TAGRİSSO 80 MG FİLM KAPLI TABLET

En yaygın bildirilen advers ilaç reaksiyonları (AİR) diyare (%47),döküntü (%45), paronişi (%33), cilt kuruluğu (%32) ve stomatit (%24) idi.. Çalışmalar genelinde derece 3 ve derece 4 advers olaylar sırasıyla %10 ve %0.1’idi. Günde bir kez 80 mg tedavisi alan hastalarda, advers reaksiyonlar nedeniyle doz azaltması hastaların %3,4’ünde yapıldı. Advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi bırakma %4,8 oranındaydı. Geçmişinde bir İAH, ilaç kaynaklı İAH, steroid tedavisi gerektiren radyasyon pnömoniti öyküsü olan ya da klinik açıdan aktif herhangi bir İAH kanıtı olan hastalar klinik çalışmalardan dışlanmıştır.İstirahat elektrokardiyogramında (EKG) ölçüldüğü üzere klinik açıdan önemli ritim ve ileti anormallikleri olan hastalar (örn. 470 ms’den fazla QTc aralığı) bu çalışmalardan dışlanmıştır. Hastalar tarama sırasında ve daha sonra 12 haftada bir LVEF açısından değerlendirilmiştir. Advers reaksiyonların listesi Advers reaksiyonlar, mümkün olduğunda ADAURA, FLAURA, AURA, AURAex, AURA 2 ve AURA çalışmalarında günde 80 mg dozunda alan 1479 EGFR mutasyonu pozitif KHDAK hastasını içeren havuzlanmış bir veri setindeki karşılaştırılabilir advers olay bildirimlerinin insidansı temel alınarak sıklık kategorilerine ayrılmıştır. Advers reaksiyonlar MedDRA’daki sistem organ sınıfına (SOC) göre verilmiştir. Her bir sıklık gruplaması içerisinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasında sunulmaktadır. Tablo 2: ADAURA, FLAURA ve AURAa çalışmalarında bildirilen advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıfı MedDRA terimi Tüm CTCAE derecelerinin sıklığıb CTCAE derece ≥ 3 sıklığıb Kan ve lenf sistemi hastalıkları Aplastik anemi Seyrek (Metabolizma ve beslenme hastalıkları İştah azalması Çok yaygın (Göz hastalıkları Keratitc Yaygın olmayan (Kardiyak hastalıklar Kalp yetmezliği Yaygın olmayan (Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar Epistaksis Yaygın (%5) 0 İnterstisyel akciğer hastalığıd Yaygın (%3.7)e %1.1 MedDRA SOC MedDRA term 4 Stomatitf Çok yaygın (Deri ve deri altı bozuklukları hastalıkları Döküntüg Çok yaygın (Paronişih Çok yaygın (Cilt kuruluğui Çok yaygın (Kaşıntıj Çok yaygın (%17%) %0.1 Alopesi Yaygın (%4.6%) 0 Ürtiker Yaygın (%1.9%) %0.1 Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu Yaygın (%1.7%) 0 Eritema multiformek Yaygın olmayan (%0.3) 0 Kutanöz vaskülitl Yaygın olmayan (%0.3) 0 Stevens-Johnson sendromum Seyrek (%0.02) Araştırmalar QTc aralığı uzamasın Yaygın olmayan (%0.8) Kan kreatin fosfokinaz yüksekliği Yaygın (Sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonunda azalmao,p Yaygın (%3.2) Bulgular (CTCAE derece kaymaları şeklinde sunulan test sonuçlarına dayalı bulgular) Lökosit azalmasıo Çok yaygın (Lenfosit azalmasıo Çok yaygın (Trombosit sayısında azalmao Çok yaygın (Nötrofil azalmasıo Çok yaygın (Kan kreatininin artmasıo Yaygın (%9) 0 Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları Miyozit Seyrek (%0.07) a Veriler, ADAURA, FLAURA ve AURA (AURA,AURA-ex, AURA ve AURA) çalışmalarının birleştirilmiş verileridir; yalnızca randomize tedavi olarak en az bir doz alan hastalardaki olaylar özetlenmiştir. b Advers Olaylar için Ulusal Kanser Enstitüsü Ortak Terminoloji Kriterleri, Versiyon 4.0 c korneal epitelyum defekti, korneal erozyon, keratit, punktat keratiti kapsar d İnterstisyel akciğer hastalığı, pnömoniti kapsar. e 5 CTCAE derece 5 (ölümcül) olay bildirilmiştir. f ağız ülserasyonu, stomatiti kapsar. g akne, dermatit, akneiform dermatit, ilaç erüpsiyonu, eritem, follikülit, püstül, döküntü, eritematöz döküntü, folüküler döküntü, yaygın döküntü, maküler döküntü, makülo-papüler döküntü, papüler döküntü, pustüler döküntü, prüritik döküntü, veziküler döküntü, cilt erozyonunu kapsar. h tırnak yatağı bozukluğu, tırnak yatağı enfeksiyonu, tırnak yatağı iltihabı, tırnakta renk değişikliği, tırnak bozukluğu, tırnak distrofisi, tırnak enfeksiyonu, tırnak pigmentasyonu, tırnak çizgilenmesi, tırnak toksisitesi, onikalji, onikoklazi, onikoliz, onikomadezis, onikomalazi, paronişiyi kapsar. i Kuru cilt, egzema, cilt çatlakları, kseroderma, kserozu kapsar. j gözkapağı kaşıntısı, kaşıntı, jeneralize kaşıntıyı kapsar. k ADAURA, AURA ve FLAURA çalışmalarındaki 1479 hastadan beşinde eritema multiforme bildirilmiştir. Pazarlama sonrası bir gözetim çalışmasından (N = 3578) 7 rapor dahil olmak üzere, eritema multiformenin pazarlama sonrası raporları da alınmıştır. l Tahmini sıklık. Nokta tahmini için %95 GA üst sınırı (%0,3). mPazarlama sonrası bir çalışmada bir olay bildirilmiş ve sıklık ADAURA, FLAURA ve AURA çalışmalarından elde edilen ve pazarlama sonrası çalışmadan elde edilmiştir. (N=5057)n QTcF uzaması >500 msn olan hastaların insidansını temsil etmektedir. Bildirilen advers olayların değil, laboratuvar bulgularının insidansını temsil etmektedir. p Yüzde 10 puana eşit veya daha büyük düşüşleri ve %50'nin altına düşüşü temsil etmektedir. Seçilmiş olan advers reaksiyonların tanımı İnterstisyel akciğer hastalığı(İAH) ADAURA, FLAURA ve AURA çalışmalarında, İAH insidansının Japon etnik kökenli hastalarda %11, Japon olmayan Asya etnik kökenli hastalarda %1,6, Asya kökenli olmayan hastalarda ise %2,5 olduğu görülmüştür. İAH veya İAH benzeri advers reaksiyonların başlangıcına kadar geçen medyan süre 84 gün olmuştur. QTc aralığı uzaması ADAURA, FLAURA ve AURA çalışmalarında yer alan ve 80 mg ile tedavi uygulanan 1479 hastanın %0,8'inin (n = 12), 500 msn'den daha büyük bir QTc'ye sahip olduğu ve hastaların % 3,1’inde (n = 46) başlangıçtaki QTc’ye kıyasla 60 msn’nin üzerinde artış meydana geldiği bulunmuştur. ile yapılan bir farmakokinetik / farmakodinamik analizde QTc aralığı uzamasında konsantrasyona bağımlı bir artış öngörülmüştür. ADAURA, FLAURA veya AURA çalışmalarında QTc ile ilişkili herhangi bir aritmi bildirilmemiştir. Gastrointestinal etkiler ADAURA, FLAURA ve AURA çalışmalarında hastaların %47’sinde diyare bildirilmiştir ve bunların %38'inin Derece 1, %7,9’unun Derece 2 ve %1,4’ünün Derece 3 olaylar olduğu belirlenmiştir; Derece 4 veya 5 olay bildirilmemiştir. Hastaların %0,3'ünde dozun azaltılması, %2’sinde ise doza ara verilmesi gerekmiştir. Dört olay (%0,3) tedavinin bırakılmasına neden olmuştur. ADAURA, FLAURA ve AURA3'te olayın başlamasına kadar geçen medyan süre sırasıyla 22 gün, 19 gün ve 22 gün olmuştur ve Derece 2 olayların medyan süresi sırasıyla 11 gün, 19 gün ve 6 gün olarak belirlenmiştir. Hematolojik olaylar ile tedavi uygulanan hastalarda lökosit, lenfosit, nötrofil ve trombositlere ilişkin medyan laboratuvar sayımlarında erken azalmalar gözlenmiştir fakat bu azalmalar zamanla stabilize olmuş ve normalin alt sınırının üzerinde kalmıştır. Lökopeni, lenfopeni, nötropeni ve trombositopeni advers olayları bildirilmiştir, bunların çoğunun hafif veya orta şiddetli olduğu ve doza ara verilmesine neden olmadığı görülmüştür. Osimertinib tedavisi ile ilişkili olarak ölümcül olaylar da dahil olmak üzere nadir aplastik anemi vakaları bildirilmiştir. Doğrulanmış aplastik anemisi olan hastalarda osimertinib bırakılmalıdır. Yaşlılar ADAURA, FLAURA ve AURA3'te (N = 1479), hastaların %43'ünün 65 yaş ve üstü, %12’sinin ise 75 yaş ve üstü olduğu belirlenmiştir. Daha genç gönüllülerle karşılaştırıldığında, 65 yaş ve üzeri daha fazla gönüllü ilaç dozunda değişikliklere (ara verme veya azaltma) neden olan advers reaksiyonlar bildirmiştir (%16’ya karşılık %9). Bildirilen advers olay tiplerinin yaştan bağımsız şekilde benzer olduğu gözlenmiştir. Yaşlı hastalar, genç hastalara kıyasla daha fazla Derece 3 veya üzeri advers reaksiyon bildirmiştir (%13 karşılık %8). Bu gönüllüler ile daha genç gönüllüler arasında etkililik açısından genel bir fark gözlenmemiştir. AURA Faz 2 çalışmalarının analizinde güvenlilik ve etkililik sonuçlarında tutarlı bir model gözlenmiştir. Düşük vücut ağırlığı Düşük vücut ağırlığı (<50 kg) olan 80 mg alan hastalarda daha yüksek vücut ağırlığı olan (≥50 kg) hastalardan daha yüksek frekanslarda derece 3 veya daha yüksek advers olaylar (%46'ya karşı %31) ve QTc uzaması (%12'ye karşı %5) raporlanmıştır.

Monoterapi olarak: Tam tümör rezeksiyonu ardından ve adjuvan kemoterapi kullanılması halinde adjuvan kemoterapisinin tamamlanmasının ardından tümörlerinde epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) ekson 19 delesyonu veya ekson 21 L858R mutasyon pozitifliği tespit edilmiş olan Evre IB -IIIA küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan yetişkin hastaların adjuvan tedavisinde nükse dek veya maksimum 3 yıl süreyle, Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) ekson 19 delesyonu ve/veya ekson 21 mutasyon pozitifliği tespit edilmiş olan lokal ileri evre veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan yetişkin hastaların birinci basamak tedavisinde ve Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) T790M mutasyon pozitifliği tespit edilmiş olan, EGFR tirozin kinaz inhibitörü (TKI) tedavisinde veya sonrasında progrese olmuş lokal ileri veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan yetişkin hastaların tedavisinde endikedir. kullanan hastalarda progresyon gelişmesi halinde diğer EGFR-TKI’lar kullanılamaz.

EGFR mutasyon durumunun değerlendirilmesi KHDAK hastalarında tam tümör rezeksiyonundan sonra adjuvan tedavi olarak kullanılması düşünüldüğünde, EGFR mutasyonu pozitif durumunun (ekson 19 delesyonları (Ex19del) ya da ekson 21 L858R ikame mutasyonları (L858R)) tedaviye uygunluğu göstermesi önemlidir. Biyopsi ya da cerrahi numunelerinden alınan tümör doku DNA’sı kullanılarak klinik laboratuvarda doğrulanmış bir test gerçekleştirilmelidir. Lokal olarak ileri evre veya metastatik KHDAK tedavisi olarak kullanımını değerlendirirken, EGFR mutasyonu pozitif durumunun belirlenmesi önemlidir. Bir doku numunesinden elde edilmiş bir tümör dokusu DNA’sı ya da bir plazma numunesinden elde edilmiş dolaşımdaki tümör DNA’sı (ctDNA) kullanılarak, doğrulanmıi bir test gerçekleştirilmelidir. Doku bazlı veya plazma bazlı bir test kullanılarak EGFR mutasyon durumunun pozitif tespiti (birinci basamak tedavi için aktifleyici EGFR mutasyonları veya EGFR TKI tedavisi esnasında ya da sonrasında progresyonun ardından T790M mutasyonu) ile tedavi için uygunluğu gösterir. Ancak plazma-kaynaklı ctDNA testi kullanılırsa ve sonuç negatif ise, plazma-kaynaklı test kullanıldığında görülebilen yanlış negatif sonuçlar potansiyeli nedeniyle mümkün olduğunda doku testi ile tekrarlanması önerilir. EGFR mutasyon durumunun tespitinde yalnızca faydası kanıtlanmış dayanıklı, güvenilir ve duyarlı testler kullanılmalıdır. İnterstisyel akciğer hastalığı (İAH) Klinik çalışmalarda tedavisi alan hastalarda şiddetli, hayatı tehdit eden veya ölümcül İnterstisyel Akciğer Hastalığı (İAH) ya da İAH-benzeri advers reaksiyonlar (örn., pnömonit) gözlenmiştir. Çoğu vakada tedavi kesildiğinde advers olaylarda gerileme veya iyileşme görülmüştür. Geçmişte İAH, ilaca bağlı İAH, steroid tedavisi gereken radyasyon pnömoniti tıbbi öyküsü ya da klinik olarak aktif İAH belirtisi bulunan hastalar, klinik çalışmalardan dışlanmıştır. İnterstisyel Akciğer Hastalığı (İAH) ya da İAH-benzeri advers reaksiyonlar ADAURA, FLAURA ve AURA çalışmalarında alan 1479 hastanın %3,7’sinde bildirilmiştir. Lokal ileri veya metastatik tedavide beş ölümcül vaka bildirilmiştir. Adjuvan tedavide ölümcül vakalar bildirilmemiştir. İAH insidansı Japon hastalarda %10,9, diğer Asyalı hastalarda %1,6 ve Asyalı olmayan hastalarda %2,5 olmuştur. Akut başlangıçlı ve/veya pulmoner belirtilerinde (dispne, öksürük, ateş) açıklanamayan kötüleşme olan hastaların tümünde, İAH’yi dışlamak için dikkatli değerlendirme yapılmalıdır. Bu tıbbi ürünle tedavi, bu belirtilerin araştırılması sürecinde durdurulmalıdır. İAH tanısı konursa, kesilmeli ve gereken uygun tedavi başlatılmalıdır. yeniden başlanması, sadece her bir hastadaki yarar ve riskler dikkatlice değerlendirildikten sonra düşünülmelidir. Stevens-Johnson sendromu tedavisi ile ilgili olarak nadiren Stevens-Johnson sendromu (SJS) olgu raporları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce hastalara SJS belirti ve semptomları hakkında bilgi verilmelidir. Eğer SJS düşündüren belirti ve semptomlar ortaya çıkarsa derhal ara verilmeli ya da ilaç bırakılmalıdır. QTc aralığı uzaması ile tedavi uygulanan hastalarda QTc aralığında uzama meydana gelmektedir. QTc aralığında uzama ventriküler taşiaritmi (örneğin torsade de pointes) veya ani ölüm riskinin artmasına neden olabilir. ADAURA, FLAURA veya AURA çalışmalarında aritmik olay bildirilmemiştir. İstirahat sırasında elektrokardiyogram (EKG) ile ölçüldüğü üzere ritim ve iletimde klinik olarak önemli anormallikler (örn. 470 ms'den büyük QTc aralığı) sergileyen hastalar bu çalışmalara dahil edilmemiştir. Mümkünse, osimertinibin konjenital uzun QT sendromu olan hastalarda kullanımından kaçınmak gerekir. Konjestif kalp yetmezliği, elektrolit anomalileri olan ya da QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünler kullanan hastalarda periyodik elektrokardiyogram (EKG) ve elektrolit izlemi dikkate alınmalıdır. En az 2 ayrı EKG’de 500 msn’den uzun QTc aralığı gelişen hastalarda, QTc aralığı 481 msn’nin altına düşene ya da başlangıç QTc aralığı 481 msn’ye eşit veya bundan uzunsa başlangıca dönüş görülene kadar tedavi bekletilmeli, daha sonra ise Tablo 1’de anlatılan şekilde azaltılmış dozda devam edilmelidir. Osimertinib, aşağıdakilerden herhangi biriyle birlikte QTc aralığı uzaması gelişen hastalarda kalıcı olarak kesilmelidir: Torsade de pointes, polimorfik ventriküler taşikardi, ciddi aritmi bulguları/belirtileri. Kalp kasılmasında değişiklikler Klinik çalışmalarda ile tedavi edilen, başlangıçta ve en az bir takipte Sol Ventrikül Ejeksiyon Fraksiyonu (LVEF) değerlendirmesi yapılmış olan hastaların %3.2’sinde, LVEF’te 10 yüzdelik puan’a eşit ya da daha fazla azalma ve %50’inin altına düşüş meydana gelmiştir. Kardiyak risk faktörleri bulunan hastalarda ve LVEF’i etkileyebilecek koşullara sahip olanlarda, başlangıçta ve tedavi sırasında LVEF değerlendirmesi de dahil olmak üzere kardiyak takip yapılması düşünülmelidir. Tedavi sırasında anlamlı kardiyak bulguları/belirtileri gelişen hastalarda LVEF değerlendirmesi de dahil olmak üzere kardiyak izlem dikkate alınmalıdır. Adjuvan plasebo kontrollü bir çalışmada (ADAURA), ile tedavi edilen hastaların %1,6’sında ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %1,5’inde LVEF’te 10 yüzdelik puan’a eşit ya da daha fazla azalma ve %50’inin altına düşüş görülmüştür Keratit ADAURA, FLAURA ve AURA çalışmalarında ile tedavi edilen 1479 hastanın %0.7’sinde (n=10) keratit bildirilmiştir. Akut ya da kötüleşen göz inflamasyonu, lakrimasyon, ışığa duyarlılık, bulanık görme, göz ağrısı ve/veya gözde kızarma gibi keratiti düşündüren belirti ve bulguları olan hastalar derhal bir oftalmoloji uzmanına sevk edilmelidir. Aplastik Anemi Osimertinib tedavisi ile ilişkili olarak ölümcül olaylar da dahil olmak üzere nadir aplastik anemi vakaları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce hastalara, inatçı ateş, morarma, kanama, solgunluk, enfeksiyon ve yorgunluk dahil olmak üzere ancak bunlarla sınırlı olmaksızın aplastik aneminin belirti ve semptomları konusunda bilgi verilmelidir. Aplastik anemiyi düşündüren belirti ve semptomlar gelişirse, hastanın yakından izlenmesi ve ilaca ara verilmesi veya osimertinib tedavisinin bırakılması düşünülmelidir. Doğrulanmış aplastik anemisi olan hastalarda osimertinib bırakılmalıdır. Yaş ve vücut ağırlığı Yaşlı hastalar (>65yaş) veya vücut ağırlığı düşük olan hastalar (< 50 kg) derece 3 veya daha yüksek advers olaylar gelişmesi açısından daha yüksek risk altında olabilir. Bu hastalarda yakın takip önerilir. Bu tıbbi ürün, kapsül başına 1 mmol’den (23 mg) daha az sodyum içerir. Yani esasında “sodium içermez.”

En yaygın bildirilen advers ilaç reaksiyonları (AİR) diyare (%47),döküntü (%45), paronişi (%33), cilt kuruluğu (%32) ve stomatit (%24) idi.. Çalışmalar genelinde derece 3 ve derece 4 advers olaylar sırasıyla %10 ve %0.1’idi. Günde bir kez 80 mg tedavisi alan hastalarda, advers reaksiyonlar nedeniyle doz azaltması hastaların %3,4’ünde yapıldı. Advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi bırakma %4,8 oranındaydı. Geçmişinde bir İAH, ilaç kaynaklı İAH, steroid tedavisi gerektiren radyasyon pnömoniti öyküsü olan ya da klinik açıdan aktif herhangi bir İAH kanıtı olan hastalar klinik çalışmalardan dışlanmıştır.İstirahat elektrokardiyogramında (EKG) ölçüldüğü üzere klinik açıdan önemli ritim ve ileti anormallikleri olan hastalar (örn. 470 ms’den fazla QTc aralığı) bu çalışmalardan dışlanmıştır. Hastalar tarama sırasında ve daha sonra 12 haftada bir LVEF açısından değerlendirilmiştir. Advers reaksiyonların listesi Advers reaksiyonlar, mümkün olduğunda ADAURA, FLAURA, AURA, AURAex, AURA 2 ve AURA çalışmalarında günde 80 mg dozunda alan 1479 EGFR mutasyonu pozitif KHDAK hastasını içeren havuzlanmış bir veri setindeki karşılaştırılabilir advers olay bildirimlerinin insidansı temel alınarak sıklık kategorilerine ayrılmıştır. Advers reaksiyonlar MedDRA’daki sistem organ sınıfına (SOC) göre verilmiştir. Her bir sıklık gruplaması içerisinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasında sunulmaktadır. Tablo 2: ADAURA, FLAURA ve AURAa çalışmalarında bildirilen advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıfı MedDRA terimi Tüm CTCAE derecelerinin sıklığıb CTCAE derece ≥ 3 sıklığıb Kan ve lenf sistemi hastalıkları Aplastik anemi Seyrek (Metabolizma ve beslenme hastalıkları İştah azalması Çok yaygın (Göz hastalıkları Keratitc Yaygın olmayan (Kardiyak hastalıklar Kalp yetmezliği Yaygın olmayan (Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar Epistaksis Yaygın (%5) 0 İnterstisyel akciğer hastalığıd Yaygın (%3.7)e %1.1 MedDRA SOC MedDRA term 4 Stomatitf Çok yaygın (Deri ve deri altı bozuklukları hastalıkları Döküntüg Çok yaygın (Paronişih Çok yaygın (Cilt kuruluğui Çok yaygın (Kaşıntıj Çok yaygın (%17%) %0.1 Alopesi Yaygın (%4.6%) 0 Ürtiker Yaygın (%1.9%) %0.1 Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu Yaygın (%1.7%) 0 Eritema multiformek Yaygın olmayan (%0.3) 0 Kutanöz vaskülitl Yaygın olmayan (%0.3) 0 Stevens-Johnson sendromum Seyrek (%0.02) Araştırmalar QTc aralığı uzamasın Yaygın olmayan (%0.8) Kan kreatin fosfokinaz yüksekliği Yaygın (Sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonunda azalmao,p Yaygın (%3.2) Bulgular (CTCAE derece kaymaları şeklinde sunulan test sonuçlarına dayalı bulgular) Lökosit azalmasıo Çok yaygın (Lenfosit azalmasıo Çok yaygın (Trombosit sayısında azalmao Çok yaygın (Nötrofil azalmasıo Çok yaygın (Kan kreatininin artmasıo Yaygın (%9) 0 Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları Miyozit Seyrek (%0.07) a Veriler, ADAURA, FLAURA ve AURA (AURA,AURA-ex, AURA ve AURA) çalışmalarının birleştirilmiş verileridir; yalnızca randomize tedavi olarak en az bir doz alan hastalardaki olaylar özetlenmiştir. b Advers Olaylar için Ulusal Kanser Enstitüsü Ortak Terminoloji Kriterleri, Versiyon 4.0 c korneal epitelyum defekti, korneal erozyon, keratit, punktat keratiti kapsar d İnterstisyel akciğer hastalığı, pnömoniti kapsar. e 5 CTCAE derece 5 (ölümcül) olay bildirilmiştir. f ağız ülserasyonu, stomatiti kapsar. g akne, dermatit, akneiform dermatit, ilaç erüpsiyonu, eritem, follikülit, püstül, döküntü, eritematöz döküntü, folüküler döküntü, yaygın döküntü, maküler döküntü, makülo-papüler döküntü, papüler döküntü, pustüler döküntü, prüritik döküntü, veziküler döküntü, cilt erozyonunu kapsar. h tırnak yatağı bozukluğu, tırnak yatağı enfeksiyonu, tırnak yatağı iltihabı, tırnakta renk değişikliği, tırnak bozukluğu, tırnak distrofisi, tırnak enfeksiyonu, tırnak pigmentasyonu, tırnak çizgilenmesi, tırnak toksisitesi, onikalji, onikoklazi, onikoliz, onikomadezis, onikomalazi, paronişiyi kapsar. i Kuru cilt, egzema, cilt çatlakları, kseroderma, kserozu kapsar. j gözkapağı kaşıntısı, kaşıntı, jeneralize kaşıntıyı kapsar. k ADAURA, AURA ve FLAURA çalışmalarındaki 1479 hastadan beşinde eritema multiforme bildirilmiştir. Pazarlama sonrası bir gözetim çalışmasından (N = 3578) 7 rapor dahil olmak üzere, eritema multiformenin pazarlama sonrası raporları da alınmıştır. l Tahmini sıklık. Nokta tahmini için %95 GA üst sınırı (%0,3). mPazarlama sonrası bir çalışmada bir olay bildirilmiş ve sıklık ADAURA, FLAURA ve AURA çalışmalarından elde edilen ve pazarlama sonrası çalışmadan elde edilmiştir. (N=5057)n QTcF uzaması >500 msn olan hastaların insidansını temsil etmektedir. Bildirilen advers olayların değil, laboratuvar bulgularının insidansını temsil etmektedir. p Yüzde 10 puana eşit veya daha büyük düşüşleri ve %50'nin altına düşüşü temsil etmektedir. Seçilmiş olan advers reaksiyonların tanımı İnterstisyel akciğer hastalığı(İAH) ADAURA, FLAURA ve AURA çalışmalarında, İAH insidansının Japon etnik kökenli hastalarda %11, Japon olmayan Asya etnik kökenli hastalarda %1,6, Asya kökenli olmayan hastalarda ise %2,5 olduğu görülmüştür. İAH veya İAH benzeri advers reaksiyonların başlangıcına kadar geçen medyan süre 84 gün olmuştur. QTc aralığı uzaması ADAURA, FLAURA ve AURA çalışmalarında yer alan ve 80 mg ile tedavi uygulanan 1479 hastanın %0,8'inin (n = 12), 500 msn'den daha büyük bir QTc'ye sahip olduğu ve hastaların % 3,1’inde (n = 46) başlangıçtaki QTc’ye kıyasla 60 msn’nin üzerinde artış meydana geldiği bulunmuştur. ile yapılan bir farmakokinetik / farmakodinamik analizde QTc aralığı uzamasında konsantrasyona bağımlı bir artış öngörülmüştür. ADAURA, FLAURA veya AURA çalışmalarında QTc ile ilişkili herhangi bir aritmi bildirilmemiştir. Gastrointestinal etkiler ADAURA, FLAURA ve AURA çalışmalarında hastaların %47’sinde diyare bildirilmiştir ve bunların %38'inin Derece 1, %7,9’unun Derece 2 ve %1,4’ünün Derece 3 olaylar olduğu belirlenmiştir; Derece 4 veya 5 olay bildirilmemiştir. Hastaların %0,3'ünde dozun azaltılması, %2’sinde ise doza ara verilmesi gerekmiştir. Dört olay (%0,3) tedavinin bırakılmasına neden olmuştur. ADAURA, FLAURA ve AURA3'te olayın başlamasına kadar geçen medyan süre sırasıyla 22 gün, 19 gün ve 22 gün olmuştur ve Derece 2 olayların medyan süresi sırasıyla 11 gün, 19 gün ve 6 gün olarak belirlenmiştir. Hematolojik olaylar ile tedavi uygulanan hastalarda lökosit, lenfosit, nötrofil ve trombositlere ilişkin medyan laboratuvar sayımlarında erken azalmalar gözlenmiştir fakat bu azalmalar zamanla stabilize olmuş ve normalin alt sınırının üzerinde kalmıştır. Lökopeni, lenfopeni, nötropeni ve trombositopeni advers olayları bildirilmiştir, bunların çoğunun hafif veya orta şiddetli olduğu ve doza ara verilmesine neden olmadığı görülmüştür. Osimertinib tedavisi ile ilişkili olarak ölümcül olaylar da dahil olmak üzere nadir aplastik anemi vakaları bildirilmiştir. Doğrulanmış aplastik anemisi olan hastalarda osimertinib bırakılmalıdır. Yaşlılar ADAURA, FLAURA ve AURA3'te (N = 1479), hastaların %43'ünün 65 yaş ve üstü, %12’sinin ise 75 yaş ve üstü olduğu belirlenmiştir. Daha genç gönüllülerle karşılaştırıldığında, 65 yaş ve üzeri daha fazla gönüllü ilaç dozunda değişikliklere (ara verme veya azaltma) neden olan advers reaksiyonlar bildirmiştir (%16’ya karşılık %9). Bildirilen advers olay tiplerinin yaştan bağımsız şekilde benzer olduğu gözlenmiştir. Yaşlı hastalar, genç hastalara kıyasla daha fazla Derece 3 veya üzeri advers reaksiyon bildirmiştir (%13 karşılık %8). Bu gönüllüler ile daha genç gönüllüler arasında etkililik açısından genel bir fark gözlenmemiştir. AURA Faz 2 çalışmalarının analizinde güvenlilik ve etkililik sonuçlarında tutarlı bir model gözlenmiştir. Düşük vücut ağırlığı Düşük vücut ağırlığı (<50 kg) olan 80 mg alan hastalarda daha yüksek vücut ağırlığı olan (≥50 kg) hastalardan daha yüksek frekanslarda derece 3 veya daha yüksek advers olaylar (%46'ya karşı %31) ve QTc uzaması (%12'ye karşı %5) raporlanmıştır.