TOLVADI 15 MG TABLET (10 ADET)

Kalp yetmezliği ve Uygunsuz Antidiüretik Hormonu Sendrom (SIADH) bulunan hastalar da dahil olmak üzere, klinik açıdan anlamlı hipervolemik ve öyvolemik hiponatremi (serum sodyumu <125 mEq/L) veya sıvı kısıtlaması ile rahatsızlığın giderilmesine direnç gösteren semptomatik, daha az belirgin hiponatremi (serum sodyumu 125-134 mEq/L) tedavisinde endikedir. Sıvı yükü fazla olan ve diğer diüretiklerle (lup diüretikleri gibi) yeterli yanıt alınamayan kalp yetmezliği hastalarında endikedir.

Serum sodyumunun çok hızlı düzeltilmesi ihtiyacı Tolvaptan serum sodyumunun çok hızlı düzeltilmesi ihtiyacı durumunda çalışılmamıştır. Bu durumdaki hastalarda başka tedaviler düşünülmelidir. Suya ulaşım Tolvaptan, susama, ağız kuruluğu ve dehidratasyon gibi su kaybı ile ilgili durumlarda istenmeyen etkilere yol açabilir. Bu nedenle tolvaptan kullanacak hastalar suya ulaşabilecek ve yeterli suyu alabilecek durumda olmalıdırlar. Eğer sıvı kısıtlaması uygulanacak bir hastaya tolvaptan başlanacaksa bu hasta daha yakından izlenmeli ve dehidrate duruma gelmemesi sağlanmalıdır. Dehidratasyon Tolvaptan alan hastalarda sıvı hacimleri izlenmelidir çünkü ciddi dehidratasyon oluşabilir. Bu da böbrek fonksiyonlarında bozulmaya neden olabilir. Eğer dehidratasyon belirgin hale gelirse tolvaptan dozunun azaltılması ya da kesilmesi, sıvı alımının artırılması gibi gerekli önlemler alınmalıdır. İdrar çıkışını engelleyen durumlar İdrar çıkışı mutlaka sağlanmalıdır. Prostat hipertrofisi veya işemenin bozulması gibi idrar çıkışında kısmi daralma durumlarında akut birikim riski yükselmektedir. Sıvı ve elektrolit dengesi Tüm hastalarda ve özellikle karaciğer ve böbrek bozukluğu olanlarda sıvı ve elektrolit seviyeleri takip edilmelidir. Tolvaptan uygulaması serum sodyum (≥12 mmol/L 24 saat) seviyelerinde ani artışlara neden olabilir. Bu nedenle tüm hastalarda tedavi başlandıktan en geç 4-6 saat içinde serum sodyumu takibine başlanılmalıdır. Tedavinin ilk 1-2 günü süresince ve tolvaptan dozu stabilize edilinceye kadar, serum sodyum ve sıvı hacmi en az her 6 saatte bir kontrol edilmelidir. Serum sodyumunun hızlı düzeltilmesi Başlangıç serum sodyum düzeyi düşük olan hastalar hızlı sodyum düzeltilmesi riskini daha fazla taşıyor olabilirler. Hiponatreminin aşırı hızlı düzelmesi (≥12mmol/L/24 saatte artış) dizartri, mutizm, disfaji, letarji, afektif değişimler, spastik kuadriparezi, nöbetler, koma ve ölümle sonuçlanabilen ozmotik demiyelinizasyona, neden olabilir. Bu nedenle tedavinin başlamasıyla birlikte serum sodyum düzeyi ve vücut sıvı durumu yakından takip edilmelidir. Hiponatreminin hızlı düzeltilmesi riskini azaltmak için serum sodyum düzeyindeki artış 24 saatte 10-12 mmol/L’yi ve 48 saatte ise 18 mmol/L’yi aşmamalıdır. Bu nedenle tedavinin erken fazında daha dikkatli limitler uygulanmalıdır. Eğer sodyum düzeltilmesi ilk 6 saatte 6 mmol/L’den ya da ilk 6-12 saatte 8 mmol/L’den daha hızlı oluyorsa serum sodyumunun hızlı düzelmesi riski düşünülmelidir. Bu hastaların serum sodyum düzeylerinin daha yakından takip edilmesi ve hipotonik sıvı verilmesi tavsiye edilmektedir. Serum sodyum düzeyindeki yükselmenin 24 saatte 12 mmol/L’den, 48 saatte 18 mmol/L’den daha fazla olduğu durumda hipotonik sıvı verilmesinden sonra tolvaptan tedavisine ara verilmeli ya da devam edilmemelidir. Hipoksi, alkolizm ya da malnutrisyon gibi demiyelinizasyon açısından yüksek risk oluşturan durumlarda serum sodyumunun yükseltilmesi için hedeflerin daha düşük konması ve bu hastaların daha dikkatli izlenmesi önerilmektedir. Tolvaptan tedavisine başlamadan önce serum sodyumunu yükselten diğer hiponatremi tedavileri veya ilaçları alan hastalar daha dikkatli takip edilmelidir. Bu hastalar tedavinin ilk 12 günlük bölümünde olası arttırıcı etkileri nedeniyle hızlı sodyum yükselmesi açısından daha risklidirler. Başlangıç tedavisinde veya düşük serum sodyum konsantrasyonuna sahip hastalarda ile serum sodyumunu yükselten diğer hiponatremi tedavi ve ilaçlarının birlikte uygulanması önerilmemektedir. Hipernatremi Özellikle hiponatremisi olmayan kalp yetmezliği hastalarında tolvaptanla oluşacak güçlü bir akuarez (serbest su atılımı), nörolojik semptomlarla birlikte görülen hipernatremiye yol açabilir. Tedaviye başlandığında sıvı durumu ve serum sodyum düzeyleri yakından izlenmelidir. Eğer serum sodyum düzeyleri normal sınırları aşarsa tolvaptan dozu ayarlanmalı, serum sodyum düzeyleri dikkatlice izlenmeli ve gerekli ölçümler yapılmalıdır. Diabetes Mellitus Glukoz düzeyi yükselmiş (300 mg/dL üzeri) diyabetik hastalar psödohiponatremi geliştirebilirler. Tolvaptan tedavisine başlanmadan önce ve tedavi sırasında bu durumun bulunmadığı kesinleştirilmelidir. Tolvaptan hiperglisemiye yol açabilir. Bu nedenle diyabetik hastalar tolvaptan tedavisi alırken dikkatli olmalıdır. İyi kontrol edilmeyen tip 2 diyabete neden olabilir. İdiyosinkratik Karaciğer Toksisitesi Başka bir olası endikasyonu (otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı) araştıran klinik çalışmalarda onaylı endikasyona göre yüksek doz ve uzun süreli kullanım sonunda ilaca bağlı karaciğer hasarı gözlenmiştir. Tolvaptan ile otozomal dominant polikistik böbrek hastalığında pazarlama sonrası deneyimlere bakıldığında nakil gerektiren karaciğer hasarı raporlanmıştır. Bu klinik çalışmalarda tolvaptan kullanan 3 hastada klinik olarak anlamlı, serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeyinde (normal sınırın 3 katından daha fazla) ve serum total bilirubin düzeyinde (normal sınırın 2 katından daha fazla) yükselmeler gözlenmiştir. Ek olarak tolvaptan kullanan hastalarda plasebo kullananlarla karşılaştırıldığında ALT yükselmesi daha fazla gözlenmiştir karşılık. Serum aspartat aminotransferaz (AST) düzeylerinde (normal sınırın 3 katından daha fazla) yükselme tolvaptan kullanan hastaların %3,1’inde görülürken plasebo kullanan hastalarda bu oran %0,8 olmuştur. Karaciğer enzimlerindeki yükselmelerin büyük bir kısmı tedavinin ilk 18 aylık kısmında gözlenmiştir. Tolvaptanın kesilmesinden sonra enzim düzeyleri kademeli olarak düşmüştür. Bu bulgular tolvaptanın geri dönüşümsüz ve ölümcül karaciğer hasarına neden olma potansiyeli taşıdığını gösterebilir. SIADH’ye bağlı hiponatremi için yapılan ruhsat sonrası güvenlilik çalışmalarında çok fazla karaciğer bozuklukluğu ve transaminaz düzeylerinde artış vakaları gözlenmiştir. Ciddi karaciğer fonksiyon bozuklukları tedavisinin erken aşamalarında meydana gelebildiği için kalp yetmezliği tedavisinde, karaciğer fonksiyon testleri tedavisine başlamadan önce veya en azından tedavinin ilk 2 haftası boyunca sık sık yapılmalıdır. Daha sonra, sürekli bir tedavi gerekli olduğu değerlendirilirse, karaciğer fonksiyon testleri uygun aralıklarla yapılmalıdır. Halsizlik, anoreksiya, sağ üst abdominal bölgede rahatsızlık hissi, koyu renkli idrar veya sarılık gibi karaciğer hasarını gösteren semptomları olan hastalarda derhal karaciğer enzimlerine bakılmalıdır. Eğer karaciğer hasarından şüphe duyuluyorsa tolvaptan derhal kesilmeli, uygun tedavi başlanmalı, olası neden araştırılmalıdır. Oluşan karaciğer hasarının kesinlikle tolvaptana bağlı olmadığı anlaşılıncaya kadar tekrar tolvaptan kullanmaya başlamayın. Anafilaksi Pazarlama sonrası deneyimler tolvaptan ile anafilaksinin (anafilaktik şok ve yaygın döküntü) çok nadir görüldüğünü göstermektedir. Hastalar tedavi sırasında dikkatli bir şekilde izlenmelidir. Benzazepin veya benzazepin türevlerine (örneğin; benazepril, konivaptan, fenoldopam mesilat veya mirtazapin) karşı aşırı hassasiyeti olduğu bilinen hastalar, tolvaptana karşı aşırı duyarlılık reaksiyonu riski altında olabilirler. Eğer herhangi bir anafilaktik reaksiyon veya ciddi alerjik reaksiyon oluşursa tolvaptan tedavisi hemen sonlandırılmalı ve uygun tedavi başlanmalıdır. Aşırı hassasiyet kontrendike bir durum olduğundan, bir anafilaktik reaksiyon ya da başka ciddi alerjik reaksiyonlar sonrasında tedavi asla yeniden başlatılmamalıdır. Laktoz monohidrat içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. Sodyum Bu tıbbi ürün her tablette 1 mmol sodyum (23 mg)’dan daha az sodyum içerir; yani aslında “sodyum içermez”.

Farmakodinamik olarak öngörülebilen ve en sık raporlanan istenmeyen etkiler susama, ağız kuruluğu, pollaküri sırasıyla %18, %9 ve %6 oranlarında gözlenmiştir. Advers Reaksiyon Tablosu İstenmeyen etkilerin sıklığı şeklindedir. Sıklık belirtilen her grupta istenmeyen etkiler en ciddi olanı ile başlayıp azalarak devam etmektedir. Pazarlama sonrası raporlanan istenmeyen etkilerin sıklığı spontan raporlama ile gerçekleştiği için mümkün olamamaktadır. Bu nedenle pazarlama sonrası raporlanan istenmeyen etkilerin sıklığı “bilinmiyor” olarak sınıflanmaktadır. Çok Yaygın Olmayan Bilinmiyor Bağışıklık sistemi hastalıkları Anafilaktik şok Yaygın döküntü Metabolizma ve beslenme hastalıkları Polidipsi Dehidratasyon Hiperkalemi Hiperglisemi İştahsızlık Hipernatremi* Hipoglisemi* Hiperürisemi* Sinir sistemi hastalıkları Baygınlık* Baş dönmesi* Baş ağrısı* Disguzi Vasküler hastalıklar Ortostatik hipotansiyon Gastrointestinal hastalıklar Bulantı Kabızlık Ağız kuruluğu Diyare* Deri ve deri altı doku hastalıkları Ekimoz Pirürit Kurdeşen (kaşıntılı döküntü)* Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Pollaküri Poliüri Böbrek yetmezliği Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Susama Asteni Ateş Kırgınlık* Hepato-bilier hastalıklar Karaciğer bozukluğu** Akut karaciğer yetersizliği*** Araştırmalar Kan kreatinin düzeyinde artış Alanin aminotransferaz artışı* Aspartat aminotransferaz artışı* Kanda üre varlığı* Bilirubin artışı * Transaminaz düzeylerinde artış** Cerrahi ve tıbbi prosedürler Hızlı hiponatremi düzelmesi Bazen nörolojik semptomlara yol açılması *Diğer endikasyonların araştırılması kapsamındaki klinik çalışmalar sırasında gözlenen istenmeyen etkilerdir. ** SIADH’ye bağlı hiponatremi için yapılan ruhsat sonrası güvenlilik çalışmalarında gözlenen etkiler. *** Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığında pazarlama sonrası gözlenen etkiler. Karaciğer transplantasyonu gereklidir. Kardiyak ödemli hastalarda raporlanan istenmeyen etkiler: Kardiyak ödemli hastalarda yapılan klinik çalışmalarda istenmeyen etkiler raporlanmıştır (hasta sayısı: 213). Aşağıda verilen advers etkiler, tolvaptan kullanan hastaların ≥%2’sinin raporlandığı etkilerdir. Çok Yaygın Olmayan Bilinmiyor Sinir sistemi hastalıkları Baş dönmesi Baş ağrısı Gastrointestinal hastalıklar Kabızlık Diyare Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Pollaküri Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Susama Halsizlik Araştırmalar Kan kreatinin düzeyinde artış Kan üre düzeyinde artış Kan ürik asit düzeyinde artış Kan glukoz düzeyinde artış Kan potasyum düzeyinde artış Kan basıncında düşme Kanda üre varlığı Seçilen advers reaksiyonların açıklaması Hiponatreminin hızlı düzeltilmesi Yüksek oranda tümörlü hastaların dahil edildiği (özellikle küçük hücreli akciğer kanseri) SIADH’ye bağlı hiponatremi için yapılan ruhsat sonrası tolvaptan güvenlilik çalışmalarında, serum sodyumu düşük hastalar ile diüretikler ve/veya sodyum klorid solüsyonlarını birlikte kullanan hastalarda hiponatreminin hızlı düzelmesi oranı klinik çalışmalara göre çok daha yüksek gözlenmiştir.