SIGNIFOR 0.3 MG/1 ML ENJEKSİYONLUK ÇÖZELTİ ,60 AMPUL

En yaygın yan etkiler (insidans ≥%10) şunlardır: ishal, mide bulantısı, abdominal ağrı, kolelitiyazis, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, hiperglisemi, diyabetes mellitus, yorgunluk, glikozile hemoglobin miktarında artış. Yan etkiler MedDRA primer Sistem Organ Sınıfı’na göre listelenmektedir. Cushing hastalığı olan hastalar üzerinde gerçekleştirilen bir Faz III çalışmadaki ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen advers ilaç reaksiyonları aşağıda belirtilmektedir. Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Anemi Endokrin hastalıkları Yaygın: Adrenal yetmezlik Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: Hiperglisemi, diyabetes mellitus Yaygın: İştah azalması, tip 2 diyabetes mellitus, bozulmuş glukoz toleransı Bilinmiyor: Diyabetik ketoasidoz Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi Kardiyak hastalıklar Yaygın: Sinüs bradikardisi, QT uzaması Vasküler hastalıklar Yaygın: Hipotansiyon Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: İshal, abdominal ağrı, mide bulantısı Yaygın: Kusma, üst abdominal ağrı Bilinmiyor: Açık renkli yağlı dışkı Hepato-bilier hastalıklar Çok yaygın: Kolelitiyazis Yaygın: Kolesistit*, kolestaz Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Alopesi, prurit Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın: Miyalji, artralji Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin rahatsızlıklar Çok yaygın: Enjeksiyon yeri reaksiyonu, yorgunluk Araştırmalar Çok yaygın: Glikozile hemoglobinde artış Yaygın: Gama-glutamiltransferazda artış, alanin aminotransferazda artış, artmış aspartat aminotransferaz, lipazda artış, kan glukozunda artış, kan amilazda artış, protrombin zamanında uzama * Kolesistit akut kolesistiti içerir. İstenmeyen etkilerden bazılarına ilişkin açıklama Glukoz metabolizması bozuklukları: Yüksek glukoz seviyeleri, Cushing hastalığı olan hastalar üzerinde gerçekleştirilen Faz III çalışmada en sık bildirilen 3. derece laboratuvar anormalliğidir (hastaların %23,2’si). Pre diyabetik ya da diyabetik hastalarla karşılaştırıldığında, çalışmaya girişte normal glisemisi olan hastalarda ortalama HbA1c artışları daha az belirgindir (Tablo 1). Tablo 1 Çalışmaya girişteki glisemik duruma göre 6. ayda ortalama HbA1c’deki değişiklikler Çalışmaya girişte glisemik durum (n = hastaların toplam sayısı) 600 μg b.i.d. 900 μg b.i.d. Başlangıç 6. ay Başlangıç 6. ay Normoglisemik hastalar (n = 62) 5,29 6,50 5,22 6,75 Pre diyabetik hastalar (n = 38) 5,77 7,45 5,71 7,13 Diyabetik hastalar (n = 54) 6,50 7,95 6,42 8,30 Ortalama açlık plazma glukoz (FPG) düzeylerinin, yaygın olarak tedavinin ilk ayında artış gösterdiği ve takip eden aylarda azaldığı ve kararlı hale geldiği gözlenmiştir. Açlık plazma glukozu ve HbA1c değerleri genel olarak pasireotidin bırakılmasını takiben 28 günlük dönemde azalmış, fakat başlangıç değerlerinin üzerinde kalmıştır. Uzun vadeli veriler mevcut değildir. Başlangıçta HbA1c değeri ≥%7 olan ya da randomizasyon öncesinde antidiyabetik tıbbi ürünler alan hastalarda, diğer hastalara göre, açlık plazma glukozu ve HbA1c değerlerinde daha yüksek ortalama değişiklikler yönünde bir eğilim olmuştur. Hiperglisemi ve diyabetes mellitus advers reaksiyonları, sırasıyla 5 (%3,1) ve 4 (%2,5) hastada çalışmanın bırakılmasına neden olmuştur. insani amaçlı ilaca erken erişim programı dahilinde bir ketoz olgusu ve bir ketoasidoz olgusu bildirilmiştir. ile tedavi edilmiş hastalarda kan glukoz düzeylerinin takip edilmesi önerilmektedir. Gastrointestinal bozukluklar: Diğer somatostatin analoglarıyla olduğu gibi, kullanımıyla bağlantılı olarak sık sık gastrointestinal bozukluklar bildirilmiştir. Bu olaylar genellikle düşük derecelidir, girişim gerektirmez ve tedavinin sürdürülmesi neticesinde iyileşmiştir. Enjeksiyon yeri reaksiyonları: Cushing hastalığı olan kişilerde yapılan Faz III çalışmaya kaydolmuş hastaların %13,6’sında enjeksiyon yeri reaksiyonları bildirilmiştir. Enjeksiyon yeri reaksiyonları diğer popülasyonlarda yapılan klinik çalışmalarda da bildirilmiştir. En sık bildirilen olaylar lokal ağrı, eritem, hematom, hemoraji ve prurittir. Bu olaylar kendi kendine ortadan kalkmıştır ve girişim gerekmemiştir. Karaciğer enzimleri: Somatostatin analoglarının kullanımı ile birlikte karaciğer enzimlerinde geçici yükselmeler bildirilmiştir; bu durum aynı zamanda pasireotid ile yapılan klinik çalışmalardaki hastalarda da gözlenmiştir. Yükselmeler genellikle asemptomatiktir, düşük derecelidir ve tedavinin devam ettirilmesini takiben ortadan kalkmaktadır. Birkaç vakada ALT’de 3 x ULN’den daha yüksek ve bilirubinde 2 x ULN’den daha yüksek eşzamanlı yükselmeler gözlenmiştir. Tüm eşzamanlı yükselme vakaları ile tedavi başlatıldıktan sonraki on gün içinde belirlenmiştir. Hastalar klinik sekel olmadan iyileşmiş ve karaciğer fonksiyon testi sonuçları tedavi bırakıldıktan sonra başlangıç düzeylerine dönmüştür. ile tedavi başlatılmadan önce ve tedavi sırasında karaciğer enzimlerinin izlenmesi önerilmektedir. Pankreatik enzimler: Klinik çalışmalarda pasireotid alan hastalarda lipaz ve amilazda asemptomatik yükselmeler gözlenmiştir. Yükselmeler büyük oranda düşük derecelidir ve tedavinin sürdürülmesi neticesinde ortadan kalkmıştır. Pankreatit; kolelitiyazis ve akut pankreatit arasındaki ilişki nedeniyle somatostatin analoglarının kullanımı ile bağlantılı potansiyel bir advers reaksiyondur.

Glukoz metabolizması Pasireotid ile tedavi edilen sağlıklı gönüllüler ve hastalarda sıklıkla kan glukoz düzeylerinde değişiklikler gözlenmiştir. Pasireotid ile yapılan klinik çalışmalara katılanlarda hiperglisemi ve daha seyrek olarak hipoglisemi gözlenmiştir. Hiperglisemi derecesinin, prediyabetik durumlar ya da tanı almış diyabeti olan hastalarda daha yüksek olduğu görülmektedir. Pivot çalışma sırasında HbA1c düzeyleri anlamlı düzeyde yükselmiş ve stabilize olmuş, fakat başlangıç değerlerine geri dönmemiştir. Günde iki kez 0,9 mg dozu uygulanan hastalarda, hiperglisemi nedeniyle daha fazla çalışmadan ayrılma ve daha yüksek şiddetli advers olaylar bildirme oranı bildirilmiştir. Hiperglisemi gelişimi, insülin (özellikle doz sonrası dönemde) ve ayrıca inkretin hormonların (yani, glukagon benzeri peptid-1 ve glukoza bağlı insülinotropik polipeptid) salgısında azalma ile bağlantılı görünmektedir. Glisemik durum (açlık plazma glukozu/hemoglobin A1c), pasireotid ile tedaviye başlanmadan önce değerlendirilmelidir. Tedavi sırasında AKŞ /HbA1c takibinde mevcut kılavuzlar takip edilmelidir. Kan glukozu ve/veya AKŞ değerlendirmelerinin hasta tarafından takibi, ilk iki ila üç ayda haftada bir ve ardından klinik olarak endike olduğu şekilde periyodik olarak ve yine dozda herhangi bir artırmadan sonraki ilk iki ila dört haftada yapılmalıdır. Tedavinin bırakılmasından 4 hafta sonra FGP ve 3 ay sonra HbA1c monitörizasyonu yapılmalıdır. Eğer ile tedavi edilen bir hastada hiperglisemi gelişirse, hiperglisemi tedavisine yönelik bilinen tedavi kılavuzları takip edilerek anti-diyabetik tedavinin başlatılması ya da ayarlanması önerilmektedir. Eğer uygun tıbbi tedaviye rağmen kontrol edilemeyen hiperglisemi devam ederse, dozu azaltılmalı ya da tedavi bırakılmalıdır. kullanan, diyabet öyküsü olan ve olmayan hastalarda pazarlama sonrası ketoasidoz vakaları görülmüştür. Şiddetli metabolik asidoz ile uyumlu belirti ve bulgular görülen hastalar, diyabet geçmişine bakılmaksızın ketoasidoz yönünden değerlendirilmelidir. Glisemik kontrolü zayıf olan hastalarda (anti-diyabetik tedavi görürken HbA1c değerleri >%8 olarak tanımlanmaktadır), pasireotid tedavisi başlatılmadan önce ve tedavi sırasında diyabet kontrolü ve izlemi yoğunlaştırılmalıdır. Karaciğer testleri Pasireotid ile tedavi edilmiş hastalarda, aminotransferazlarda hafif ve geçici yükselmeler yaygın olarak gözlenmiştir. Birkaç vakada ALT’de (alanin aminotransferaz) 3 x normalin üst sınırından (ULN) daha yüksek ve bilirubinde 2 x ULN’den daha yüksek eşzamanlı yükselmeler de gözlenmiştir. ile tedaviden önce ve tedavi sırasında bir, iki, dört, sekiz ve on ikinci haftadan sonra karaciğer fonksiyonunun takibi önerilmektedir. Bundan sonra karaciğer fonksiyonu klinik açıdan gerekli olduğu durumlarda takip edilmelidir. Transaminaz düzeyleri artan hastalar bulgunun doğrulanması için ikinci bir karaciğer fonksiyonu değerlendirmesi ile takip edilmelidir. Eğer bulgu doğrulanırsa, hastaya, değerler tedavi öncesi düzeylere gerileyene kadar sık sık karaciğer fonksiyonu takibi yapılmalıdır. Hasta sarılık geliştirirse veya klinik açıdan anlamlı karaciğer fonksiyon bozukluğuna işaret eden semptomlar ortaya çıkarsa (AST ya da ALT’de 5 x ULN ya da daha yüksek sürekli bir artış veya 3 x ULN’den daha yüksek ALT veya AST yükselmeleri 2 x ULN’den daha yüksek bilirubin yükselmeleri ile eşzamanlı meydana gelirse) pasireotid ile tedavi bırakılmalıdır. Pasireotid ile tedavinin bırakılmasını takiben, hastalar durumları düzelene kadar takip edilmelidir. Tedavi yeniden başlatılmamalıdır. Kardiyovasküler bağlantılı olaylar Pasireotid kullanımı ile bağlantılı bradikardi bildirilmiştir. Kalp hastalığı ve/veya bradikardi için risk faktörleri olan hastalar (örn., klinik açıdan anlamlı bradikardi ya da akut miyokard infarktüsü öyküsü, yüksek dereceli kalp bloku, konjestif kalp yetmezliği (NYHA Sınıf III ya da IV), stabil olmayan angina, devamlı (sustained) ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon) dikkatli bir şekilde takip edilmelidir. Beta-blokörler, kalsiyum kanal blokörleri ya da elektrolit dengesini kontrol eden ajanlar gibi ilaçlarda doz ayarlaması gerekli olabilir. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan iki çalışmada pasireotidin EKG üzerinde QT aralığını uzattığı gösterilmiştir. Bu uzamanın klinik önemi bilinmemektedir. Cushing hastalığı olan hastalar üzerinde gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, 201 hastanın ikisinde >500 msn QTcF gözlenmiştir. Bu epizotlar sporadiktir ve klinik sonuç gözlenmeden bir kez meydana gelmiştir. Bu çalışmalarda ya da diğer hasta popülasyonları üzerinde yapılan klinik çalışmalarda torsade de pointes epizotları gözlenmemiştir. Pasireotid, aşağıdakiler gibi QT uzaması geliştirme için anlamlı risk altında olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır: konjenital uzun QT sendromu kısa zaman önce meydana gelmiş miyokard infarktüsü, konjestif kalp yetmezliği, stabil olmayan angina ya da klinik açıdan anlamlı bradikardi dahil olmak üzere kontrol edilemeyen ya da önemli kalp hastalığı QT uzamasına yol açtığı bilinen anti-aritmik tıbbi ürünlerin ya da diğer maddelerin alınması hipokalemi ve/veya hipomagnezemi QTc aralığındaki olası bir etkinin izlenmesi önerilir ve ile tedavi başlatılmadan önce, tedavi başladıktan bir hafta sonra ve sonrasında klinik açıdan endike olduğu durumlarda EKG uygulanmalıdır. Hipokalemi ve/veya hipomagnezemi tedavisine başlanmadan önce düzeltilmelidir ve tedavi sırasında periyodik olarak izlenmelidir. Hipokortizolizm ile tedavi Cushing hastalığında ACTH (adrenokortikotropik hormon) salgısının hızlı bir şekilde baskılanmasına yol açar. Hızlı ve tam ya da tama yakın ACTH baskılanması dolaşımdaki kortizol düzeylerinde bir azalmaya neden olabilir ve geçici hipokortizolizm/hipoadrenalizme yol açabilir. Dolayısıyla hastaları hipokortizolizm ile bağlantılı işaretler ve semptomlar (örn., güçsüzlük, yorgunluk, anoreksi, mide bulantısı, kusma, hipotansiyon, hiperkalemi, hiponatremi ya da hipoglisemi) açısından takip etmek ve bilgilendirmek gerekmektedir. Belgelenmiş hipokortizolizm durumunda, geçici ekzojen steroid (glukokortikoid) replasman tedavisi ve/veya doz azaltımı ya da ile tedavinin kesilmesi gerekli olabilir. Safra kesesi ve bağlantılı olaylar Kolelitiyazis (safra kesesi taşı), somatostatin analoglarının uzun süreli kullanımı ile bağlantılı iyi bilinen bir advers ilaç reaksiyonudur ve pasireotid ile yapılan klinik çalışmalarda sıklıkla bildirilmiştir. kullanan hastalarda pazarlama sonrası kolanjit vakaları görülmüştür, bu vakaların çoğu, safra taşı komplikasyonu olarak bildirilmiştir. tedavisinden önce ve tedavisi sırasında 6 ila 12 ay aralıklarla safra kesesinin ultrasonla incelenmesi önerilmektedir. ile tedavi edilen hastalarda safra taşlarının varlığı büyük oranda asemptomatiktir; semptomatik taşlar klinik uygulamaya göre tedavi edilmelidir. Hipofiz hormonları Pasireotidin farmakolojik aktivitesi somatostatini taklit ettiğinden, ACTH dışındaki hipofiz hormonlarının inhibisyonu da olasıdır. Dolayısıyla, ile tedavi başlatılmadan önce ve tedavi sırasında periyodik olarak hipofiz fonksiyonunun (örn., TSH/serbest T4, GH/IGF-1) takibi yapılmalıdır. Kadın fertilitesi üzerindeki etki Cushing hastalığı olan kadın hastalarda serum kortizol düzeylerinin azaltılması veya normalleştirilmesinin terapötik faydaları fertiliteyi olasılıkla eski haline getirebilir. Gebe kalma potansiyeline sahip kadın hastalara, ile tedavi süresince yeterli doğum kontrolü uygulamaları tavsiye edilmelidir. Böbrek yetmezliği Bağlanmamış ilaca maruziyetteki artış sebebiyle, şiddetli böbrek yetmezliği ya da son evre böbrek hastalığı olan kişilerde dikkatle kullanılmalıdır. Yardımcı maddeler Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

En yaygın yan etkiler (insidans ≥%10) şunlardır: ishal, mide bulantısı, abdominal ağrı, kolelitiyazis, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, hiperglisemi, diyabetes mellitus, yorgunluk, glikozile hemoglobin miktarında artış. Yan etkiler MedDRA primer Sistem Organ Sınıfı’na göre listelenmektedir. Cushing hastalığı olan hastalar üzerinde gerçekleştirilen bir Faz III çalışmadaki ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen advers ilaç reaksiyonları aşağıda belirtilmektedir. Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Anemi Endokrin hastalıkları Yaygın: Adrenal yetmezlik Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: Hiperglisemi, diyabetes mellitus Yaygın: İştah azalması, tip 2 diyabetes mellitus, bozulmuş glukoz toleransı Bilinmiyor: Diyabetik ketoasidoz Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi Kardiyak hastalıklar Yaygın: Sinüs bradikardisi, QT uzaması Vasküler hastalıklar Yaygın: Hipotansiyon Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: İshal, abdominal ağrı, mide bulantısı Yaygın: Kusma, üst abdominal ağrı Bilinmiyor: Açık renkli yağlı dışkı Hepato-bilier hastalıklar Çok yaygın: Kolelitiyazis Yaygın: Kolesistit*, kolestaz Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Alopesi, prurit Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın: Miyalji, artralji Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin rahatsızlıklar Çok yaygın: Enjeksiyon yeri reaksiyonu, yorgunluk Araştırmalar Çok yaygın: Glikozile hemoglobinde artış Yaygın: Gama-glutamiltransferazda artış, alanin aminotransferazda artış, artmış aspartat aminotransferaz, lipazda artış, kan glukozunda artış, kan amilazda artış, protrombin zamanında uzama * Kolesistit akut kolesistiti içerir. İstenmeyen etkilerden bazılarına ilişkin açıklama Glukoz metabolizması bozuklukları: Yüksek glukoz seviyeleri, Cushing hastalığı olan hastalar üzerinde gerçekleştirilen Faz III çalışmada en sık bildirilen 3. derece laboratuvar anormalliğidir (hastaların %23,2’si). Pre diyabetik ya da diyabetik hastalarla karşılaştırıldığında, çalışmaya girişte normal glisemisi olan hastalarda ortalama HbA1c artışları daha az belirgindir (Tablo 1). Tablo 1 Çalışmaya girişteki glisemik duruma göre 6. ayda ortalama HbA1c’deki değişiklikler Çalışmaya girişte glisemik durum (n = hastaların toplam sayısı) 600 μg b.i.d. 900 μg b.i.d. Başlangıç 6. ay Başlangıç 6. ay Normoglisemik hastalar (n = 62) 5,29 6,50 5,22 6,75 Pre diyabetik hastalar (n = 38) 5,77 7,45 5,71 7,13 Diyabetik hastalar (n = 54) 6,50 7,95 6,42 8,30 Ortalama açlık plazma glukoz (FPG) düzeylerinin, yaygın olarak tedavinin ilk ayında artış gösterdiği ve takip eden aylarda azaldığı ve kararlı hale geldiği gözlenmiştir. Açlık plazma glukozu ve HbA1c değerleri genel olarak pasireotidin bırakılmasını takiben 28 günlük dönemde azalmış, fakat başlangıç değerlerinin üzerinde kalmıştır. Uzun vadeli veriler mevcut değildir. Başlangıçta HbA1c değeri ≥%7 olan ya da randomizasyon öncesinde antidiyabetik tıbbi ürünler alan hastalarda, diğer hastalara göre, açlık plazma glukozu ve HbA1c değerlerinde daha yüksek ortalama değişiklikler yönünde bir eğilim olmuştur. Hiperglisemi ve diyabetes mellitus advers reaksiyonları, sırasıyla 5 (%3,1) ve 4 (%2,5) hastada çalışmanın bırakılmasına neden olmuştur. insani amaçlı ilaca erken erişim programı dahilinde bir ketoz olgusu ve bir ketoasidoz olgusu bildirilmiştir. ile tedavi edilmiş hastalarda kan glukoz düzeylerinin takip edilmesi önerilmektedir. Gastrointestinal bozukluklar: Diğer somatostatin analoglarıyla olduğu gibi, kullanımıyla bağlantılı olarak sık sık gastrointestinal bozukluklar bildirilmiştir. Bu olaylar genellikle düşük derecelidir, girişim gerektirmez ve tedavinin sürdürülmesi neticesinde iyileşmiştir. Enjeksiyon yeri reaksiyonları: Cushing hastalığı olan kişilerde yapılan Faz III çalışmaya kaydolmuş hastaların %13,6’sında enjeksiyon yeri reaksiyonları bildirilmiştir. Enjeksiyon yeri reaksiyonları diğer popülasyonlarda yapılan klinik çalışmalarda da bildirilmiştir. En sık bildirilen olaylar lokal ağrı, eritem, hematom, hemoraji ve prurittir. Bu olaylar kendi kendine ortadan kalkmıştır ve girişim gerekmemiştir. Karaciğer enzimleri: Somatostatin analoglarının kullanımı ile birlikte karaciğer enzimlerinde geçici yükselmeler bildirilmiştir; bu durum aynı zamanda pasireotid ile yapılan klinik çalışmalardaki hastalarda da gözlenmiştir. Yükselmeler genellikle asemptomatiktir, düşük derecelidir ve tedavinin devam ettirilmesini takiben ortadan kalkmaktadır. Birkaç vakada ALT’de 3 x ULN’den daha yüksek ve bilirubinde 2 x ULN’den daha yüksek eşzamanlı yükselmeler gözlenmiştir. Tüm eşzamanlı yükselme vakaları ile tedavi başlatıldıktan sonraki on gün içinde belirlenmiştir. Hastalar klinik sekel olmadan iyileşmiş ve karaciğer fonksiyon testi sonuçları tedavi bırakıldıktan sonra başlangıç düzeylerine dönmüştür. ile tedavi başlatılmadan önce ve tedavi sırasında karaciğer enzimlerinin izlenmesi önerilmektedir. Pankreatik enzimler: Klinik çalışmalarda pasireotid alan hastalarda lipaz ve amilazda asemptomatik yükselmeler gözlenmiştir. Yükselmeler büyük oranda düşük derecelidir ve tedavinin sürdürülmesi neticesinde ortadan kalkmıştır. Pankreatit; kolelitiyazis ve akut pankreatit arasındaki ilişki nedeniyle somatostatin analoglarının kullanımı ile bağlantılı potansiyel bir advers reaksiyondur.