verilmelidir. Tofasitinib tedavisi sırasında yeni bir enfeksiyon görülen bir hastaya, immünitesi zayıflamış bir hasta için gerekli, tanısal testler derhal ve eksiksiz olarak yapılmalı, uygun antimikrobiyal tedavi başlamalı ve hasta yakından izlenmelidir. Genel olarak yaşlı ve diyabeti olan popülasyonda enfeksiyon sıklığı daha yüksek olduğundan, bu gruptaki hastaların tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır. 65 yaş ve üzerindeki hastalarda tofasitinib sadece başka uygun tedavi alternatifleri yok ise kullanılmalıdır. Lenfopeni derecesindeki artış ile enfeksiyon riski daha yüksek olabilir. Hastalardaki enfeksiyon riskini değerlendirirken lenfosit sayısına dikkat edilmelidir. Tedavinin durdurulması ve lenfopeni için izlenme kriterleri belirtilmiştir. Tüberküloz tedavisinden önce hastalar risk ve yarar açısından değerlendirilmelidir: Tüberküloza (TB) maruz kalmış hastalar, Endemik TB bulunan yerlerde yaşamış ya da buralara seyahat etmiş olan hastalar Tofasitinib tedavisinden önce ve tedavi süresince periyodik olarak hastalar latent ya da aktif enfeksiyon açısından değerlendirilmeli ve tetkik edilmelidir. Latent TB enfeksiyonu testi pozitif çıkan hastalar tofasitinib uygulaması öncesi standart bir antimikobakteriyel ajan ile tedavi edilmelidir. Yeterli tedavi almış olduğu doğrulanamayan latent ya da aktif TB geçmişi olan hastalarda ve latent TB testi negatif olduğu halde TB enfeksiyonu açısından risk faktörleri bulunan hastalar için tofasitinib tedavisinden önce anti-tüberküloz tedavi gerekliliği değerlendirilmelidir. TB tedavisinde deneyimli bir uzman tarafından yapılan konsültasyon ile hastaların anti-tüberküloz tedavisi için uygunluk kararının verilmesi önerilmektedir. Tedaviye başlamadan önce latent TB enfeksiyonu testi negatif çıkan hastalar da dahil olmak üzere hastalar TB belirtileri ve semptomları açısından yakından izlenmelidir. Viral reaktivasyon Tofasitinib alan hastalarda viral reaktivasyon ve herpes virüsü reaktivasyonu vakaları (örneğin, herpes zoster) gözlenmiştir. Tofasitinib ile tedavi edilen aşağıdaki hasta gruplarında herpes zoster görülme insidansında artış görülmüştür: Japon veya Koreli hastalarda. ALC 1.000 hücre/mm3’den az olan hastalarda. Daha önceden 2 veya daha fazla biyolojik hastalığı modifiye eden antiromatizmal ilaç (DMARD) alan uzun süreli RA hastalarında. Günde 2 kere 10 mg kullanan hastalarda Tofasitinibin kronik viral hepatit reaktivasyonu üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Tarama sırasında Hepatit B ya da C için pozitif sonuç veren hastalar, klinik çalışmalardan çıkarılmıştır. Tofasitinib ile tedaviye başlanmadan önce klinik kılavuzlar doğrultusunda viral hepatit için tarama yapılmalıdır. Major advers kardiyovasküler olaylar (miyokard enfarktüsü dahil) Tofasitinib alan hastalarda major advers kardiyovasküler olaylar (MAKO) gözlenmiştir. 50 yaş ve üstü ve en az bir ek kardiyovasküler risk faktörüne sahip RA’lı hastalarda yapılan bir randomize ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmasında TNF inhibitörü alan hastalara kıyasla tofasitinib kullananlarda miyokard enfarktüsün görülme sıklığının artışı gözlenmiştir (bakınız 5.1). 65 yaş ve üzerinde halen veya geçmişte uzun süredir sigara içen ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalık öyküsü olan ya da diğer kardiyovasküler risk faktörleri olan hastalarda tofasitinib yalnızca uygun tedavi alternatifi yok ise kullanılmalıdır. Pazarlama sonrası kullanımda tofasitinib alan RA hastalarında en az bir doğrulanmış progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakası bildirilmiştir. PML ölümcül olabilir ve yeni başlayan veya kötüleşen nörolojik semptomları olan immünsuprese hastalarda ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Maligniteler ve lenfoproliferatif hastalık Tofasitinib kişinin malignitelere karşı savunma mekanizmasını etkileyebilir. 50 yaş ve üstü ve en az bir ek kardiyovasküler risk faktörüne sahip RA’lı hastalarda yapılan bir randomize ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmasında TNF inhibitörü alan hastalara kıyasla tofasitinib kullananlarda, özellikle melanom dışı cilt kanseri (NMSC), akciğer kanseri ve lenfoma malignitelerin görülme sıklığının arttığı görülmüştür (bakınız 5.1). Tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda melonom dışı cilt kanseri (NMSC) akciğer kanserleri ve lenfoma, diğer klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası ortamda da gözlemlenmiştir…

Romatoid artrit En yaygın görülen ciddi advers reaksiyonlar, ciddi enfeksiyonlar olmuştur. Tofasitinib kullanımı ile en yaygın bildirilen ciddi enfeksiyonlar pnömoni (%1,7), herpes zoster (%0,6), idrar yolu enfeksiyonları (%0,4), selülit (%0,4), divertikülit (%0,3) ve apandisittir (%0,2). Tofasitinib kullanımı ile fırsatçı enfeksiyonlar arasından TB ve diğer mikobakteriyel enfeksiyonlar, kriptokok, histoplasmoz, özofageal kandidiyaz, multidermatomal herpes zoster, sitomegalovirüs, BK virüsü enfeksiyonları ve listeriyoz bildirilmiştir. Bazı hastalar, lokalize yerine yayılmış enfeksiyon bulguları ile başvurmuştur. Klinik çalışmalarda bildirilmeyen diğer ciddi enfeksiyonlar da ortaya çıkabilir (örn. koksidiyoidomikoz). Çift kör, plasebo veya MTX kontrollü klinik çalışmaların ilk 3 ayında en yaygın rapor edilen advers reaksiyonlar; baş ağrısı (%3,9), üst solunum yolu enfeksiyonları (%3,8), viral üst solunum yolu enfeksiyonları (%3,3), diyare (%2,9), mide bulantısı (%2,7) ve hipertansiyon (%2,2) olmuştur. Çift-kör, plasebo veya MTX kontrollü çalışmaların ilk 3 ayında herhangi bir advers reaksiyona bağlı olarak tedaviyi bırakma oranı tofasitinib alan hastalar için %3,8’dir. Kontrollü klinik çalışmaların ilk 3 ayında tedavinin bırakılması ile sonuçlanan en yaygın enfeksiyonlar, herpes zoster (%0,19) ve pnömonidir (%0,15). Psöriatik artrit Genel olarak, tofasitinib ile tedavi edilen aktif PsA hastalarında gözlenen güvenlilik profili tofasitinib ile tedavi edilen RA hastalarında gözlenen güvenlilik profili ile uyumludur. Ankilozan spondilit Genel olarak, tofasitinib ile tedavi edilen aktif AS hastalarında gözlemlenen güvenlilik profili, tofasitinib ile tedavi edilen RA hastalarında gözlemlenen güvenlilik profili ile uyumludur. Ülseratif kolit İndüksiyon çalışmalarında günde iki kez 10 mg tofasitinib alan hastalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar baş ağrısı, nazofarenjit, bulantı ve artraljidir. Tofasitinib ve plasebo tedavi grupları arasında yapılan indüksiyon ve idame çalışmalarında, en yaygın ciddi advers reaksiyon kategorileri gastrointestinal bozukluklar ve enfeksiyonlardı ve en yaygın ciddi advers reaksiyon ÜK'nin kötüleşmesiydi. Genel olarak, tofasitinib ile tedavi edilen ÜK'li hastalarda gözlemlenen güvenlilik profili, RA endikasyonunda tofasitinibin güvenlilik profili ile tutarlıydı. Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre yer almaktadır. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın: İdrar yolları enfeksiyonu, bronşit, herpes zoster, influenza, sinüzit, farenjit, pnömoni, nazofarenjit Yaygın olmayan: Herpes simpleks, viral enfeksiyon, viral gastroenterit, selülit, piyelonefrit, divertikülit, tüberküloz Seyrek: Ürosepsis, sitomegalovirus enfeksiyonu, dissemine tüberküloz, Pnömosistis jiroveci pnömonisi, bakteriyemi, sepsis, bakteriyel artrit, bakteriyel pnömoni, pnömokokal pnömoni Çok seyrek: Mikobakteriyum avium kompleks enfeksiyonu, merkezi sinir sistemi tüberkülozu, kriptokokal menenjit, ensefalit, nekrotizan fasiit, stafilokokal bakteremi, atipik mikobakteriyel enfeksiyon (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar Yaygın olmayan: Akciğer kanseri, melanom dışı cilt kanseri Seyrek: Lenfoma Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Lenfopeni, anemi Yaygın olmayan: Nötropeni, lökopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Bilinmiyor: İlaca aşırı duyarlılık*, anjiyoödem*, ürtiker* Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın olmayan: Dehidratasyon, hiperlipidemi, dislipidemi Psikiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan: İnsomnia Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Baş ağrısı Yaygın olmayan: Parestezi Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan: Miyokard enfarktüsü Vasküler hastalıklar Yaygın: Hipertansiyon Yaygın olmayan: Venöz tromboemboli** Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın: Öksürük Yaygın olmayan: Sinüs konjesyonu, dispne Gastrointestinal hastalıklar Yaygın: Diyare, bulantı, dispepsi, gastrit, kusma, abdominal ağrı Hepato-biliyer hastalıklar Yaygın olmayan: Hepatik steatoz, hepatik enzim artışı, transaminaz artışı, gama glutamil transferaz artışı, Seyrek: Anormal karaciğer test sonuçları Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Döküntü, akne Yaygın olmayan: Pruritus, eritem Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın: Artralji Yaygın olmayan: Tendinit, eklem şişliği Seyrek: Muskuloskeletal ağrı Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: Periferik ödem Yaygın olmayan: Pireksi, yorgunluk Araştırmalar Yaygın: Kan kreatin fosfokinaz düzeyi artışı Yaygın olmayan: Kan kreatinin artışı, kan kolesterol düzeyi artışı, düşük dansite lipoprotein artışı, kilo artışı Yaralanma ve zehirlenme Yaygın olmayan: Ligamentte burkulma, kas gerilmesi * Spontan raporlanan veri ** Venöz tromboemboli PE, DVT ve Retinal Venöz Tromboz’u içerir. Seçilmiş yan etkilerin açıklanması Venöz tromboembolizm Romatoid artrit 50 yaş ve üzeri ve en az bir kardiyovasküler (KV) risk faktörüne sahip olan romatoid artrit hastalarında ruhsatlandırma sonrası yapılan geniş (N:4.362), randomize güvenlilik sürveyans çalışmasında, tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda, TNF inhibitörlerine kıyasla artan ve doza bağlı bir insidansta VTE gözlendi. Bu olayların çoğu ciddiydi ve bazıları ölümle sonuçlandı. Günde iki kez 10 mg tofasitinib, günde iki kez 5 mg tofasitinib ve TNF inhibitörleri için PE için insidans oranları (%95 CI) sırasıyla 100 hasta-yıl başına olay olan 0,50 (0,32-0,74), 0,17 (0,08-0,33) ve 0,06 (0,01-0,17) hastaydı. TNF inhibitörleri ile karşılaştırıldığında, günde iki kez 10 mg tofasitinib ve günde iki kez 5 mg tofasitinib için PE için tehlike oranı (HR) sırasıyla 8,26 (2,49-27,43) ve 2,93 (0,79-10,83) idi. Tofasitinib ile tedavi edilen ve PE görülen hastaların çoğunda (%97) VTE risk faktörleri vardı. Ankilozan spondilit Kombine Faz 2 ve Faz 3 randomize kontrollü klinik çalışmalarda, 48 haftaya kadar tofasitinib alan 420 hastada (233 hasta yılı gözlem) VTE olayı görülmemiştir. Ülseratif kolit (ÜK) Devam eden ÜK uzatma çalışmasında, günde iki kez 10 mg tofasitinib kullanan ve altta yatan VTE risk faktörü/faktörleri olan hastalarda PE ve DVT vakaları gözlenmiştir. Genel enfeksiyonlar Romatoid artrit 0-3 ay boyunca, kontrollü klinik Faz 3 çalışmalarında, 5 mg BID (toplam 616 hasta) ve 10 mg BID (toplam 642 hasta) tofasitinib monoterapi gruplarındaki enfeksiyon oranları, sırasıyla %16,2 (100 hasta) ve %17,9 (115 hasta) iken, plasebo grubunda (toplam 122 hasta) bu oran %18,9 (23 hasta) olmuştur. DMARD kombinasyon tedavisi içeren kontrollü Faz 3 çalışmalarında, 5 mg BID (toplam 973 hasta) ve 10 mg BID (toplam 969 hasta) tofasitinib artı DMARD gruplarındaki ilk 3 aydaki enfeksiyon oranları, sırasıyla %21,3 (207 hasta) ve %21,8 (211 hasta) iken plasebo artı DMARD grubunda (toplam 559 hasta) bu oran %18,4 (103 hasta) olmuştur. En yaygın rapor edilen enfeksiyonlar, üst solunum yolu enfeksiyonu ve nazofarenjit olmuştur (sırasıyla %3,7 ve %3,2). Tüm ilaç kullanan popülasyonun (toplam 4.867 hasta) uzun dönem güvenlilik verisinde, tofasitinib ile genel enfeksiyon oranı, 100 hasta-yılı başına 46,1 olay olmuştur (5 mg ve 10 mg BID için sırasıyla 43,8 ve 47,2). Monoterapi alan hastalar için (toplam 1.750), oran 100 hastayılı başına 5 mg ve 10 mg BID için sırasıyla 48,9 ve 41,9 olaydır. DMARD’lar ile kombinasyon tedavisi alan hastalar için (toplam 3.117), enfeksiyon oranları 100 hasta-yılı başına 5 mg ve 10mg BID için sırasıyla 41,0 ve 50,3 olay olarak gerçekleşmiştir. Ankilozan spondilit Kombine Faz 2 ve Faz 3 klinik çalışmalarda, 16 haftaya kadar olan plasebo kontrollü dönemde, günde iki kez 5 mg tofasitinib grubunda (185 hasta) enfeksiyonların sıklığı %27,6 ve plasebo grubundaki sıklık (187 hasta) %23,0 idi. Kombine Faz 2 ve Faz 3 klinik çalışmalarında, 48 haftaya kadar günde iki kez 5 mg tofasitinib ile tedavi edilen 316 hasta arasında enfeksiyon sıklığı %35,1 olmuştur. Ülseratif kolit Randomize 8 haftalık Faz indüksiyon çalışmalarında, enfeksiyonlu hastaların oranı günde iki kez 10 mg tofasitinib grubunda %21,1 (198 hasta), plasebo grubunda ise %15,2 (43 hasta) olmuştur. Randomize 52 haftalık faz 3 idame çalışmasında enfeksiyonlu hastaların oranı günde iki kez 5 mg tofasitinib gruplarında %35,9 (71 hasta) ve günde iki kez 10 mg tofasitinib gruplarında %39,8 (78 hasta), plasebo grubunda bu oran %24,2 (48 hasta)’dir. Tofasitinib ile tüm tedavi deneyiminde, en sık bildirilen enfeksiyon, hastaların %18,2'sinde (211 hasta) meydana gelen nazofarenjit olmuştur. Tofasitinib ile tüm tedavi deneyiminde, enfeksiyonların genel insidans oranı 100 hasta-yılı başına 60,3 olaydı (hastaların %49,4’ü; toplam 572 hasta). Ciddi enfeksiyonlar Romatoid artrit 6 ay ve 24 ay süreli 2 kontrollü klinik çalışmada, 5 mg BID tofasitinib monoterapisi grubunda gözlenen ciddi enfeksiyon oranı, 100 hasta yılı başına 1,7 olaydır. Aynı oran; 10 mg BID tofasitinib monoterapisi grubunda, 100 hasta yılı başına 1,6 olay iken, plasebo grubunda 100 hasta yılı başına 0 olay olarak gerçekleşmiştir. MTX grubunda ise bu oran 100 hasta yılı başına 1,9 hasta olmuştur. 6, 12 veya 24 ay süreli çalışmalarda, DMARD’lar ile kombinasyon halinde uygulanan 5 mg BID ve 10 mg BID tofasitinib gruplarında ciddi enfeksiyon oranları 100 hasta yılı başına sırasıyla 3,6 ve 3,4 olay iken, plasebo ile birlikte DMARD uygulanan grupta 100 hasta yılı başına 1,7 olay olarak gerçekleşmiştir. Tüm ilaç kullanan popülasyonun uzun dönem güvenlilik verisinde, genel ciddi enfeksiyon oranları 5 ve 10 mg BID tofasitinib tedavisi alan gruplar için 100 hasta yılı başına sırasıyla 2,4 ve 3,0 hasta olmuştur. En yaygın görülen ciddi enfeksiyonlar arasında, pnömoni, herpes zoster, idrar yolu enfeksiyonu, selülit, gastroenterit ve divertikülit yer almıştır. Fırsatçı enfeksiyonlar da bildirilmiştir. En az bir ek kardiyovasküler risk faktörü bulunan 50 yaş ve üzeri RA hastalarında yapılan büyük…