STIVARGA 40 MG FILM KAPLI TABLET ,84 ADET

Anevrizmalar ve arter diseksiyonları VEGF yolak inhibitörlerinin, hipertansiyonu olan veya olmayan hastalarda kullanılması, anevrizmalar ve/veya arter diseksiyonları oluşumunu kolaylaştırabilir. başlamadan önce hipertansiyon veya anevrizma öyküsü gibi risk faktörleri olan hastalarda bu risk dikkatle değerlendirilmelidir. Karaciğer üzerine etkiler: ile tedavi edilen hastalarda sıklıkla karaciğer fonksiyon testlerinde (alanin amino transferaz, aspartat aminotransferaz ve bilirubin) anormallikler gözlenmiştir. Küçük bir hasta grubunda şiddetli karaciğer fonksiyon testi anormallikleri (Derece 3 ila 4) ve klinik seyir gösteren karaciğer fonksiyon bozukluğu (ölümcül sonuçlar dahil) bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda karaciğer fonksiyon testlerinde ciddi anormallik ve karaciğer fonksiyon bozukluğu insidansının tedavisi alan Asyalı (özellikle Japon) hastalarda beyaz ırka kıyasla daha yüksek olduğu gözlenmiştir. ile tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyon testlerinin (ALT, AST ve bilirubin) yaptırılması ve bu değerlerin tedavinin ilk 2 ayı boyunca yakından takip edilmesi (en az iki haftada bir) önerilmektedir. Bu dönemin ardından ise, periyodik takibe en az ayda bir ve klinik olarak gerekli olduğunda devam edilmelidir. Regorafenib bir üridin difosfat glukuronozil transferaz (UGT) 1A1 inhibitörüdür. Gilbert sendromu olan hastalarda hafif, indirekt (konjuge olmayan) hiperbilirubinemi görülebilir. Karaciğer fonksiyon testlerinde, tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen kötüleşmenin gözlendiği hastalar için (post-hepatik kolestaz veya hastalık progresyonu gibi alternatif bir nedenin olmadığı durumlarda) Tablo 2’de verilen doz modifikasyonları ve takip önerileri izlenmelidir. Regorafenib, başlıca karaciğer yoluyla elimine edilmektedir. Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda genel güvenliliğin yakından takip edilmesi önerilmektedir. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hasta popülasyonunda araştırılmadığından ve bu hastalarda maruziyet daha yüksek olabileceğinden bu hastalarda kullanılması önerilmemektedir. Enfeksiyonlar: enfeksiyon olaylarının insidansında artış ile ilişkilendirilmiştir ve bu olayların bir kısmı ölümcül olmuştur. Enfeksiyon olaylarının kötüleşmesi halinde, tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir. Hemoraji: bazıları ölümcül olan hemorajik olayların insidansında artış ile ilişkilendirilmiştir. Kanamaya yatkınlık yaratan durumların görüldüğü, antikoagülanlar (örn. varfarin ve fenprokumon) veya kanama riskini artıran diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı tedavi edilen hastaların kan sayımları ve koagülasyon parametreleri takip edilmelidir. Karaciğer sirozu bulunan hastalarda, tedavisine başlanmadan önce standart olarak özofageal varisler için tarama ve ardından tedavi uygulanmalıdır. Acil tıbbi girişim gerektiren şiddetli kanama durumunda, tamamen kesilmesi düşünülmelidir. Gastrointestinal perforasyon ve fistül: ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal perforasyon (fatal sonuçları olanlar dahil) ve fistül oluşumu bildirilmiştir. Bu olayların aynı zamanda intraabdominal maligniteleri olan hastalarda hastalıkla ilişkili yaygın komplikasyonlar oldukları bilinmektedir. Gastrointestinal perforasyon veya fistül oluşan hastalarda kesilmesi önerilmektedir. Kardiyak iskemi ve infarktüs: miyokard iskemisi ve infarktüsü insidansında artışla ilişkilendirilmiştir. Stabil olmayan anjina veya yeni başlangıçlı anjina (tedavisine başlamadan önceki 3 ay içinde), yakın zamanda miyokard enfarktüsü geçirmiş (tedavisine başlamadan önceki 6 ay içinde) ve New York Kalp Derneği (NYHA) sınıflamasına göre kalp yetmezliği 2 veya daha yüksek olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. İskemik kalp hastalığı öyküsü olan hastalar miyokard iskemisinin klinik bulgu ve semptomları açısından takip edilmelidir. Kardiyak iskemi ve/veya infarktüsü gelişen hastalarda iyileşme görülene kadar tedavisine ara verilmelidir. ile tedaviye yeniden başlama kararı alınırken, her bir hasta için potansiyel yarar ve risklere ilişkin dikkatli bir inceleme yapılmalıdır. Hastada düzelme görülmezse tamamen kesilmelidir. Hiperamonyemik ensefalopati Regorafenib kullanımında ölümcül vakalar da dahil olmak üzere hiperamonyemik ensefalopati gözlemlenmiştir. Nedeni bilinmeyen letarji veya zihinsel durum değişiklikleri gelişen hastalarda, amonyak düzeyleri ölçülmeli ve uygun klinik tedavi başlatılmalıdır. Hiperamonyemik ensefalopati doğrulanırsa, regorafenibin kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir. Geri Dönüşümlü Posterior Lökoensefalopati Sendromu (GDPLS): tedavisi ile ilişkili olarak Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu (GPLS) bildirilmiştir. GPLS’nin bulgu ve semptomları arasında nöbet, baş ağrısı, mental durumda değişiklikler, konfüzyon, hipertansiyon ile ilişkili olan ya da olmayan görme bozuklukları veya kortikal körlük yer almaktadır. GPLS tanısının beyin görüntülemesi ile doğrulanması gerekmektedir. GPLS gelişen hastalarda, hipertansiyon kontrolü ve diğer semptomlar için destekleyici tıbbi kontrol ile birlikte kesilmesi önerilmektedir. Arteriyel hipertansiyon: arteriyel hipertansiyon insidansında artışla ilişkilendirilmiştir. Hipertansiyon gelişen çoğu hastada, hipertansiyon başlangıcı tedavisinin ilk siklusunda ortaya çıkmıştır. Kan basıncı ile tedaviye başlamadan önce kontrol edilmelidir. Kan basıncı izlenmeli ve standart tıbbi uygulamalar doğrultusunda hipertansiyon tedavi edilmelidir. Yeterli tıbbi tedaviye karşın şiddetli veya dirençli hipertansiyon vakalarında, tedaviden sorumlu hekimin kararına bağlı olarak tedavisine geçici olarak ara verilmeli ve/veya doz azaltılmalıdır. Hipertansif kriz durumunda kullanımı sonlandırılmalıdır. Yara iyileşme komplikasyonları : Anti-anjiyojenik özellikleri bulunan tıbbi ürünler yara iyileşmesini geciktirebileceği veya engelleyebileceği için, büyük bir ameliyat geçirecek olan hastalarda kullanımının önlem olarak geçici şekilde kesilmesi önerilir. Büyük bir ameliyattan sonra ile tedaviye devam etme kararı, yeterli yara iyileşmesine dair klinik değerlendirmelere dayanmalıdır. Dermatolojik toksisite: El-ayak deri reaksiyonu (EADR /palmar-plantar eritrodizestezi sendromu) ve döküntü ile gözlenen en yaygın dermatolojik advers ilaç reaksiyonlarını temsil etmektedir. Klinik çalışmalarda ile tedavi edilen Beyaz hastalara kıyasla Asyalı hastalarda (özellikle Japon) EADR insidansının daha yüksek olduğu gözlenmiştir. EADR’yi önlemek için alınacak önlemler arasında nasır kontrolü ve ayak tabanlarındaki ve avuç içlerindeki basıncı azaltmak üzere ayakkabı yastıklarının ve eldivenlerin kullanılması yer almaktadır. EADR tedavisi, semptomların giderilmesi için keratolitik kremlerin (örn., sadece etkilenmiş alanlara az miktarda uygulanan üre-, salisilik asit veya alfa hidroksil asit bazlı kremler) ve nemlendirici kremlerin (istenildiği kadar uygulanan) kullanılmasını içerebilir. dozunun azaltılması ve/veya tedaviye geçici olarak ara verilmesi ya da şiddetli veya dirençli durumlarda tamamen kesilmesi düşünülmelidir. Biyokimyasal ve metabolik laboratuvar testi anormallikleri: elektrolit anormalliklerinin (hipofosfatemi, hipokalsemi, hiponatremi ve hipokalemi) ve metabolik anormalliklerinin (tiroid stimülan hormon, lipaz ve amilazda artışlar dahil) insidansında artışla ilişkilendirilmiştir. Anormallikler genellikle hafif ila orta şiddette olup, klinik seyir göstermez ve genellikle dozun kesilmesini veya azaltılmasını gerektirmez. tedavisi sırasında biyokimyasal ve metabolik parametrelerin takip edilmesi ve gerekirse standart klinik uygulamaya göre uygun replasman tedavisinin başlatılması önerilmektedir. Dirençli veya tekrar eden anlamlı anormalliklerin görülmesi durumunda dozun kesilmesi veya azaltılması ya da tamamen bırakılması düşünülmelidir. Trombotik mikroanjiyopati (TMA): Trombotik trombositopenik purpura (TTP) dahil olmak üzere trombotik mikroanjiyopati (TMA), regorafenib kullanımıyla ilişkilendirilmiştir. Hemolitik anemi, trombositopeni, yorgunluk, değişken nörolojik belirtiler, böbrek yetmezliği ve ateş ile başvuran hastalarda TMA tanısı düşünülmelidir. TMA gelişen hastalarda regorafenib tedavisi kesilmelidir ve acil tedavi gereklidir. Tedavinin kesilmesinden sonra TMA'nın etkilerinin tersine döndüğü gözlemlenmiştir. Sodyum: Bu tıbbi ürün, günlük 160 mg doz (4 tablet) başına 56.06 mg sodyum içerir ve bu miktar, bir yetişkin için DSÖ tarafından önerilen maksimum günlük 2 g sodyum alımının %3'üne eşittir. Lesitin: önerilen günlük dozu (4 tablet; 160 mg), 1,68 mg lesitin (soyadan elde edilir) ihtiva eder. Eğer fıstık ya da soya alerjisi varsa kullanılmamalıdır.

Öncesinde floropirimidin-, oksaliplatin ve irinotekan bazlı kemoterapi, anti-VEGF (anti vasküler endotelyal büyüme faktörü) tedavisi ve RAS-doğal tip ise anti-EGFR (anti epidermal büyüme faktörü reseptörü) ile tedavi görmüş ve progresyon göstermiş, ECOG performans skoru: 0-1 olan, yeterli organ fonksiyonu bulunan ve yaşam beklentisi üç aydan fazla olan, rezeke edilemeyen metastatik kolorektal kanserli (mKRK) hastalarda endikedir. -, öncesinde imatinib mesilat ve sunitinib malat tedavileri görmüş ve progresyon göstermiş rezeke edilemeyen metastatik gastrointestinal stromal tümörlü (GİST) hastaların tedavisinde endikedir. -, lokal ileri veya metastatik veya nüks hepatoselüler kanser (HSK) tanısı olan ve sorafenib tedavisi sonrasında progresyon gösteren child-pugh A düzeyinde karaciğer fonksiyonuna sahip hastaların tedavisinde progresyona kadar kullanımda endikedir.

Anevrizmalar ve arter diseksiyonları VEGF yolak inhibitörlerinin, hipertansiyonu olan veya olmayan hastalarda kullanılması, anevrizmalar ve/veya arter diseksiyonları oluşumunu kolaylaştırabilir. başlamadan önce hipertansiyon veya anevrizma öyküsü gibi risk faktörleri olan hastalarda bu risk dikkatle değerlendirilmelidir. Karaciğer üzerine etkiler: ile tedavi edilen hastalarda sıklıkla karaciğer fonksiyon testlerinde (alanin amino transferaz, aspartat aminotransferaz ve bilirubin) anormallikler gözlenmiştir. Küçük bir hasta grubunda şiddetli karaciğer fonksiyon testi anormallikleri (Derece 3 ila 4) ve klinik seyir gösteren karaciğer fonksiyon bozukluğu (ölümcül sonuçlar dahil) bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda karaciğer fonksiyon testlerinde ciddi anormallik ve karaciğer fonksiyon bozukluğu insidansının tedavisi alan Asyalı (özellikle Japon) hastalarda beyaz ırka kıyasla daha yüksek olduğu gözlenmiştir. ile tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyon testlerinin (ALT, AST ve bilirubin) yaptırılması ve bu değerlerin tedavinin ilk 2 ayı boyunca yakından takip edilmesi (en az iki haftada bir) önerilmektedir. Bu dönemin ardından ise, periyodik takibe en az ayda bir ve klinik olarak gerekli olduğunda devam edilmelidir. Regorafenib bir üridin difosfat glukuronozil transferaz (UGT) 1A1 inhibitörüdür. Gilbert sendromu olan hastalarda hafif, indirekt (konjuge olmayan) hiperbilirubinemi görülebilir. Karaciğer fonksiyon testlerinde, tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen kötüleşmenin gözlendiği hastalar için (post-hepatik kolestaz veya hastalık progresyonu gibi alternatif bir nedenin olmadığı durumlarda) Tablo 2’de verilen doz modifikasyonları ve takip önerileri izlenmelidir. Regorafenib, başlıca karaciğer yoluyla elimine edilmektedir. Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda genel güvenliliğin yakından takip edilmesi önerilmektedir. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hasta popülasyonunda araştırılmadığından ve bu hastalarda maruziyet daha yüksek olabileceğinden bu hastalarda kullanılması önerilmemektedir. Enfeksiyonlar: enfeksiyon olaylarının insidansında artış ile ilişkilendirilmiştir ve bu olayların bir kısmı ölümcül olmuştur. Enfeksiyon olaylarının kötüleşmesi halinde, tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir. Hemoraji: bazıları ölümcül olan hemorajik olayların insidansında artış ile ilişkilendirilmiştir. Kanamaya yatkınlık yaratan durumların görüldüğü, antikoagülanlar (örn. varfarin ve fenprokumon) veya kanama riskini artıran diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı tedavi edilen hastaların kan sayımları ve koagülasyon parametreleri takip edilmelidir. Karaciğer sirozu bulunan hastalarda, tedavisine başlanmadan önce standart olarak özofageal varisler için tarama ve ardından tedavi uygulanmalıdır. Acil tıbbi girişim gerektiren şiddetli kanama durumunda, tamamen kesilmesi düşünülmelidir. Gastrointestinal perforasyon ve fistül: ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal perforasyon (fatal sonuçları olanlar dahil) ve fistül oluşumu bildirilmiştir. Bu olayların aynı zamanda intraabdominal maligniteleri olan hastalarda hastalıkla ilişkili yaygın komplikasyonlar oldukları bilinmektedir. Gastrointestinal perforasyon veya fistül oluşan hastalarda kesilmesi önerilmektedir. Kardiyak iskemi ve infarktüs: miyokard iskemisi ve infarktüsü insidansında artışla ilişkilendirilmiştir. Stabil olmayan anjina veya yeni başlangıçlı anjina (tedavisine başlamadan önceki 3 ay içinde), yakın zamanda miyokard enfarktüsü geçirmiş (tedavisine başlamadan önceki 6 ay içinde) ve New York Kalp Derneği (NYHA) sınıflamasına göre kalp yetmezliği 2 veya daha yüksek olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. İskemik kalp hastalığı öyküsü olan hastalar miyokard iskemisinin klinik bulgu ve semptomları açısından takip edilmelidir. Kardiyak iskemi ve/veya infarktüsü gelişen hastalarda iyileşme görülene kadar tedavisine ara verilmelidir. ile tedaviye yeniden başlama kararı alınırken, her bir hasta için potansiyel yarar ve risklere ilişkin dikkatli bir inceleme yapılmalıdır. Hastada düzelme görülmezse tamamen kesilmelidir. Hiperamonyemik ensefalopati Regorafenib kullanımında ölümcül vakalar da dahil olmak üzere hiperamonyemik ensefalopati gözlemlenmiştir. Nedeni bilinmeyen letarji veya zihinsel durum değişiklikleri gelişen hastalarda, amonyak düzeyleri ölçülmeli ve uygun klinik tedavi başlatılmalıdır. Hiperamonyemik ensefalopati doğrulanırsa, regorafenibin kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir. Geri Dönüşümlü Posterior Lökoensefalopati Sendromu (GDPLS): tedavisi ile ilişkili olarak Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu (GPLS) bildirilmiştir. GPLS’nin bulgu ve semptomları arasında nöbet, baş ağrısı, mental durumda değişiklikler, konfüzyon, hipertansiyon ile ilişkili olan ya da olmayan görme bozuklukları veya kortikal körlük yer almaktadır. GPLS tanısının beyin görüntülemesi ile doğrulanması gerekmektedir. GPLS gelişen hastalarda, hipertansiyon kontrolü ve diğer semptomlar için destekleyici tıbbi kontrol ile birlikte kesilmesi önerilmektedir. Arteriyel hipertansiyon: arteriyel hipertansiyon insidansında artışla ilişkilendirilmiştir. Hipertansiyon gelişen çoğu hastada, hipertansiyon başlangıcı tedavisinin ilk siklusunda ortaya çıkmıştır. Kan basıncı ile tedaviye başlamadan önce kontrol edilmelidir. Kan basıncı izlenmeli ve standart tıbbi uygulamalar doğrultusunda hipertansiyon tedavi edilmelidir. Yeterli tıbbi tedaviye karşın şiddetli veya dirençli hipertansiyon vakalarında, tedaviden sorumlu hekimin kararına bağlı olarak tedavisine geçici olarak ara verilmeli ve/veya doz azaltılmalıdır. Hipertansif kriz durumunda kullanımı sonlandırılmalıdır. Yara iyileşme komplikasyonları : Anti-anjiyojenik özellikleri bulunan tıbbi ürünler yara iyileşmesini geciktirebileceği veya engelleyebileceği için, büyük bir ameliyat geçirecek olan hastalarda kullanımının önlem olarak geçici şekilde kesilmesi önerilir. Büyük bir ameliyattan sonra ile tedaviye devam etme kararı, yeterli yara iyileşmesine dair klinik değerlendirmelere dayanmalıdır. Dermatolojik toksisite: El-ayak deri reaksiyonu (EADR /palmar-plantar eritrodizestezi sendromu) ve döküntü ile gözlenen en yaygın dermatolojik advers ilaç reaksiyonlarını temsil etmektedir. Klinik çalışmalarda ile tedavi edilen Beyaz hastalara kıyasla Asyalı hastalarda (özellikle Japon) EADR insidansının daha yüksek olduğu gözlenmiştir. EADR’yi önlemek için alınacak önlemler arasında nasır kontrolü ve ayak tabanlarındaki ve avuç içlerindeki basıncı azaltmak üzere ayakkabı yastıklarının ve eldivenlerin kullanılması yer almaktadır. EADR tedavisi, semptomların giderilmesi için keratolitik kremlerin (örn., sadece etkilenmiş alanlara az miktarda uygulanan üre-, salisilik asit veya alfa hidroksil asit bazlı kremler) ve nemlendirici kremlerin (istenildiği kadar uygulanan) kullanılmasını içerebilir. dozunun azaltılması ve/veya tedaviye geçici olarak ara verilmesi ya da şiddetli veya dirençli durumlarda tamamen kesilmesi düşünülmelidir. Biyokimyasal ve metabolik laboratuvar testi anormallikleri: elektrolit anormalliklerinin (hipofosfatemi, hipokalsemi, hiponatremi ve hipokalemi) ve metabolik anormalliklerinin (tiroid stimülan hormon, lipaz ve amilazda artışlar dahil) insidansında artışla ilişkilendirilmiştir. Anormallikler genellikle hafif ila orta şiddette olup, klinik seyir göstermez ve genellikle dozun kesilmesini veya azaltılmasını gerektirmez. tedavisi sırasında biyokimyasal ve metabolik parametrelerin takip edilmesi ve gerekirse standart klinik uygulamaya göre uygun replasman tedavisinin başlatılması önerilmektedir. Dirençli veya tekrar eden anlamlı anormalliklerin görülmesi durumunda dozun kesilmesi veya azaltılması ya da tamamen bırakılması düşünülmelidir. Trombotik mikroanjiyopati (TMA): Trombotik trombositopenik purpura (TTP) dahil olmak üzere trombotik mikroanjiyopati (TMA), regorafenib kullanımıyla ilişkilendirilmiştir. Hemolitik anemi, trombositopeni, yorgunluk, değişken nörolojik belirtiler, böbrek yetmezliği ve ateş ile başvuran hastalarda TMA tanısı düşünülmelidir. TMA gelişen hastalarda regorafenib tedavisi kesilmelidir ve acil tedavi gereklidir. Tedavinin kesilmesinden sonra TMA'nın etkilerinin tersine döndüğü gözlemlenmiştir. Sodyum: Bu tıbbi ürün, günlük 160 mg doz (4 tablet) başına 56.06 mg sodyum içerir ve bu miktar, bir yetişkin için DSÖ tarafından önerilen maksimum günlük 2 g sodyum alımının %3'üne eşittir. Lesitin: önerilen günlük dozu (4 tablet; 160 mg), 1,68 mg lesitin (soyadan elde edilir) ihtiva eder. Eğer fıstık ya da soya alerjisi varsa kullanılmamalıdır.

Kullanan hastalarda gözlenen en yaygın advers ilaç reaksiyonları ağrı, el-ayak deri reaksiyonu, asteni/yorgunluk, diyare, iştah kaybı ve besin alımının azalması, hipertansiyon ve enfeksiyondur. kullanan hastalarda gözlenen en ciddi advers ilaç reaksiyonları; şiddetli karaciğer hasarı, hemoraji, gastrointestinal perforasyon ve enfeksiyondur. Advers reaksiyonların listesi ile tedavi edilen hastalar ile yapılan klinik çalışmalarda ve ürün pazara verildikten sonra bildirilen advers ilaç reaksiyonları aşağıda verilmektedir. Belirli bir reaksiyonu, onun eşanlamlısını ve ilişkili durumları tanımlamak için en uygun MedDRA terimi kullanılmıştır. Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır: Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: Enfeksiyon* İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler dahil olmak üzere) Seyrek: Keratoakantoma/skuamöz hücreli deri karsinomu Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Trombositopeni, anemi Yaygın: Lökopeni Seyrek: Trombotik mikroanjiyopati (TMA) Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Hipersensitivite reaksiyonu Endokrin hastalıkları Yaygın: Hipotiroidizm Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: İştah kaybı ve besin alımının azalması Yaygın: Hipokalemi, hipofosfatemi, hipokalsemi, hiponatremi, hipomagnezemi, hiperürisemi, dehidratasyon Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Baş ağrısı, titreme, periferal nöropati Seyrek: Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu Bilinmiyor: Hiperamonyemik ensefalopati Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan: Miyokard infarktüsü, miyokard iskemisi Vasküler hastalıklar Çok yaygın: Hemoraji*, hipertansiyon Yaygın olmayan: Hipertansif kriz Bilinmiyor: Anevrizmalar ve arter diseksiyonları Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Çok yaygın: Disfoni Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Diyare, stomatit, kusma, bulantı, kabızlık Yaygın: Tat alma bozuklukları, ağız kuruluğu, gastroözofageal reflü, gastroenterit Yaygın olmayan: Gastrointestinal perforasyonlar*, gastrointestinal fistül, pankreatit Hepato-bilier hastalıklar Çok yaygın: Hiperbilirubinemi, transaminazlarda artış Yaygın olmayan: Şiddetli karaciğer hasarı (karaciğer yetmezliği dahil)* # Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: El-ayak deri reaksiyonu**, döküntü Yaygın: Deri kuruluğu, eksfoliyatif döküntü, alopesi Yaygın olmayan: Tırnaklarda bozukluk, eritema multiforme Seyrek: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın: Kas spazmları Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın: Proteinüri Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın: Asteni/yorgunluk, ağrı***, ateş, mukozal inflamasyon Araştırmalar Çok yaygın: Kilo kaybı Yaygın: Amilaz artışı, lipaz artışı, anormal uluslararası normalizasyon oranı (anormal INR) * ölümcül vakalar bildirilmiştir. ** MedDRA terminolojisinde palmar-plantar eritrodizestezi sendromu. *** En sık bildirilen ağrı türleri karın ağrısı ve sırt ağrısıdır. # Uluslararası ilaçla indüklenen karaciğer hasarı (DILI) uzman grubunun DILI kriterlerine göre Seçili advers reaksiyonların tanımı Şiddetli karaciğer hasarı Klinik çalışmalarda fatal sonuçlu şiddetli karaciğer hasarı vakaları bildirilmiştir. Bu hastalarda karaciğer fonksiyon bozukluğu tedavinin ilk 2 ayı içinde başlamış ve > 20x ULN (Normalin Üst Sınırı) düzeyinde transaminaz artışını bilirubindeki artışın takip ettiği hepatoselüler hasar paterniyle karakterize olmuştur. Klinik çalışmalarda ölümcül sonuçlanan şiddetli karaciğer hasarı insidansının tedavisi alan Japon hastalarda (~%1,5) Japon olmayan hastalara kıyasla daha yüksek olduğu görülmüştür. Hemoraji Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda, ile tedavi edilen hastalarda hemorajinin genel insidansı %18,2 ve plasebo alan hastalarda %9,5’tir. ile tedavi edilen hastalarda görülen kanama olayı vakalarının çoğu hafif ila orta şiddette olup (Derece 1 ve 2: %15,2), en belirgin olanı epistaksistir (%6,1). ile tedavi edilen hastalarda ölümcül sonuçlar yaygın olmayıp (%0,7), bu olaylara serebral, solunum ile ilgili, gastrointestinal ve genito-üriner olaylar dahildir. Enfeksiyon Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda, ile tedavi edilen hastalarda plasebo kullanan hastalar ile karşılaştırıldığında enfeksiyonlar daha yaygın gözlenmiştir (tüm dereceler: %31,6’ya karşı %17,2). ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen enfeksiyonlar hafif ila orta şiddette olup (Derece 1 ve 2: %23,0), idrar yolu enfeksiyonları (%5,7), nazofarenjit (4,0%), mukokutanöz ve sistemik mantar enfeksiyonlarının (%3,3) yanı sıra pnömoni (%2,6) de bunlara dahildir. Enfeksiyonla ilişkili ölümcül sonuçlar, ile tedavi edilen hastalarda (%1,0) plasebo alan hastalara (%0,3) kıyasla daha sık gözlenmiştir ve bunlar ağırlıklı olarak solunum sistemi olaylarıdır. El-ayak deri reaksiyonu Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda, el ayak deri reaksiyonu (EADR) tedavisi alan hastalarda plasebo alanlara kıyasla daha sık görülmüştür (tüm dereceler: %51,4 ve %6,5, KRK; %66,7 ve %15,2, GİST ve %51,6 ve %7,3 HSK). ile tedavi edilen hastalarda görülen el-ayak deri reaksiyonu vakalarının çoğu tedavinin ilk siklusu sırasında ortaya çıkmış olup, hafif ila orta şiddettedir (Derece 1 ve 2: %34,3, mKRK, %44,7, GİST ve % 39,3 HSK). Derece 3 el-ayak deri reaksiyonu insidansı %17,1 (mKRK), %22,0 (GİST) ve %12,3 (HSK)’tür. EADR insidansının tedavisi alan Asyalı hastalarda daha yüksek olduğu gözlenmiştir (tüm dereceler: %74,8, KRK, %88,2 GİST ve % 67,1 HSK; 3. Derece: %20,5, KRK, %23,5 GİST ve %13,5 HSK). Hipertansiyon Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda, hipertansiyonun genel insidansı, ile tedavi edilen hastalarda, plasebo alanlara kıyasla, daha yüksektir (% 29,6’ya karşı % 7,5 KRK, % 60,6’ya karşı % 25,8 GIST, % 31,0'a karşı % 6,2 HSK). ile tedavi edilen hastalarda görülen hipertansiyon vakalarının çoğu tedavinin ilk siklusu sırasında ortaya çıkmış olup, hafif ila orta şiddettedir (Derece 1 ve 2: %20,9, KRK, % 31,8, GİST ve %15,8 HSK). Derece 3 hipertansiyon insidansı %8,7 (KRK) % 28,0 (GİST) ve %15,2 (HSK)’dir. GİST çalışmasında bir kez Derece 4 hipertansiyon vakası bildirilmiştir. Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda, tedaviye bağlı proteinürinin genel insidansı, plasebo uygulanan hastaların %1,9’una kıyasla ile tedavi edilen hastalarda %9,1 bulunmuştur. kolunda bildirilen olayların %35,6’sı ile plasebo kolunda bildirilen olayların %54,5’nn iyileşmediği/düzelmediği bildirilmiştir. Tüm klinik çalışmalarda, kardiyak bozukluk olayları (tüm derecelerde) ile tedavi edilen 75 yaş altı hastalara (N=4108) kıyasla ile tedavi edilen 75 yaş ve üstü hastalarda (N=410) daha sık bildirilmiştir (%6,5 ve %13,7). Laboratuvar testi anormallikleri Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda gözlenen ve tedaviyle ortaya çıkan laboratuvar anormallikleri Tablo 3 ve Tablo 4’te yer almaktadır (ayrıca.4). Tablo 3: Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda metastatik CRC (CORRECT), GIST (GRID) ve HSK’lı (RESORCE) hastalarda bildirilen tedaviye bağlı laboratuvar testi anormallikleri mCRC (CORRECT) Laboratuvar parametreleri + EİDT (n=500) Plasebo + EİDT (n=253) + EİDT (n=500) Plasebo +EİDT (n=253) Derecea Tüm dereceler 3./4. Derece Kan ve lenf sistemi hastalıkları Hemoglobin sayısında azalma Trombositopeni Nötropeni Lenfopeni Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hipokalsemi Hipokalemi Hipofasfatemi Hepato-biliyer hastalıkları Hiperbilirubinemi AST artışı ALT artışı Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Proteinüri Araştırmalar INR artışı* Lipaz artışı Amilaz artışı GIST (GRID) Laboratuvar parametreleri + EİDT (n=132) Plasebo + EİDT (n=66) + EİDT (n=132) Plasebo + EİDT (n=66) Dereceb Tüm dereceler 3./4. Derece Kan ve lenf sistemi hastalıkları Hemoglobin sayısında azalma Trombositopeni Nötropeni Lenfopeni Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hipokalsemi Hipokalemi Hipofasfatemi Hepato-biliyer hastalıkları Hiperbilirubinemi AST artışı ALT artışı Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Proteinüri Araştırmalar INR artışı* Lipaz artışı Amilaz artışı HSK (RESORCE) Laboratuvar parametreleri + EİDT (n=374) Plasebo + EİDT (n=193) + EİDT (n=374) Plasebo + EİDT (n=193) Dereceb Tüm dereceler 3./4. Derece Kan ve lenf sistemi hastalıkları Hemoglobin sayısında azalma Trombositopeni Nötropeni Lenfopeni Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hipokalsemi Hipokalemi Hipofasfatemi Hepato-biliyer hastalıkları Hiperbilirubinemi AST artışı ALT artışı Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Proteinüri Araştırmalar INR artışı* Lipaz artışı Amilaz artışı a Advers Olaylar İçin Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE) Versiyon 3.0 b Advers Olaylar İçin Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE) Versiyon 4.0 * Uluslararası normalize oran EİDT: En iyi destekleyici tedavi Ağırlıklı olarak (~%80) beyaz ırktan hastaların alındığı global faz III KRK çalışmasına (CORRECT) kıyasla ağırlıklı olarak doğu Asyalı hastaların alındığı faz III KRK çalışmasında (CONCUR) tedavisi alan Asyalı hastalarda karaciğer enzimi yükselmelerinin daha yüksek bir insidansla görüldüğü saptanmıştır: Tablo 4: Metastatik KRK'lı Asyalı hastaların yer aldığı plasebo kontrollü faz III çalışmada (CONCUR) bildirilen tedaviye bağlı karaciğer enzimi testi anormallikleri Laboratuvar parametresi, (incelenen örneklerde % olarak) + EİDT§ (N=136) Plasebo + EİDT§ (N=68) Tüm Derecelerde* 3. Derece* 4. Derece* Tüm Derecelerde* 3. Derece* 4. Derece* Bilirubin artışı AST yükselmesi ALT artışı § En İyi Destekleyici Tedavi * Advers Olaylar İçin Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE) Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda, tiroid uyarıcı hormon (TSH) üzerinde gerçekleştirilen testler, ile tedavi edilen hastaların %34,6'sında ve plasebo alan hastaların %17,2'sinde başlangıç sonrası >ULN göstermiştir. ile tedavi edilen hastaların %6,5'i ve plasebo alan hastaların %1,3'ünde başlan.