STOCRIN 600 MG FILM TABLET, 30 ADET

Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: aşırı duyarlılık Metabolizma ve beslenme bozuklukları Yaygın: hipertrigliseridemi* Yaygın olmayan: hiperkolesterolemi* Psikiyatrik hastalıklar Yaygın: anormal rüyalar, anksiyete, depresyon, uykusuzluk* Yaygın olmayan: duygusal dengesizlik, saldırganlık, konfüzyonel durum, öfori hali, halüsinasyon, mani, paranoya, psikoz ‡, intihara teşebbüs, intihar düşüncesi, katatoni* Seyrek: delüzyon ‡ ‡, nevroz ‡‡, tamamlanmış intihar‡‡ * Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: serebellar koordinasyon ve denge bozuklukları‡, dikkat dağınıklığı (%3,6), baş dönmesi (%8,5), baş ağrısı (%5,7), uyuklama (%2)* Yaygın olmayan: ajitasyon, amnezi, ataksi, anormal koordinasyon, konvülziyonlar, anormal düşünceler, titreme‡ Bilinmiyor: ensefolapati Göz hastalıkları Yaygın olmayan: bulanık görme Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın olmayan: kulak çınlaması‡, vertigo Vasküler hastalıklar Yaygın olmayan: flushing (kızarma) ‡ Gastrointestinal hastalıklar Yaygın: abdominal ağrı, ishal, bulantı, kusma Yaygın olmayan: pankreatit Hepato-biliyer hastalıkları Yaygın: aspartat aminotransferaz (AST) artışı*, alanin aminotransferaz (ALT) artışı*, gamaglutamiltransferaz (GGT) artışı* Yaygın olmayan: akut hepatit Seyrek: karaciğer yetmezliği ‡‡ * Deri ve derialtı dokusu hastalıkları Çok yaygın: döküntü (%11,6)* Yaygın: pruritus Yaygın olmayan: eritema multiforme, Stevens Johnson sendromu* Seyrek: fotoalerjik dermatit ‡ Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan: jinekomasti Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: bitkinlik *, ‡, ‡‡ Ayrıntılı bilgi için Seçili advers reaksiyonların tanımı bölümüne bakınız. Seçili advers reaksiyonların tanımı Pazarlama sonrası gözleme dair bilgiler ‡ Bu advers reaksiyonlar pazarlama sonrası takip yoluyla tespit edilmiştir; ancak sıklıklar 16 klinik çalışmadan elde edilen veriler kullanılarak belirlenmiştir (n=3,969). ‡‡ Bu advers reaksiyonlar pazarlama sonrası takip yoluyla tespit edilmiştir, ancak 16 klinik çalışmada efavirenz ile tedavi edilen hastalar için ilaçla ilişkili olaylar olarak rapor edilmemiştir. "Seyrek" sıklık kategorisi, Kısa Ürün Bilgileri (KÜB) Kılavuzuna (rev. 2, Eylül 2009) göre, bu klinik çalışmalarda efavirenz ile tedavi edilen hastaların sayısı (n=3,969) göz önüne alınarak 0 olay için hesaplanan %95 güven aralığının üst sınırı temel alınarak tanımlanmıştır. Döküntü: Klinik çalışmalarda 600 mg efavirenz ile tedavi edilen hastaların %26'sı ve kontrol grubundaki hastaların %17'sinde döküntü görülmüştür. Efavirenz ile tedavi edilen hastaların %18'inde deri döküntüsü ilaç ile ilişkili görülmüştür. Efavirenz ile tedavi edilen hastaların %1'inden daha azında şiddetli döküntü görülürken hastaların %1,7'si döküntü nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. Eritema multiforme veya Stevens-Johnson sendromu insidansı yaklaşık %0,1'dir. Döküntü genellikle efavirenz tedavisine başlandıktan sonraki ilk iki haftada hafif-orta derecede makülopopuler deri kabartıları şeklindedir. Hastaların çoğunda efavirenz tedavisinin devamındaki 1 ay içerisinde döküntü problemi ortadan kalkar. Döküntü nedeniyle tedaviye ara veren hastalarda efavirenz tedavisi tekrar başlatılabilir. Efavirenze tekrar başlanıldığında uygun antihistaminik ve/veya kortikosteroidlerin kullanılması önerilir. Diğer NNRTI sınıfı antiretroviral ilaçlarla tedavinin durdurulduğu hastalarda efavirenz kullanımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Nevirapinden efavirenz tedavisine geçişin ardından rapor edilen tekrarlayan döküntü oranları, öncelikle yayınlanmış literatürden elde edilen geriye dönük kohort verilerine dayanmaktadır ve %13 ile %18 aralığında değişmektedir; bu oran, klinik çalışmalarda efavirenz ile tedavi edilen hastalarda gözlenen oranla benzerdir. Psikiyatrik semptomlar: Efavirenz ile tedavi edilen hastalarda ciddi psikiyatrik advers reaksiyonlar rapor edilmiştir. Kontrollü çalışmalarda belirli ciddi psikiyatrik olayların sıklığı şöyledir: Efavirenz rejimi Kontrol rejimi (1008 hasta) (635 hasta) Şiddetli depresyon İntihar düşüncesi Ölümcül olmayan intihar girişimleri Agresif davranış Paranoid reaksiyonlar Manik reaksiyonlar Daha önceden psikiyatrik bozukluk geçmişi olan hastalarda psikiyatrik advers reaksiyonların oluşma riski daha yüksek gibi görünmektedir ve görülme sıklıkları manik reaksiyon için %0,3’den, şiddetli depresyon ve intihar düşüncesi için %2'ye kadar değişmektedir. Pazarlama sonrası dönemde intihar sonucu ölüm, hezeyanlar, psikoz-benzeri davranışlar ve katatoniye ilişkin raporlar da alınmıştır. Sinir sistemi semptomları: Kontrollü klinik çalışmalarda sıklıkla rapor edilen advers reaksiyonlara aşağıdakiler dahildir ancak bunlarla sınırlı değildir: Baş dönmesi, uykusuzluk, uyku hali, bozulmuş konsantrasyon ve anormal rüyalar. Orta ve şiddetli derecede sinir sistemi semptomları hastaların %19'unda (%2 şiddetli) görülürken kontrol rejimi alan hastaların %9'unda (%1 şiddetli) görülmüştür. Yapılan klinik çalışmalarda efavirenzle tedavi edilen hastaların % 2'si sinir sistemi semptomları nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. Sinir sistemi semptomları genellikle tedavinin ilk bir ve ikinci günlerinde başlar ve genelde 2-4 hafta içinde son bulur. Enfekte olmayan gönüllülerde yapılan bir çalışmada örnek bir sinir sistemi semptomu için medyan başlangıç zamanı doz verildikten 1 saat sonradır ve medyan süresi 3 saattir. Sinir sistemi semptomları, muhtemelen efavirenzin plazma seviyesindeki artışa bağlı olarak efavirenz yiyeceklerle birlikte alındığında daha sık görülmektedir. İlacın gece yatmadan önce alınması bu semptomların tolere edilebilirliğini artırır ve tedavinin ilk haftalarında ve bu semptomların devam ettiği hastalara önerilebilir. Dozun azaltılması veya günlük dozun bölünerek verilmesinin fayda sağladığı gösterilmemiştir. Uzun süreli verilerin analizi, 24 haftadan uzun tedavi sonrasında, efavirenz ile tedavi edilen hastalarda yeni başlayan sinir sistemi semptomları insidansının genellikle kontrol grubundakilere benzer olduğunu göstermiştir. Pazarlama sonrası, efavirenz tedavisine başladıktan aylar ila yıllar sonra ortaya çıkan, yüksek efavirenz düzeyleriyle ilişkili ataksi ve ensefalopati bildirilmiştir. Karaciğer yetmezliği: Önceden karaciğer hastalığı veya diğer tanımlanabilir risk faktörleri olmayan hastalardaki vakalar da dahil olmak üzere, karaciğer yetmezliğine ilişkin pazarlama sonrası raporların çok azı, fulminan seyirle karakterize edilmiş ve bazı vakalarda transplantasyona veya ölüme kadar progresyon göstermiştir. İmmün reaktivasyon sendromu: Kombine antiretroviral tedavinin (CART) başlangıcında şiddetli immün yetmezlik görülen HIV enfeksiyonlu hastalarda asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı inflamasyon reaksiyonu gelişebilir. Graves hastalığı gibi otoimmün bozukluklar da bildirilmiştir; ancak bozukluğun başlangıcına kadar süre daha değişkendir ve bu olaylar tedaviye başlandıktan birkaç ay sonra ortaya çıkabilir. Osteonekroz: Özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı olan veya uzun süreli kombine antiretroviral ilaçlara (CART) maruz kalan hastalarda osteonekroz vakaları rapor edilmiştir. Bu durumun sıklığı bilinmemektedir. Laboratuvar testi anormallikleri: Karaciğer enzimleri: 600 mg efavirenzle tedavi edilen 1008 hastanın %3'ünde (006 çalışmasında uzun süreli tedaviden sonra %5-8'inde) aspartat aminotransferaz (AST) ve alanin aminotransferaz (ALT) normal aralığın üst limitine kıyasla 5 kattan daha fazla yükselmiştir. Kontrol rejimleri alan hastalarda da benzer yükselmeler görülmüştür (uzun süreli tedaviden sonra %5). 600 mg efavirenzle tedavi edilen tüm hastaların %4'ünde ve kontrol rejimleri ile (efavirenz tedavisi alan hastaların %7'si ve uzun süreli tedaviden sonra kontrol gurubundaki hastaların %3'ü) tedavi edilen hastaların %1,52'sinde gama glutamil transferaz (GGT) normal aralığın üst sınırından >5 kat daha fazla yükselmiştir. Efavirenz alan hastalardaki izole GGT yükselmeleri enzim indüksiyonuna bağlı olabilir. Uzun süreli çalışmada her bir tedavi kolundaki hastaların %1'inde karaciğer veya biliyer sistem bozuklukları nedeniyle tedaviye son verilmiştir. Amilaz: Klinik çalışmanın 1008 hastadan oluşan alt grubunda, efavirenzle tedavi edilen hastaların %10'unda ve kontrol rejimleri alanların %6'sında serum amilaz seviyelerinde normal aralığın üst sınırından 1,5 kat daha fazla artış görülmüştür. Serum amilazındaki asemptomatik artışın klinik önemi bilinmemektedir. Metabolik parametreler: Antiretroviral tedavi sırasında kan lipitleri ve glukoz artabilir. Kilo artışı görülebilir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Pediyatrik popülasyon: Çocuklardaki istenmeyen etkiler genellikle erişkin hastalarla benzerdir. Döküntü çocuklarda daha sık bildirilmiştir (48 hafta boyunca efavirenz alan 57 çocuğun dahil olduğu bir klinik çalışmada döküntü %46 oranında bildirilmiştir) ve ayrıca erişkinlere göre daha yüksek dereceli döküntü görülmüştür (çocukların %5,3'ünde şiddetli döküntü rapor edilmiştir). Çocuklarda efavirenz ile tedaviye başlamadan önce uygun antihistaminikler ile profilaksi düşünülebilir. Küçük çocuklarda sinir sistemi semptomlarının rapor edilmesi zor olsa da, bu semptomlar çocuklarda daha az sıklıkta ve genelde hafif şiddette görülmektedir. 57 çocuğun dahil olduğu çalışmada hastaların %3,5'inde çoğunluğu baş dönmesi olmak üzere orta derecede sinir sistemi semptomları görülmüştür. Çocukların hiçbirinde şiddetli semptomlar görülmemiş ve hiçbiri sinir sistemi semptomlarından dolayı tedaviyi bırakmamıştır. Diğer özel popülasyonlar Eş zamanlı hepatit B veya C enfeksiyonu olan hastalarda karaciğer enzimleri: Uzun süreli 006 çalışmasının veri tabanında, efavirenz içeren rejimler ile tedavi edilen (medyan tedavi süresi 68 hafta) 137 hasta ve kontrol rejimi ile tedavi edilen (medyan tedavi süresi 56 hafta) 84 hasta tarama döneminde hepatit B (yüzey antijeni pozitif) ve/veya hepatit C (hepatit C antikoru pozitif) seropozitif olarak bulunmuştur…

Her bir tablet 249,6 mg laktoz içerir. Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı intoleransınız (dayanıksızlık, tahammülsüzlük) olduğu söylenmişse bu tıbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz. Bu bozuklukları olan kişiler laktoz içermeyen STOCRIN oral solüsyonunu kullanabilirler.

Bu tıbbi ürün her 600 mg'lık dozunda 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum içerir; yani esasında “sodyum içermez”.

İnsan immün yetmezlik virüsü-1 (HIV-1) ile enfekte erişkinler, ergenler ve 3 yaş ve üstü çocukların kombine antiviral tedavisinde endikedir. İlerlemiş HIV hastalığı olan kişilerde, yani CD4 sayısı <50 hücre/mm3 veya proteaz inhibitörü (Pİ) içeren rejimlerle tedaviden sonra başarısız olunmuş kişilerde, ile ilgili yeterli çalışma yapılmamıştır. Pİ'lerin efavirenz ile çapraz direnci bildirilmemiş olsa da içeren rejimlerle yapılan tedavi başarısız olduktan sonra Pİ içeren kombinasyon tedavisi uygulanmasının etkililiği üzerine yeterli veri bulunmamaktadır. Klinik ve farmakodinamik özet için.1.

Aşağıdaki durumlarda kullanımı kontrendikedir. Etkin madde veya listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık, Efavirenz şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (Child Pugh Sınıf C). Efavirenz ile birlikte terfenadin, astemizol, sisaprid, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil veya ergot alkaloidleri (Örn., ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin, metilergonovin) uygulanmamalıdır. Çünkü, CYP3A4 için efavirenz ile yarışmaları, metabolizmanın inhibisyonu ile sonuçlanabilir ve potansiyel ciddi ve/veya hayatı tehdit edici istenmeyen etkilere yol açabilir (Örn., kardiyak aritmiler, uzamış sedasyon veya solunum depresyonu). Plazma konsantrasyonunda azalma ve efavirenzin klinik etkisini azaltma riski olduğundan St. John's wort (Hypericum perforatum-sarı kantaron) içeren bitkisel preperatlar efavirenz kullanımı sırasında alınmamalıdır. Ailede ani ölüm hikayesi veya elektrokardiyogramda QTc aralığının konjenital uzaması veya QTc aralığını uzattığı bilinen başka herhangi bir klinik durumu olan hastalar, Semptomatik kardiyak aritmiler ya da klinik olarak ilişkili bradikardi ya da düşük sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ile birlikte konjestif kalp yetmezliği öyküsü olan hastalar, Elektrolit dengesinin ciddi rahatsızlıkları olan hastalarda kullanılmamalıdır; örn., hipokalemi veya hipomagnezemi QTc aralığını uzattığı bilinen ilaçları alan hastalarda (proaritmik) kullanılmamalıdır. Bu ilaçlar arasında: Sınıf IA ve sınıf III antiaritmikleri Nöroleptikler, antidepresif ajanlar, Makrolidler, flurokinolonlar, imidazol ve triazol antifungal ajanlar sınıflarının birkaç ajanını içeren bazı antibiyotikler Bazı sedatif olmayan antihistaminikler (terfenadin, astemizol), Sisaprid Flekainid Bazı antimalaryaller Metadon Elbasvir/grazoprevir plazma konsantrasyonlarında beklenen anlamlı düşüşler nedeniyle elbasvir/grazoprevir ile eş zamanlı kullanım. Bu etki, CYP3A4 veya P-gp’nin efavirenz tarafından indüklenmesinden kaynaklanır ve elbasvir/grazoprevir’in virolojik yanıt kaybına yol açması beklenir.

Efavirenz tek başına HIV tedavisi için kullanılmamalıdır ya da başarılı olmamış bir tedavi rejimine tek başına eklenmemelidir. Efavirenz monoterapi olarak uygulandığında dirençli virüs hızla ortaya çıkar. Efavirenz ile birlikte uygulanacak yeni antiretroviral ilaçların seçiminde potansiyel viral çapraz direnç göz önünde bulundurulmalıdır. Doz ayarlaması için gerekli olmadıkça (örn., rifampisin ile), efavirenz’in emtrisitabin, efavirenz ve tenofovir disoproksil’in üçünü bir arada içeren sabit kombinasyon tableti ile birlikte uygulanması önerilmez. Glekaprevir/pibrentasvir’in efavirenz ile birlikte uygulanması, glekaprevirin ve pibrentasvirin plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde azaltabilir, bu durum terapötik etkinin azalmasına yol açar. Glekaprevir/pibrentasvir’in efavirenz ile birlikte uygulanması önerilmez. Gingko biloba ekstraktlarının eş zamanlı kullanımı önerilmez. Doktorlar ile birlikte tıbbi ürünler reçeteleyecekleri zaman o ilaçların Kısa Ürün Bilgilerini de dikkate almalıdırlar. Antiretroviral tedavi ile etkili viral baskılanmanın cinsel yolla bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı kanıtlanmış olsa da, artık bir risk göz ardı edilemez. Bulaşmayı önlemek için önlemler ulusal yönergelere uygun olarak alınmalıdır. İntolerans şüphesiyle bir kombinasyon rejimindeki herhangi bir antiretroviral tıbbi ürüne ara verildiğinde, diğer tüm antiretroviral tıbbi ürünlerin de aynı anda sonlandırılması ciddi şekilde değerlendirilmelidir. İntolerans belirtileri düzeldikten sonra antiretroviral tıbbi ürünlerin tedavisine aynı anda tekrar başlanılmalıdır. İntermitant tekli tedavi ve antiretroviral ilaçları tedaviye sırayla eklemek tavsiye edilmez, çünkü bu dirençli viral virüs gelişmesi potansiyelini artırabilir. Döküntü: Efavirenzle yapılan klinik çalışmalarda genellikle tedavinin devamında ortadan kalkan orta-hafif derecede döküntü bildirilmiştir. Uygun antihistaminler ve/veya kortikosteroidler tolere edilebilirliği artırabilir ve döküntünün iyileşmesini hızlandırır. Efavirenzle tedavi edilen hastaların %1'inden azında kabartı ile eşlik eden ciddi kızarıklık, nemli deskuamasyon veya ülserasyon bildirilmiştir. Eritema multiforme veya Stevens-Johnson sendromu insidansı yaklaşık %0,1'dir. Kabartı ile eşlik eden ciddi kızarıklık, deskuamasyon, mukozanın dahil olduğu veya ateşin eşlik ettiği şiddetli döküntü gelişimi durumunda, efavirenz tedavisi sona erdirilmelidir. Eğer efavirenz tedavisine son verilmişse dirençli virüs gelişimini engellemek amacıyla diğer antiretroviral ilaçlarla tedaviye ara verilmesi de düşünülmelidir. Diğer NNRTI (non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri) sınıfı antiretroviral ajanları bırakan hastalarda efavirenz deneyimi sınırlıdır. Başka bir NNRTI alınırken yaşamı tehdit eden kütanöz bir reaksiyon (örn. Stevens-Johnson sendromu) yaşayan hastalara efavirenz önerilmemektedir. Psikiyatrik semptomlar: Efavirenz ile tedavi edilen hastalarda psikiyatrik advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Daha önceden psikiyatrik bozukluk geçmişi olan hastalar ciddi bir psikiyatrik advers reaksiyon riski taşımaktadır. Özellikle daha önceden depresyon geçmişi olan hastalarda şiddetli depresyon daha yaygındı. Pazarlama sonrasında şiddetli depresyon, intiharla ölüm, hezeyanlar, psikoz benzeri davranışlar ve katatoni rapor edilmiştir. Hastalar eğer şiddetli depresyon, intihar eğilimi veya psikoz belirtileri gösteriyorlarsa semptomların efavirenz kullanımı ile ilgili olabileceği olasılığını değerlendirmek için ve eğer varsa devam eden tedavinin risklerinin faydasına üstünlüğünü belirlemek için hemen doktorlarıyla temasa geçmeleri konusunda uyarılmalıdır. Sinir sistemi semptomları: Klinik çalışmalarda günde 600 mg efavirenz alan hastalarda sık bildirilen istenmeyen etkiler; baş dönmesi, uykusuzluk, somnolans, konsantrasyon bozukluğu ve anormal rüyalar olup, bunlarla sınırlı değildir. Sinir sistemi semptomları genellikle tedavinin ilk veya ikinci günlerinde başlar ve genellikle ilk 2-4 haftadan sonra sona erer. Eğer bu tür semptomlar görülürse hastalara bunların tedavinin devamında iyileşeceği ve daha az sıklıkta görülen psikiyatrik belirtilerin başlangıcının bir habercisi olmadığı anlatılmalıdır. Efavirenz tedavisine başladıktan aylar ila yıllar sonra, ataksi ve ensefalopati (bilinç bozukluğu, konfüzyon, psikomotor yavaşlama, psikoz, deliryum) dahil olmak üzere geç başlangıçlı nörotoksisite ortaya çıkabilir. CYP2B6 genetik polimorfizmli hastalarda standart dozuna rağmen artmış efavirenz seviyeleri ile ilişkili olan bazı geç başlangıçlı nörotoksisite olayları meydana gelmiştir. Ciddi nörolojik advers olayların belirtilerini ve semptomlarını gösteren hastalar, bu olayların efavirenz kullanımıyla ilişkili olma olasılığı ve kesilmesinin gerekli olup olmadığı açısından derhal değerlendirilmelidir. Nöbetler: Genellikle daha önce nöbet geçirdiği bilinen hastalarda, efavirenz ile konvülziyonlar gözlenmiştir. Primer olarak karaciğerde metabolize edilen antikonvülzan tıbbi ürünleri eş zamanlı alan hastalarda (Örn.; fenitoin, karbamazepin, fenobarbital) plazma seviyelerinin periyodik olarak monitorize edilmesi gerekebilir. Bir ilaç etkileşim çalışmasında karbamazepin ve efavirenz birlikte uygulandığında karbamazepinin plazma konsantrasyonları azalmıştır. Nöbet geçmişi olan tüm hastalarda dikkatli davranılmalıdır. Hepatik olaylar: Karaciğer yetmezliğine ilişkin pazarlama sonrası bildirimlerden çok azı, önceden karaciğer hastalığı veya diğer tanımlanabilir risk faktörleri olmayan hastalar için yapılmıştır. Önceden karaciğer disfonksiyonu veya diğer risk faktörleri olmayan hastalar için karaciğer enzim izlemesi düşünülmelidir. QTc uzaması Efavirenz kullanımı ile QTc uzaması gözlenmiştir. Bilinen Torsade de Pointes bir riski olan bir ilaç ile birlikte uygulanması ya da daha yüksek Torsade de Pointes riski altındaki hastalara ne zaman uygulanacağı konusunda efavirenzin alternatifleri düşünülmelidir. Yiyeceklerin etkisi: yiyeceklerle birlikte uygulanması efavirenz maruz kalımını artırabilir ve advers reaksiyonların sıklığında artışa neden olabilir. aç karnına ve yatmadan önce alınması önerilmektedir. İmmün reaktivasyon sendromu: Kombine antiretroviral tedavinin (CART) başlangıcında şiddetli immün yetmezliği bulunan HIV enfeksiyonlu hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşı inflamatuvar yanıt gelişebilir ve bu, ciddi klinik durumlara veya semptomların kötüleşmesine yol açabilir. Tipik olarak bu reaksiyonlar CART başlangıcından itibaren ilk birkaç hafta ile ilk birkaç ay arasında gözlemlenmiştir. Bununla ilgili örnekler, sitomegalovirüs retiniti, genel ve/veya fokal mikobakteri enfeksiyonları ve Pneumocystis jiroveci (eski adıyla Pneumocystis carinii) pnömonisidir. Bütün yangı semptomları değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedavi başlatılmalıdır. İmmün reaktivasyon zemininde otoimmün bozukluklar da bildirilmiştir (Graves hastalığı gibi); ancak bozukluğun başlangıcına kadar süre daha değişkendir ve bu olaylar tedaviye başlandıktan birkaç ay sonra ortaya çıkabilir. Ağırlık ve metabolik parametreler: Antiretroviral tedavi sırasında vücut ağırlığında ve kan lipitlerinde ve glukozda artış meydana gelebilir. Bu tarz değişikliklerin bir kısmı yaşam tarzı ve hastalık kontrolü ile bağlantılı olabilir. Lipitler için bazı durumlarda tedavi etkisine dair kanıtlar varken, kilo artışının tedavinin herhangi bir aşaması ile ilgili olduğuna dair kanıt yoktur. Kan lipitlerini ve glukozu gözlemlemede bilinen HIV tedavi kılavuzları referans alınmıştır. Lipit bozuklukları klinik olarak uygun şekilde yönetilmelidir. Antiretroviral tedavi alan hastalarda santral obezite, dorsoservikal yağ büyümesi (bufalo hörgücü), periferik zayıflama, fasiyel zayıflama, meme büyümesi ve “cushingoid görünüm” dahil olmak üzere vücut yağının yeniden dağılımı/birikimi gözlenmiştir. Bu olayların mekanizması ve uzun vadeli sonuçları şu anda bilinmemektedir. Nedensel bir ilişki kurulamamıştır. Osteonekroz: Etiyolojisi pek çok faktörden oluşsa da (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immün yetmezlik, yüksek vücut–kütle endeksi) özellikle ilerlemiş HIV hastalığı olan ve/veya uzun süreli kombine antiretroviral tedavi (CART) alan hastalarda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Hastalara eklemlerde ağrı ve sızı, eklem tutukluğu veya hareket etmede güçlük hissettiklerinde doktora başvurmaları öğütlenmelidir. Özel popülasyonlar: Karaciğer hastalığı: Efavirenz, şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir ve doz ayarlaması gerekip gerekmediğine karar vermek için yeterli veri olmadığından orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda önerilmemektedir. Efavirenzin sitokrom P450 aracılı metabolizması ve kronik karaciğer hastalığı olan kişilerde sınırlı klinik deneyim olması nedeniyle efavirenz hafif dereceli karaciğer hastalığı olan kişilere uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Hastalar dozla ilişkili advers reaksiyonlar ve özellikle sinir sisteminde oluşabilecek etkiler için dikkatle izlenmelidir. Karaciğer hastalıklarını değerlendirmek için periyodik aralıklarla laboratuvar testleri yapılmalıdır. Altta yatan belirgin karaciğer hastalığı olan kişilerde efavirenzin güvenlilik ve etkinliği belirlenmemiştir. Kombine antiretroviral tedavi alan kronik hepatit B veya C'li hastalarda şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül hepatik advers reaksiyonların riski artmaktadır. Kronik aktif hepatit dahil önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda kombine antiretroviral tedavi sırasında daha fazla sıklıkta karaciğer fonksiyon bozukluğu görülebilir ve standart uygulamalar gereğince izlenmesi gerekir. Karaciğer hastalığında kötüleşme kanıtları varsa veya serum transaminazları normal aralığın üst sınırına göre 5 kattan daha fazla yüksekse efavirenz tedavisine devam edilmesinin faydaları ve ciddi karaciğer toksisitesi için potansiyel riskler arasında değerlendirme yapılmalıdır. Bu tür hastalarda tedaviye ara verilmesi veya durdurulması düşünülmelidir…

Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: aşırı duyarlılık Metabolizma ve beslenme bozuklukları Yaygın: hipertrigliseridemi* Yaygın olmayan: hiperkolesterolemi* Psikiyatrik hastalıklar Yaygın: anormal rüyalar, anksiyete, depresyon, uykusuzluk* Yaygın olmayan: duygusal dengesizlik, saldırganlık, konfüzyonel durum, öfori hali, halüsinasyon, mani, paranoya, psikoz ‡, intihara teşebbüs, intihar düşüncesi, katatoni* Seyrek: delüzyon ‡ ‡, nevroz ‡‡, tamamlanmış intihar‡‡ * Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: serebellar koordinasyon ve denge bozuklukları‡, dikkat dağınıklığı (%3,6), baş dönmesi (%8,5), baş ağrısı (%5,7), uyuklama (%2)* Yaygın olmayan: ajitasyon, amnezi, ataksi, anormal koordinasyon, konvülziyonlar, anormal düşünceler, titreme‡ Bilinmiyor: ensefolapati Göz hastalıkları Yaygın olmayan: bulanık görme Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın olmayan: kulak çınlaması‡, vertigo Vasküler hastalıklar Yaygın olmayan: flushing (kızarma) ‡ Gastrointestinal hastalıklar Yaygın: abdominal ağrı, ishal, bulantı, kusma Yaygın olmayan: pankreatit Hepato-biliyer hastalıkları Yaygın: aspartat aminotransferaz (AST) artışı*, alanin aminotransferaz (ALT) artışı*, gamaglutamiltransferaz (GGT) artışı* Yaygın olmayan: akut hepatit Seyrek: karaciğer yetmezliği ‡‡ * Deri ve derialtı dokusu hastalıkları Çok yaygın: döküntü (%11,6)* Yaygın: pruritus Yaygın olmayan: eritema multiforme, Stevens Johnson sendromu* Seyrek: fotoalerjik dermatit ‡ Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan: jinekomasti Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: bitkinlik *, ‡, ‡‡ Ayrıntılı bilgi için Seçili advers reaksiyonların tanımı bölümüne bakınız. Seçili advers reaksiyonların tanımı Pazarlama sonrası gözleme dair bilgiler ‡ Bu advers reaksiyonlar pazarlama sonrası takip yoluyla tespit edilmiştir; ancak sıklıklar 16 klinik çalışmadan elde edilen veriler kullanılarak belirlenmiştir (n=3,969). ‡‡ Bu advers reaksiyonlar pazarlama sonrası takip yoluyla tespit edilmiştir, ancak 16 klinik çalışmada efavirenz ile tedavi edilen hastalar için ilaçla ilişkili olaylar olarak rapor edilmemiştir. "Seyrek" sıklık kategorisi, Kısa Ürün Bilgileri (KÜB) Kılavuzuna (rev. 2, Eylül 2009) göre, bu klinik çalışmalarda efavirenz ile tedavi edilen hastaların sayısı (n=3,969) göz önüne alınarak 0 olay için hesaplanan %95 güven aralığının üst sınırı temel alınarak tanımlanmıştır. Döküntü: Klinik çalışmalarda 600 mg efavirenz ile tedavi edilen hastaların %26'sı ve kontrol grubundaki hastaların %17'sinde döküntü görülmüştür. Efavirenz ile tedavi edilen hastaların %18'inde deri döküntüsü ilaç ile ilişkili görülmüştür. Efavirenz ile tedavi edilen hastaların %1'inden daha azında şiddetli döküntü görülürken hastaların %1,7'si döküntü nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. Eritema multiforme veya Stevens-Johnson sendromu insidansı yaklaşık %0,1'dir. Döküntü genellikle efavirenz tedavisine başlandıktan sonraki ilk iki haftada hafif-orta derecede makülopopuler deri kabartıları şeklindedir. Hastaların çoğunda efavirenz tedavisinin devamındaki 1 ay içerisinde döküntü problemi ortadan kalkar. Döküntü nedeniyle tedaviye ara veren hastalarda efavirenz tedavisi tekrar başlatılabilir. Efavirenze tekrar başlanıldığında uygun antihistaminik ve/veya kortikosteroidlerin kullanılması önerilir. Diğer NNRTI sınıfı antiretroviral ilaçlarla tedavinin durdurulduğu hastalarda efavirenz kullanımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Nevirapinden efavirenz tedavisine geçişin ardından rapor edilen tekrarlayan döküntü oranları, öncelikle yayınlanmış literatürden elde edilen geriye dönük kohort verilerine dayanmaktadır ve %13 ile %18 aralığında değişmektedir; bu oran, klinik çalışmalarda efavirenz ile tedavi edilen hastalarda gözlenen oranla benzerdir. Psikiyatrik semptomlar: Efavirenz ile tedavi edilen hastalarda ciddi psikiyatrik advers reaksiyonlar rapor edilmiştir. Kontrollü çalışmalarda belirli ciddi psikiyatrik olayların sıklığı şöyledir: Efavirenz rejimi Kontrol rejimi (1008 hasta) (635 hasta) Şiddetli depresyon İntihar düşüncesi Ölümcül olmayan intihar girişimleri Agresif davranış Paranoid reaksiyonlar Manik reaksiyonlar Daha önceden psikiyatrik bozukluk geçmişi olan hastalarda psikiyatrik advers reaksiyonların oluşma riski daha yüksek gibi görünmektedir ve görülme sıklıkları manik reaksiyon için %0,3’den, şiddetli depresyon ve intihar düşüncesi için %2'ye kadar değişmektedir. Pazarlama sonrası dönemde intihar sonucu ölüm, hezeyanlar, psikoz-benzeri davranışlar ve katatoniye ilişkin raporlar da alınmıştır. Sinir sistemi semptomları: Kontrollü klinik çalışmalarda sıklıkla rapor edilen advers reaksiyonlara aşağıdakiler dahildir ancak bunlarla sınırlı değildir: Baş dönmesi, uykusuzluk, uyku hali, bozulmuş konsantrasyon ve anormal rüyalar. Orta ve şiddetli derecede sinir sistemi semptomları hastaların %19'unda (%2 şiddetli) görülürken kontrol rejimi alan hastaların %9'unda (%1 şiddetli) görülmüştür. Yapılan klinik çalışmalarda efavirenzle tedavi edilen hastaların % 2'si sinir sistemi semptomları nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. Sinir sistemi semptomları genellikle tedavinin ilk bir ve ikinci günlerinde başlar ve genelde 2-4 hafta içinde son bulur. Enfekte olmayan gönüllülerde yapılan bir çalışmada örnek bir sinir sistemi semptomu için medyan başlangıç zamanı doz verildikten 1 saat sonradır ve medyan süresi 3 saattir. Sinir sistemi semptomları, muhtemelen efavirenzin plazma seviyesindeki artışa bağlı olarak efavirenz yiyeceklerle birlikte alındığında daha sık görülmektedir. İlacın gece yatmadan önce alınması bu semptomların tolere edilebilirliğini artırır ve tedavinin ilk haftalarında ve bu semptomların devam ettiği hastalara önerilebilir. Dozun azaltılması veya günlük dozun bölünerek verilmesinin fayda sağladığı gösterilmemiştir. Uzun süreli verilerin analizi, 24 haftadan uzun tedavi sonrasında, efavirenz ile tedavi edilen hastalarda yeni başlayan sinir sistemi semptomları insidansının genellikle kontrol grubundakilere benzer olduğunu göstermiştir. Pazarlama sonrası, efavirenz tedavisine başladıktan aylar ila yıllar sonra ortaya çıkan, yüksek efavirenz düzeyleriyle ilişkili ataksi ve ensefalopati bildirilmiştir. Karaciğer yetmezliği: Önceden karaciğer hastalığı veya diğer tanımlanabilir risk faktörleri olmayan hastalardaki vakalar da dahil olmak üzere, karaciğer yetmezliğine ilişkin pazarlama sonrası raporların çok azı, fulminan seyirle karakterize edilmiş ve bazı vakalarda transplantasyona veya ölüme kadar progresyon göstermiştir. İmmün reaktivasyon sendromu: Kombine antiretroviral tedavinin (CART) başlangıcında şiddetli immün yetmezlik görülen HIV enfeksiyonlu hastalarda asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı inflamasyon reaksiyonu gelişebilir. Graves hastalığı gibi otoimmün bozukluklar da bildirilmiştir; ancak bozukluğun başlangıcına kadar süre daha değişkendir ve bu olaylar tedaviye başlandıktan birkaç ay sonra ortaya çıkabilir. Osteonekroz: Özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı olan veya uzun süreli kombine antiretroviral ilaçlara (CART) maruz kalan hastalarda osteonekroz vakaları rapor edilmiştir. Bu durumun sıklığı bilinmemektedir. Laboratuvar testi anormallikleri: Karaciğer enzimleri: 600 mg efavirenzle tedavi edilen 1008 hastanın %3'ünde (006 çalışmasında uzun süreli tedaviden sonra %5-8'inde) aspartat aminotransferaz (AST) ve alanin aminotransferaz (ALT) normal aralığın üst limitine kıyasla 5 kattan daha fazla yükselmiştir. Kontrol rejimleri alan hastalarda da benzer yükselmeler görülmüştür (uzun süreli tedaviden sonra %5). 600 mg efavirenzle tedavi edilen tüm hastaların %4'ünde ve kontrol rejimleri ile (efavirenz tedavisi alan hastaların %7'si ve uzun süreli tedaviden sonra kontrol gurubundaki hastaların %3'ü) tedavi edilen hastaların %1,52'sinde gama glutamil transferaz (GGT) normal aralığın üst sınırından >5 kat daha fazla yükselmiştir. Efavirenz alan hastalardaki izole GGT yükselmeleri enzim indüksiyonuna bağlı olabilir. Uzun süreli çalışmada her bir tedavi kolundaki hastaların %1'inde karaciğer veya biliyer sistem bozuklukları nedeniyle tedaviye son verilmiştir. Amilaz: Klinik çalışmanın 1008 hastadan oluşan alt grubunda, efavirenzle tedavi edilen hastaların %10'unda ve kontrol rejimleri alanların %6'sında serum amilaz seviyelerinde normal aralığın üst sınırından 1,5 kat daha fazla artış görülmüştür. Serum amilazındaki asemptomatik artışın klinik önemi bilinmemektedir. Metabolik parametreler: Antiretroviral tedavi sırasında kan lipitleri ve glukoz artabilir. Kilo artışı görülebilir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Pediyatrik popülasyon: Çocuklardaki istenmeyen etkiler genellikle erişkin hastalarla benzerdir. Döküntü çocuklarda daha sık bildirilmiştir (48 hafta boyunca efavirenz alan 57 çocuğun dahil olduğu bir klinik çalışmada döküntü %46 oranında bildirilmiştir) ve ayrıca erişkinlere göre daha yüksek dereceli döküntü görülmüştür (çocukların %5,3'ünde şiddetli döküntü rapor edilmiştir). Çocuklarda efavirenz ile tedaviye başlamadan önce uygun antihistaminikler ile profilaksi düşünülebilir. Küçük çocuklarda sinir sistemi semptomlarının rapor edilmesi zor olsa da, bu semptomlar çocuklarda daha az sıklıkta ve genelde hafif şiddette görülmektedir. 57 çocuğun dahil olduğu çalışmada hastaların %3,5'inde çoğunluğu baş dönmesi olmak üzere orta derecede sinir sistemi semptomları görülmüştür. Çocukların hiçbirinde şiddetli semptomlar görülmemiş ve hiçbiri sinir sistemi semptomlarından dolayı tedaviyi bırakmamıştır. Diğer özel popülasyonlar Eş zamanlı hepatit B veya C enfeksiyonu olan hastalarda karaciğer enzimleri: Uzun süreli 006 çalışmasının veri tabanında, efavirenz içeren rejimler ile tedavi edilen (medyan tedavi süresi 68 hafta) 137 hasta ve kontrol rejimi ile tedavi edilen (medyan tedavi süresi 56 hafta) 84 hasta tarama döneminde hepatit B (yüzey antijeni pozitif) ve/veya hepatit C (hepatit C antikoru pozitif) seropozitif olarak bulunmuştur…