TORISEL 25 MG/ML IV İNFÜZYONLUK ÇÖZELTİ İÇEREN FLAKON, 1 ADET

Geriyatrik popülasyon Faz 3 renal hücreli karsinom çalışmasının sonuçlarına dayanılarak, yaşlı hastalarda (≥65 yaş) ödem, diyare ve pnömoni gibi bazı istenmeyen etkilerin ortaya çıkma olasılığının daha fazla olduğu söylenebilir. Pediyatrik popülasyon: Güvenliliğe ilişkin deneyimin yetersiz olması nedeniyle, pediyatrik hastalarda kullanılması tavsiye edilmemektedir. Böbrek yetmezliği Temsirolimusun böbrek ile atılımı ihmal edilebilir düzeydedir. Değişik seviyede böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışma yapılmamıştır. hemodiyalize giren hastalarda çalışılmamıştır. İlerlemiş renal hücreli karsinom nedeniyle temsirolimus alan ve/veya daha-önceden böbrek yetmezliği olup temsirolimus uygulanan hastalarda böbrek yetmezliği (fatal sonuçlananlar dahil) gözlenmiştir. Karaciğer yetmezliği Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Temsirolimus başlıca karaciğer yoluyla atılmaktadır. Karaciğer fonksiyonları normal veya bozulmuş olan ve ilerlemiş maligniteleri bulunan 110 hastada yürütülen açık etiketli bir faz I doz yükseltme çalışmasında, yüksek aspartat aminotransferaz (AST) veya bilirubin seviyeleri olan hastalarda temsirolimus ve metaboliti olan sirolumus konsantrasyonları yükselmiştir. Temsirolimus tedavisine başlamadan önce ve sonrasında periyodik olarak AST ve bilirubin seviyelerinin ölçülmesi önerilir. Orta ve şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda ölüm vakaları oranında yükselme gözlenmiştir. Ölüm vakaları, hastalığın ilerlemesine bağlı olayları içermektedir fakat karaciğer bozukluğu ile nedensel ilişki göz ardı edilemez. Faz I çalışmaya dayanarak, başlangıç platelet sayımı ≥100 x 109 /l olan ve hafif ila orta derecede karaciğer bozukluğu (AST’de herhangi bir anormallik ile birlikte NÜS’ünün 3 katına kadar yükselmiş olan bilirubin düzeyi ya da Child-Pugh sınıfı A veya B) olan RHK hastalarında temsirolimus dozunun ayarlanması önerilmemektedir. İleri derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu ve RHK görülen (AST’de herhangi bir anormallik ile birlikte NÜS’ünün 3 katından daha fazla bilirubin veya Child-Pugh sınıfı C) başlangıçta trombosit sayısı ≥100 x 109 /l olan hastalarda önerilen doz 10 mg’dır. Haftada bir kez 30-60 dakikalık bir sürede intravenöz infüzyon ile verilir. İntraserebral kanama Merkezi sinir sistemi tümörleri olan (primer MSS tümörleri veya metastazlar) ve/veya antikoagülan tedavi uygulanmakta olan hastalarda, temsirolimus tedavisi sırasında intraserebral kanama (fatal sonuçlananlar dahil) gelişme riski yüksektir. Anemi RCC hastalarında anemi vakaları raporlanmıştır. Tam kan sayımı temsirolimus ile tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında periyodik olarak önerilir. Enfeksiyonlar Hastaların bağışıklık sistemleri baskılanabilir, dolayısıyla fırsatçı enfeksiyonlar da dahil, enfeksiyon oluşumu açısından dikkatle gözlenmelidir. Çoğunluğu temsirolimus ile birlikte kortikosteroid veya diğer immünosupresan ajan kullanan hastalarda olmak üzere, bazıları ölümcül sonuçlanan Pneumocystis jiroveci pnömonisi (PCP) gözlenmiştir. Kortikosteroid veya diğer immünosupresan ajanları kullanma gereksinimi bulunan hastalarda, PCP profilaksisi düşünülmelidir. Katarakt Interferon-α (IFN-α) ve temsirolimusu beraber kullanan bazı hastalarda katarakt gözlenmiştir. Aşırı duyarlılık/infüzyon reaksiyonları Cilt kızarması, göğüs ağrısı, nefes almada güçlük, hipotansiyon, solunumun durması, bilinç kaybı, aşırı duyarlılık ve anafilaksiyi kapsayan fakat bunlarla sınırlı olmayan aşırı duyarlılık/infüzyon reaksiyonları temsirolimus uygulaması ile ilişkilendirilmiştir (bazen yaşamı tehdit eden nadiren de öldürücü olan reaksiyonları içerir). Bu reaksiyonlar, ilk infüzyonun başlangıcında görülebildiği gibi, aynı zamanda takip eden infüzyonlarla da görülebilmektedir. Hastaların, infüzyonun başlangıcından itibaren takip edilmesi gerekir ve uygun destekleyici bakım hazır olmalıdır. infüzyonunun, şiddetli infüzyon reaksiyonları görülen tüm hastalarda kesilmesi ve uygun bir tıbbi tedavinin yapılması gerekir. Şiddetli veya yaşamı tehdit eden reaksiyonları olan hastalarda, temsirolimus tedavisinden önce bir yarar-risk değerlendirmesi yapılmalıdır. Temsirolimus öncesi difenhidramin (antihistaminik) uygulamasına rağmen infüzyonu sırasında hastada aşırı duyarlılık reaksiyonu gelişirse, infüzyon durdurulmalı ve hasta en az 30–60 dakika arası (reaksiyonun şiddetine bağlı olarak) gözlem altında tutulmalıdır. Doktorun takdirine göre, infüzyonuna tekrar başlamadan yaklaşık 30 dakika önce, daha önce uygulanmadıysa H1 -reseptör antagonisti (örneğin difenhidramin veya benzer bir antihistamin) ve/veya H2 -reseptör antagonisti (örneğin intravenöz famotidin 20 mg veya intravenöz ranitidin 50 mg) uygulanarak tedaviye devam edilebilir. Her ne kadar bu durumda kortikosteroid tedavisinin etkililiği belirlenmemiş olsa da, kortikosteroid verilmesi düşünülebilir. İnfüzyon hızı azaltılmalı (60 dakikaya kadar) ve 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür solüsyonuna eklenmesini takiben 6 saat içerisinde tamamlanmalıdır. İntravenöz temsirolimus infüzyonuna başlamadan önce hastalara antihistaminik uygulanması önerildiğinden, temsirolimus herhangi bir antihistaminiğe aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda veya başka tıbbi sebeplerle antihistaminik alamayan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır. Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar, anjiyoödem, eksfolyatif dermatit ve hipersensitivite vasküliti dahil hipersensitivite reaksiyonları sirolimusun oral kullanımı ile ilişkilendirilmiştir. Hiperglisemi / Glukoz intoleransı /Diabetes mellitus Hastalar, diyabetli olsun ya da olmasın kullanımının kan glukoz seviyesinde artışla ilişkilendirildiğine dair bilgilendirilmelidir. Renal hücreli karsinomda yapılan faz 3 bir çalışmada hastaların %26’sında istenmeyen etki olarak hiperglisemi bildirilmiştir. Bu durum, insülin ve/veya oral hipoglisemik ajan tedavisine başlanması veya dozunun artırılması gereğini doğurabilir. Hastalar aşırı susama veya idrar hacminde veya idrara çıkma sıklığında artış olursa, bu durumu bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. İnterstisiyel akciğer hastalığı Haftalık intravenöz alan hastalarda nadiren fatal olabilen, spesifik olmayan interstisiyel pnömoni vakaları görülmüştür. Bilgisayarlı tomografi taraması veya akciğer röntgeninde pnömoni tespit edilen bazı hastalarda semptom görülmemiştir veya minimum sayıda görülmüştür. Diğerlerinde, nefes almada güçlük, öksürük ve ateş gibi semptomlar gözlenmiştir. Bazı hastalarda kesilmesi veya kortikosteroidler ve/veya antibiyotikler ile tedavi gerekmiş, bazı hastalarda ilave bir müdahale yapılmaksızın tedaviye devam edilmiştir. Temsirolimus tedavisine başlanmadan önce hastaların bilgisayarlı tomografi taraması veya akciğer grafisi aracılığıyla temel radyografik değerlendirmelerden geçmeleri önerilir. Bu değerlendirmeler solunum semptomları yokluğunda dahi düzenli olarak yapılmalıdır. Hastaların klinik solunum semptomları açısından yakından takibi önerilir. Ayrıca hastalar herhangi yeni bir solunum semptomu gelişir veya var olan kötüleşirse hemen bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Klinik açıdan önemli solunum semptomları gelişirse, semptomlar iyileşene ve pnömoni ile ilgili radyografik bulgular düzelene kadar temsirolimus tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir. PCP gibi fırsatçı enfeksiyonlar ayırıcı tanıda göz önünde bulundurulmalıdır. Kortikosteroid ve/veya antibiyotiklerle ampirik tedavi düşünülebilir. Kortikosteroid tedavisi gereksinimi bulunan hastalarda, PCP profilaksisi düşünülmelidir. Hiperlipidemi Renal hücreli karsinom hastalarında kullanımı serum trigliseritlerinde ve kolesterolde artışla ilişkilendirilmiştir. RHK klinik çalışma 1’de, hastaların %27’sinde istenmeyen etki olarak hiperlipidemi bildirilmiştir. Bu durum lipit düşürücü ajan tedavisine başlanması veya dozunun artırılması gereğini doğurabilir. Serum kolesterol ve trigliserit seviyeleri ile tedaviden önce ve tedavi boyunca ölçülmelidir. Temsirolimusun hiperlipidemi ile bilinen ilişkisi miyokardiyal enfarktüse yatkınlığa sebep olabilir. Yaraların iyileşmesinde komplikasyonlar kullanımı yaraların iyileşmesinde anormallik ile ilişkilendirilmiştir. Dolayısıyla, cerrahi müdahale öncesinde, esnasında veya sonrasında kullanımına dikkat edilmelidir. Malignite Lenfoma ve özellikle derideki diğer malignitelerin olası gelişimi immünosüpresyonun bir sonucu olabilir. Genel olarak deri kanseri riski artmış olan hastalar için güneş ışığına ve ultraviyole (UV) ışığa maruziyet, koruyucu kıyafetler giyerek ve yüksek koruyuculu güneş kremi kullanılarak en aza indirilmelidir. Temsirolimusun sunitinib ile eş zamanlı kullanımı Temsirolimus ve sunitinib kombinasyonu, doz sınırlayıcı toksisite ile sonuçlanmıştır. Bir faz I çalışmanın ilk kohortunda, haftada 15 mg intravenöz temsirolimus ve günde 25 mg oral sunitinib (1-28 günler arasındaki tedavinin ardından 2-haftalık dinlenme dönemi) alan 3 hastadan 2’sinde, doz-sınırlayıcı toksisite (grade eritemli makülopapüler döküntü, hospitalizasyon gerektiren gut/selülit) gözlenmiştir. Anjiyotensin-dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ve /veya kalsiyum kanal blokörlerinin eş zamanlı kullanımı Eş zamanlı olarak temsirolimus ve ADE inhibitörleri (örn. ramipril) ve/veya kalsiyum kanal blokörleri (örn. amlodipin) alan bazı hastalarda anjiyonörotik ödem-benzeri reaksiyonlar (tedaviye başlandıktan iki ay sonra ortaya çıkan gecikmiş reaksiyonlar dahil) gözlenmiştir. Bu sebeple bu tür kullanımlarda dikkatli olunmalıdır. CYP3A metabolizmasını indükleyen ajanlar Karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, rifampisin ve St. John’s Wort (sarı kantaron/ Hypericum perforatum) CYP3A4/5’in güçlü indükleyicileridir ve etkin madde temsirolimus ve metaboliti sirolimusun etkililiğini azaltabilirler. Dolayısıyla, renal hücreli karsinomu olan hastalarda CYP3A4/5 indüksiyonu potansiyeli olan ajanlar ile birlikte 5-7 günden daha uzun süreli tedaviden kaçınılmalıdır…

Klinik araştırmalarında en sık gözlenen advers etkiler, hipersensitivite/infüzyon reaksiyonları (bazı yaşamı tehdit edici ve seyrek ölümcül reaksiyonlar dahil), hiperglisemi/glukoz intoleransı, enfeksiyonlar, interstisiyel akciğer hastalığı (pnömonit), hiperlipidemi, intrakraniyal hemoraji, böbrek yetmezliği, intestinal perforasyon, yaraların iyileşmesinde komplikasyonlar, trombositopeni, nötropeni (febril nötropeni dahil) ve pulmoner embolidir. Ruhsatlandırma çalışmalarında hastaların en az %20’sinde gözlenen advers etkiler anemi, bulantı, döküntü (döküntü, pruritik döküntü, makulopapüler döküntü, pustular döküntü dahil), iştahta azalma, ödem, asteni, bitkinlik, trombositopeni, diyare, pireksi, epistaksis, mukozal inflamasyon, stomatit, kusma, hiperglisemi, hiperkolesterolemi, disguzi, prurit, öksürme, enfeksiyon, pnömoni ve dispnedir. Temsirolimus ve IFN-α kombinasyonu alan bazı hastalarda katarakt gözlemlenmiştir. Faz 3 çalışmaların sonuçlarına dayanılarak, yaşlı hastalarda yüz ödemi, pnömoni, plevral efüzyon, anksiyete, depresyon, insomnia, dispne, lökopeni, lenfopeni, miyalji, artralji, aguzi, sersemlik, üst solunum yolu enfeksiyonu, mukozit ve rinit bazı istenmeyen etkilerin ortaya çıkma olasılığının daha fazla olduğu söylenebilir. İlerlemiş renal hücreli karsinom hastaları ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenen ciddi advers etkiler, anafilaksi, yara iyileşmesinde bozulma, ölümcül böbrek yetmezliği ve pulmoner embolidir. Spesifik reaksiyonların oluşması durumunda alınması gereken uygun aksiyonlar dahil olmak üzere ciddi advers reaksiyonlarla ilgili ek bilgiler için bakınız. Faz 3 çalışmalarında renal hücreli karsinom hastalarında bildirilen advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına, sıklık kategorisine ve şiddetinin derecesine göre listelenmektedir. Her frekans grubunda, ciddiyetin azalması amacıyla advers reaksiyonlar sunulmuştur. Enfeksiyon ve enfestasyonlar Çok yaygın: Bakteriyel ve viral enfeksiyonlar (enfeksiyon, viral enfeksiyon, selülit, herpes zoster, oral herpes, influenza, herpes simpleks, oftalmik herpes zoster, herpes virüs enfeksiyonu, bakteriyel enfeksiyon, bronşit*, apse, yara enfeksiyonu, operasyon sonrası yaralarda enfeksiyon,), pnömoni a (interstisiyel pnömoni dahil) Yaygın: Sepsis* (septik şok dahil), kandidiyaz (oral ve anal kandidiyaz dahil) ve fungal enfeksiyon/fungal deri enfeksiyonları, idrar yolu enfeksiyonları (sistit dahil), üst solunum yolu enfeksiyonu, sinüzit, rinit, folikülit, farenjit Yaygın olmayan: Larenjit Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Nötropeni, anemi, trombositopeni** Yaygın: Lökopeni**, lenfopeni. Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın: Hipersensitivite reaksiyonları/ ilaç hipersensitivitesi Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: Hiperglisemi, hiperkolesterolemi, hipokalemi, hipertrigliseridemi, iştahta azalma Yaygın: Hipofosfatemi, diabetes mellitus, dehidratasyon, hipokalsemi, hiperlipidemi Psikiyatrik hastalıklar Çok yaygın: İnsomnia. Yaygın: Depresyon, anksiyete. Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Disguzi (tat almada bozukluk), baş ağrısı Yaygın: Aguzi (tat alma duygusunu kaybetme), sersemlik, parestezi, somnolans Yaygın olmayan: İntrakraniyal kanama Göz hastalıkları Yaygın: Konjunktivit (konjunktivit ve lakrimal hastalık dahil) Yaygın olmayan: Göz hemorajisi*** Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan: Perikardiyal efüzyon Vasküler hastalıklar Yaygın: Hipertansiyon, venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, venöz tromboz dahil), tromboflebit. Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Çok yaygın: Dispnea, öksürük, epistaksis** Yaygın: Plevral efüzyona,b, interstisiyel akciğer hastalığıa **** Yaygın olmayan: Pulmoner embolia Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Bulantı, ishal, karın ağrısı, kusma, stomatit, kabızlık Yaygın: Gastrointestinal hemoraji (anal, rektal, hemoroidal, dudak ve ağız hemorajisi, gingival kanama dahil), gastrit**, disfaji, abdominal distansiyon, gingivit, ağızda ağrı, aftöz stomatit. Yaygın olmayan: İntestinal a /duodenal perforasyonu. Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: Döküntü (döküntü, pruritik döküntü, makulopapüler döküntü, yaygın döküntü, maküler döküntü, papüler döküntü dahil), prurit (yaygın prurit dahil), kuru cilt Yaygın: Dermatit, eksfoliyatif döküntü, tırnak bozuklukları, akne, ekimoz***, peteşi*** Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın: Sırt ağrısı, artralji Yaygın: Miyalji Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın: Böbrek yetmezliğia Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın: Bitkinlik, ödem (yaygın ödem, yüzde ödem, periferal ödem, skrotal ödem, genital ödem dahil), asteni a, ağrı, pireksi, göğüs ağrısı, mukozal inflamasyon (mukozitis), titreme Yaygın olmayan: Yaraların iyileşmesinde yavaşlama Araştırmalar Çok yaygın: Kan kreatinininde yükselme. Yaygın: Aspartat aminotransferazında artış ve alanin aminotransferazında artış. a Bir ölüm vakası b Manto hücre lenfoması kolunda düşük dozda (mg) ölüm ile sonuçlanan bir plevral efüzyon vakası görülmüştür. * Uluslararası Kanser Enstitüsü –Kriterlerin ortak terminolojisi (UKE-KOT) Grade 3 ve üstü reaksiyonların birçoğu manto hücre lenfomasında temsirolimus ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmiştir. ** UKE-KOT tüm Grade reaksiyonlarının birçoğu manto hücre lenfomasında temsirolimus ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmiştir. *** UKE-KOT Grade 1 ve 2 reaksiyonlarının hepsi manto hücre lenfomasında temsirolimus ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmiştir. ****İnterstisyel akciğer hastalığı ilgili tercih edilen terimler kümesi ile ifade edilmiştir. Bu terimler: interstisiyel akciğer hastalığı (n=6), pnömonita (n=7), alveolit (n=1), alerjik alveolit (n=1), pulmoner fibroz (n=1) ve eozinofilik pnömoni (n=0) Pazarlama sonrası ve diğer klinik deneyimler Pazarlama sonrası görülen yan etkiler aşağıda sıralanmıştır. Enfeksiyon ve enfestasyonlar Seyrek : Pneumocystis jirovecii pnömonisi Bağışıklık sistemi hastalıkları Bilinmiyor: Anjiyonörotik ödem tipi reaksiyonlar Deri ve deri altı doku hastalıkları Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları Bilinmiyor: Rabdomiyoliz Temsirolimus ile birlikte ADE inhibitörü alan bazı hastalarda anjiyonörotik ödem tipi reaksiyonlar rapor edilmiştir. Bazıları ölümcül sonuçlanan PCP vakaları bildirilmiştir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon: faz I/II bir çalışmada 10mg/m2 150mg/m 2 doz aralığı uygulanan toplam 71 pediyatrik hastada (59 tanesi 1 ila 17 yaş, 12 tanesi 18 ila 21 yaş) incelenmiştir: ile ilişkilendirilen yan etkiler, genellikle yetişkinlerde görülenlerle aynıdır. En yüksek oranda raporlanan yan etkiler: hematolojik olanlar (anemi, lökopeni, nötropeni, trombositopeni), metabolik olanlar (hiperkolesterolemi, hiperlipidemi, hiperglisemi, serum aspartat aminotransferazların (AST) ve alanin amitransferazların (ALT) plazma seviyelerinin artışı ve sindirim (mukozit, stomatit, bulantı, kusma) ile ilgili olanlardır.