RİXATHON 100MG/10ML İNFÜZYONLUK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN KONSANTRE, 2 ADET

Rituximab alan hastalarda en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları (AİR’ler), hastaların çoğunluğunda ilk infüzyon sırasında oluşan infüzyonla ilişkili reaksiyonlar olmuştur. İnfüzyonla ilişkili semptomların insidansı, sonraki infüzyonlarla belirgin şekilde azalmıştır ve sekiz doz rituximabdan sonra %1’den düşük olmuştur. Enfeksiyöz olaylar (ağırlıklı şekilde bakteriyel ve viral), yapılan klinik çalışmalar sırasında NHL olan hastalarda yaklaşık hastaların %30-55’inde ve KLL olan hastalarda hastaların %3050’sinde meydana gelmiştir. En sık bildirilen veya gözlenen ciddi advers ilaç reaksiyonları: İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (sitokin salıverilme sendromu, tümör lizis sendromu dahil), Enfeksiyonlar, Kardiyovasküler olaylar olmuştur. Bildirilen diğer ciddi AİR’ler hepatit B reaktivasyonunu ve PML’yi içermektedir. Tek başına veya kemoterapiyle kombinasyon halinde rituximab ile bildirilen AİR’lerin sıklıkları Tablo 1’de özetlenmektedir. Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasında gösterilmiştir. Yalnızca pazarlama sonrası gözetim sırasında belirlenen ve sıklıkları tahmin edilemeyen AİR’ler, “bilinmiyor” şeklinde listelenmektedir. Tablo 3: NHL ve KLL hastalığı olan, monoterapi/idame şeklinde veya kemoterapiyle kombinasyon halinde Rituximab ile tedavi uygulanan hastalarda klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası gözetim sırasında bildirilen AİR’ler Sistem Organ Sınıfı Çok yaygın olmayan Seyrek Çok seyrek Bilinmiyor Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Bakteriyel enfeksiyonlar, viral enfeksiyonlar, +bronşit Sepsis, +pnömoni, +febril enfeksiyon, +herpes zoster, +solunum yolu enfeksiyonu, mantar enfeksiyonları, etiyolojisi Ciddi viral enfeksiyon Pneumocys tis jirovecii PML Enteroviral meningoensefalit 2,3 Sistem Organ Sınıfı Çok yaygın olmayan Seyrek Çok seyrek Bilinmiyor bilinmeyen enfeksiyonlar, +akut bronşit, +sinüzit, hepatit B1 Kan ve lenf sistemi hastalıkları Nötropeni, lökopeni, +febril nötropeni, +trombositopeni Anemi, +pansitopeni, +granülositopeni Koagülasyon bozuklukları, aplastik anemi, hemolitik anemi, lenfadenopati Serum IgM düzeylerinde geçici artış 4 Geç nötropeni Bağışıklık sistemi hastalıkları İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar 4, anjiyoödem Aşırı duyarlılık Anafilaksi Tümör lizis sendromu, sitokin salıverilme sendromu, serum hastalığı İnfüzyonla ilişkili akut geri dönüşümlü trombositopeni Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hiperglisemi, kilo kaybı, periferik ödem, yüz ödemi, LDH artışı, hipokalsemi Psikiyatrik hastalıklar Depresyon, sinirlilik Sinir sistemi hastalıkları Parestezi, hipostezi, ajitasyon, uykusuzluk, vazodilatasyon, baş dönmesi, anksiyete Disgözi Periferik nöropati, fasiyal sinir felci Kraniyal nöropati, diğer duyuların kaybı Göz hastalıkları Lakrimasyon bozukluğu, konjonktivit Şiddetli görme kaybı Kulak ve iç kulak hastalıkları Kulak çınlaması, kulak ağrısı İşitme kaybı Kardiyak hastalıklar +Miyokard infarktüsü 4, 5, 7, aritmi, +atriyal fibrilasyon, taşikardi, +kardiyak bozukluk +Sol ventrikül yetmezliği, +supraventrik üler taşikardi, +ventriküler taşikardi, +anjina, +miyokardiya l iskemi, bradikardi Şiddetli kardiyak olaylar 4, 5, 7 Kalp yetmezliği, 5, 7 Sistem Organ Sınıfı Çok yaygın olmayan Seyrek Çok seyrek Bilinmiyor Vasküler hastalıklar Hipertansiyon, ortostatik hipotansiyon, hipotansiyon Vaskülit (ağırlıklı olarak kütanöz), lökositoklastik vaskülit Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Bronkospazm, solunum yolu hastalığı, göğüs ağrısı, dispne, artmış öksürükte artış, rinit Astım, bronşiyolit obliterans, akciğer hastalığı, hipoksi İnterstisyel akciğer hastalığı 8 Solunum yetmezliği Akciğer infiltrasyonu Gastrointestina l hastalıklar Bulantı Kusma, diyare, karın ağrısı, disfaji, stomatit, konstipasyon, dispepsi, anoreksi, boğaz iritasyonu Karın genişlemesi Gastrointestinal perforasyon Deri ve deri altı doku hastalıkları Kaşıntı, döküntü, +alopesi Ürtiker, terleme, gece terlemeleri, +deri hastalığı Şiddetli büllöz deri reaksiyonları,Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell Sendromu) 8 Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Hipertoni, miyalji, artralji, sırt ağrısı, boyun ağrısı, ağrı Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Böbrek yetmezliği Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Ateş, titreme, asteni, baş ağrısı Tümör ağrısı, kızarma, halsizlik, soğuk sendrom, +yorgunluk, +titreme, +çoklu organ yetmezliği Infüzyon yeri ağrısı Araştırmalar Azalmış IgG düzeyleri Her bir istenmeyen etki için görülme sıklığı, sadece ciddi (evre ≥3 Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) yaygın toksisite kriterleri) reaksiyonların dayandırıldığı “+” ile işaretlenmiş terimler haricinde, her evreden (hafif Sistem Organ Sınıfı Çok yaygın olmayan Seyrek Çok seyrek Bilinmiyor şiddetten ciddiye kadar) reaksiyona dayandırılmıştır. Sadece çalışmalarda gözlenen en yüksek sıklık rapor edilmektedir. 1 reaktivasyonu ve primer enfeksiyonları içerir; sıklık, nüks eden/refrakter KLL’de R-FC rejimine dayanmaktadır. 2 ayrıca aşağıdaki enfeksiyon bölümüne bakınız 3 Pazarlama sonrası gözetimde gözlenmiştir 4 ayrıca aşağıdaki hematolojik advers reaksiyonlar bölümüne bakınız 5 ayrıca aşağıdaki infüzyonla ilişkili reaksiyonlar bölümüne bakınız. Nadiren ölümcül vakalar bildirilmiştir. 6 kraniyal nöropati belirti ve semptomları. Rituximab tedavisinin tamamlanmasından sonra çeşitli zamanlardan birkaç aya kadar oluşmuştur. 7 başlıca geçmiş kardiyak hastalığı olan ve/veya kardiyotoksik kemoterapi almış hastalarda gözlenmiş ve çoğunlukla infüzyonla ilişkili reaksiyonlarla bağlantılı olmuştur. 8 ölümcül vakaları içerir Aşağıdaki istenmeyen etkiler, klinik çalışmalar sırasında advers olaylar olarak rapor edilmiştir, bununla birlikte, kontrol kollarına kıyasla rituximab kollarında benzer ya da daha düşük oranda rapor edilmiştir: hematoksisite, nötropenik enfeksiyon, üriner sistem enfeksiyonu, duyusal bozukluk, pireksi. Rituximab ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların %50’sinden fazlasında infüzyon ile ilişkili bir reaksiyonu düşündüren belirtiler ve semptomlar bildirilmiş ve bunlar çoğunlukla ilk infüzyon sırasında ve genelde ilk bir iki saat içinde görülmüştür. Bu belirtiler çoğunlukla ateş, titreme ve kasılmadan oluşmaktadır. Diğer semptomlar ise kızarma, anjiyoödem, bronkospazm, kusma, bulantı, ürtiker/döküntü, yorgunluk, baş ağrısı, boğazda tahriş, rinit, kaşıntı, ağrı, taşikardi, hipertansiyon, hipotansiyon, dispne, dispepsi, asteni ve tümör lizis sendromuna ilişkin belirleyici özelliklerdir. Vakaların %12’sinde infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar (bronkospazm, hipotansiyon gibi) meydana gelmiştir. Bazı vakalarda bildirilen diğer reaksiyonlar ise miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon, pulmoner ödem ve akut reversibl trombositopenidir. Anjina pektoris veya konjestif kalp yetmezliği veya şiddetli kardiyak olaylar (kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon) gibi önceden var olan kardiyak hastalıkların, pulmoner ödemin, çoklu organ yetmezliğinin, tümör lizis sendromunun, sitokin salıverilme sendromunun, böbrek yetmezliğinin ve solunum yetmezliğinin şiddetlenmesi çok az veya bilinmeyen bir sıklıkta bildirilmiştir. İnfüzyon ile ilgili semptomların insidansı, sonraki infüzyonlarla önemli ölçüde azalmış ve rituximab (içeren) tedavisinin sekizinci kürüyle %1’den daha aza inmiştir. Seçili advers reaksiyonların tanımı Enfeksiyonlar Rituximab, hastaların yaklaşık%70 ila %80’inde B hücre sayısında düşmeye neden olmuş, ancak hastaların sadece küçük bir kısmında serum immünoglobülinlerinde azalma olmuştur. Randomize çalışmaların rituximab içeren kolunda Herpes zoster’in yanı sıra lokalize olmuş kandida enfeksiyonları daha yüksek bir insidansta bildirilmiştir. Rituximab monoterapisi ile tedavi edilen hastaların %4’ünde şiddetli enfeksiyonlar raporlanmıştır. Gözlem grubu ile karşılaştırıldığında, rituximab ile 2 yıla kadarki idame tedavisi sırasında evre 3 veya 4 enfeksiyonlar dahil genel enfeksiyon sıklığı daha yüksektir. 2 yıllık tedavi periyodu boyunca rapor edilen enfeksiyonlar bakımından hiçbir kümülatif toksisite bulunmamaktadır. Ek olarak rituximab tedavisiyle bir kısmı ölümle sonuçlanan yeni, reaktive olan veya şiddetlenen diğer ciddi viral enfeksiyonlar rapor edilmiştir. Hastaların büyük çoğunluğu rituximabı kemoterapi ile birlikte veya hematopoetik kök hücre transplantasyonunun bir parçası olarak almışlardır. Bu çeşitli ciddi viral enfeksiyonlara herpes virüsleri nedeniyle oluşan enfeksiyonlar (sitomegalovirüs, Varisella zoster virüsü ve Herpes simpleks virüsü), JC virüsü (Progresif multifokal lökoensefalopati (PML)), enterovirüs (meningoensefalit) ve Hepatit C virüsü örnek verilebilir. Klinik çalışmalarda hastalık progresyonundan ve tekrar tedaviden sonra ölüme neden olabilen PML (Progresif multifokal lökoensefalopati) vakaları bildirilmiştir. Sitotoksik kemoterapi ile birlikte rituximab olan gönüllülerin çoğunda hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir. Nükseden/refrakter KLL hastalarında, evre hepatit B enfeksiyonunun (reaktivasyon ve primer enfeksiyon) insidansı R-FC’de %2’ye karşı FC’de %0 olmuştur. Önceden Kaposi sarkomu olan ve rituximab kullanan hastalarda Kaposi sarkomunda ilerleme gözlenmiştir. Bu vakalar, onaylı olmayan endikasyonlara bağlı kullanım sonucu meydana gelmiştir ve hastaların da çoğu HIV pozitif hastalardır. Hematolojik advers reaksiyonlar 4 hafta boyunca rituximab monoterapisi verilerek yapılan klinik çalışmalarda, hastaların küçük bir kısmında hematolojik anormallikler meydana gelmiştir ve bunlar genelde hafif ve geri dönüşümlüdür. Hastaların %4,2’sinde ciddi nötropeni (evre), %1,1’inde anemi ve %1,7’sinde trombositopeni bildirilmiştir. Rituximab ile yapılan 2 yıla kadarki idame tedavisi sırasında, gözlem ile karşılaştırıldığında daha yüksek bir insidansta lökopeni (%2’ye karşı %5, evre) ve nötropeni (%4’e karşı %10, evre) bildirilmiştir. Trombositopeni insidansı düşüktür (<%1, evre) ve tedavi kolları arasında farklı değildir…

Hodgkin-dışı Lenfoma (NHL) Daha önce tedavi edilmemiş evre III-IV foliküler lenfomalı yetişkin hastalarda kemoterapi ile kombinasyon halinde İndüksiyon tedavisine yanıt veren foliküler lenfomalı yetişkin hastalarda idame tedavisi olarak Kemoterapiye dirençli veya kemoterapiden sonra ikinci kez veya daha fazla nüks oluşan erişkin hastalar için evre III-IV foliküler lenfomalı yetişkin hastalarda monoterapi olarak CD20 pozitif, difüz büyük B hücreli lenfomalı yetişkin hastalarda CHOP (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizolon) kemoterapi şemasına ek olarak Daha önce tedavi edilmemiş ileri evre CD20 pozitif difüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL), Burkitt lenfoma (BL) / Burkitt lösemi (olgun B hücreli akut lüsemi) (BAL), Burkitt-benzeri lösemi (BLL) ı pediyatrik hastaların (≥6 ay <18yaş) tedavisinde kemoterapi ile birlikte kullanılması endikedir. Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) daha önce tedavi görmemiş ve nüksetmiş/dirençli KLL hastalarının tedavisinde kemoterapi ile kombinasyon halinde endikedir. Daha önce dahil monoklonal antikorlarla tedavi edilen hastalar veya önceki ile kombine kemoterapi tedavisine dirençli hastalar için etkililik ve güvenlilik konusunda yalnızca kısıtlı veri mevcuttur. Granulamatoz Polianjiitis (Wegener) (GPA) ve Mikroskobik Polianjiitis (MPA) Siklofosfamide dirençli veya siklofosfamid tedavisi verilemeyen ciddi, aktif granulamatoz polianjiitis (GPA, Wegener granülomatozu olarak da bilinir) ve mikroskobik polianjiitis (MPA)’i olan yetişkin hastalarının tedavisinde glukokortikoidlerle kombine olarak kullanılır. Ciddi, aktif GPA (Wegener) ve MPA'sı olan pediyatrik hastalarda (≥ 2 ila < 18 yaş) remisyon indüksiyonu için glukokortikoidlerle kombinasyon halinde endikedir. Pemfigus Vulgaris Orta ila şiddetli Pemfigus Vulgarisli (PV) hastaların tedavisinde endikedir.

Hodgkin dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemide kullanım için kontrendike olduğu durumlar: Etkin maddeye veya murin proteinlerine veya listelenen diğer yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık. Aktif, şiddetli enfeksiyonlar. Şiddetli immün yetmezlik durumunda olan hastalar. Granülomatozisli polianjitis (Wegener) (GPA), mikroskobik polianjitis (MPA) ve pemfigus vulgariste kullanım için kontrendike olduğu durumlar: Etkin maddeye veya ürünün içindeki herhangi bir maddeye veya mürin proteinlerine aşırı duyarlılık olması durumunda Aktif, ciddi enfeksiyonlarda İmmün sistemi ciddi şekilde baskılanmış hastalarda Ciddi kalp yetmezliğinde (New York Kalp Birliği sınıflandırılmasında Sınıf IV) veya ciddi, kontrol edilemeyen kalp hastalığında.

UYARILAR Ölümcül İnfüzyon Reaksiyonları infüzyonları ciddi, ölümcül olabilen infüzyon reaksiyonları ile sonuçlanabilir. infüzyonu sonrasındaki 24 saat içinde ölüm vakaları görülmüştür. Ölümcül infüzyon reaksiyonlarının yaklaşık %80’i ilk infüzyonla ilişkili olarak görülmüştür. İnfüzyon sırasında hastaları dikkatlice gözlemleyiniz. Evre 3 ve 4 infüzyon reaksiyonları gelişirse infüzyonunu kesiniz ve tıbbi tedavi uygulayınız. Tümör Lizis Sendromu (TLS) Hodgkin-dışı lenfoma (NHL) hastalarının tedavisi sonrasında, TLS sonucu, diyaliz gerektiren ve ölümle sonuçlanan akut renal yetmezlik görülebilir. Ciddi Mukokütanöz Reaksiyonlar kullanan hastalarda ölümcül olabilen, ciddi mukokütanöz reaksiyonlar meydana gelebilir. Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML) kullanan hastalarda PML ile sonuçlanan John Cunningham (JC) virüsü aktivasyonu ve ölüm meydana gelebilir. Hepatit B Virüs (HBV) Reaktivasyonu ile tedavi edilen hastalarda fulminan hepatit, hepatik yetmezlik ve ölümle sonuçlanabilen hepatit B reaktivasyonu gerçekleşebilir. tedavisine başlamadan önce bütün hastalar HBV enfeksiyonu açısından taranmalı ve tedavi süresince ve sonrasında hastalar izlenmelidir. HBV reaktivasyonu gelişen hastalarda acilen ve birlikte kullanılan kemoterapi ilaçları kesilmelidir. Progresif multifokal lökoensefalopati Granülomatöz polianjit mikroskobik polianjit ve pemphigus vulgaris için ile tedavi edilen tüm hastalara her infüzyonda hasta uyarı kartı verilmelidir. Uyarı kartı, progresif multifokal lökoensefalopati (PML) de dahil olmak üzere enfeksiyon riskinin artma potansiyeline ilişkin hastalar için önemli güvenlilik bilgileri içerir. Rituximab kullanımı sonrası çok seyrek ölümcül progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir. Hastalar, herhangi bir yeni veya kötüleşen nörolojik semptomlar açısından veya PML’yi düşündürebilecek belirtiler açısından düzenli aralıklarla izlenmelidir. PML’den şüphelenilmesi durumunda, PML dışlanana kadar doz uygulaması askıya alınmalıdır. Klinisyen, semptomların nörolojik disfonksiyonu gösterip göstermediğine ve nörolojik disfonksiyon varsa, bu semptomların PML’yi düşündürüp düşündürmediğine karar vermek için hastayı değerlendirmelidir. Klinik gereklilik nedeniyle, bir nörolog tarafından konsültasyon yapılması da dikkate alınmalıdır. Herhangi bir şüphe olması durumunda tercihen kontrastlı MRG, JC Viral DNA için beyin omurilik sıvısı (BOS) testi ve tekrarlı nörolojik değerlendirmeler dahil detaylı muayene dikkate alınmalıdır. Hekim, özellikle hastanın fark edemeyeceği PML semptomları (örn. bilişsel, nörolojik veya psikiyatrik semptomlar) açısından dikkatli olmalıdır. Hastanın farkında olmadığı semptomları fark edebilmeleri nedeniyle, hastaların ayrıca eşleri ve hastaya bakanlar tedavi konusunda bilgilendirilmelidirler. Eğer bir hastada PML gelişirse, dozlama kalıcı şekilde durdurulmalıdır. PML olan bağışıklığı zayıflamış hastalarda immün sistemin yeniden düzenlenmesinin ardından, stabilizasyon veya sonuçlarda iyileşme olduğu görülmüştür. PML’nin erken saptanmasının ve rituximab tedavisinin askıya alınmasının benzer stabilizasyon veya sonuçlarda iyileşme sağlayıp sağlamayacağı bilinmemektedir. Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemi İnfüzyon reaksiyonları Rituximab, sitokinlerin ve / veya diğer kimyasal medyatörlerin salınımı ile ilgili olabilecek infüzyonla ilişkili reaksiyonlarla ilişkilidir. Sitokin salıverilme sendromu, akut aşırı duyarlılık reaksiyonlarından klinik olarak ayırt edilemeyebilir. Sitokin salıverilme sendromu, tümör lizis sendromu ve anafilaktik ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarını içeren bu reaksiyon dizisi aşağıda tarif edilmiştir. Rituximab intravenöz formülasyonun pazarlama sonrası kullanımı sırasında ilk rituximab intravenöz infüzyonuna başladıktan sonra 30 dakika ila 2 saat arasında başlayan, ölümcül sonuçları olan şiddetli infüzyonla ilişkili reaksiyonlar bildirilmiştir. Bunlar pulmoner olaylar ile karakterize edilmiştir ve bazı vakalarda ateş, üşüme, titreme, hipotansiyon, ürtiker, anjiyoödem ve diğer semptomlara ek olarak hızlı tümör lizis ve tümör lizis sendromunun özellikleri bulunmaktadır. Şiddetli sitokin salıverilme sendromu, ateş, üşüme, titreme, ürtiker ve anjioödeme ek olarak sıklıkla bronkospazm ve hipoksinin eşlik ettiği şiddetli dispne ile karakterizedir. Bu sendrom, tümör lizis sendromunun hiperürisemi, hiperkalemi, hipokalsemi, hiperfosfatemi, akut böbrek yetmezliği, laktat dehidrojenaz (LDH) artışı gibi bazı özellikleriyle ilişkili olabilir ve akut solunum yetmezliğine ve ölüme yol açabilir. Akut solunum yetmezliğine, göğüs röntgeninde görülebilen pulmoner interstisyel infiltrasyon veya ödem gibi olaylar eşlik edebilir. Sendrom, genellikle ilk infüzyonun başlatılmasından sonraki bir ya da iki saat içinde kendini gösterir. Geçmişte pulmoner yetmezliği olan hastalar veya pulmoner tümör infiltrasyonu bulunan hastalar daha fazla risk altında olabilir ve bu hastalar daha dikkatli tedavi edilmelidir. Şiddetli sitokin salıverilme sendromu gelişen hastaların infüzyonları derhal kesilmelidir ve bu hastalara agresif semptomatik tedavi uygulanmalıdır. Klinik semptomlarda başta görülen iyileşmenin ardından kötüleşme olabileceğinden, bu hastalar tümör lizis sendromu ve pulmoner infiltrasyon geçene kadar veya dışlanana kadar yakından izlenmelidir. Belirtilerin ve semptomların tamamen ortadan kalkmasının ardından hastalara uygulanan tedavi, nadiren şiddetli sitokin salıverilme sendromunun tekrarlanmasıyla sonuçlanmıştır. Özellikle şiddetli sitokin salıverilme sendromu açısından yüksek risk altında olabilecek, KLL’si olan hastalar gibi tümör yükü veya dolaşımda yüksek sayıda malign hücresi (≥ 25 x 109/L) olan hastalar aşırı dikkatle tedavi edilmelidir. Bu hastalar ilk infüzyonun başından sonuna kadar çok yakından gözlemlenmelidir. Bu hastalarda, ilk infüzyon sırasında düşük bir infüzyon hızının kullanılması veya ilk kür sırasında ve lenfosit sayısının hala > 25 x 109/L olması durumunda takip eden kürlerde dozun iki güne bölünerek verilmesi göz önünde bulundurulmalıdır. İnfüzyonla ilişki tüm advers reaksiyon tipleri, tedavi uygulanan hastaların %77’sinde gözlenmiştir (hastaların %10’unda hipotansiyon ve bronkospazmın eşlik ettiği sitokin salıverilme sendromu dahil).8. Bu semptomlar genellikle rituximab infüzyonunun kesilmesiyle ve bir antipiretik, bir antihistaminik ve bazı durumlarda oksijen, intravenöz serum fizyolojik (salin solüsyonu) veya bronkodilatörlerin ve gerektiğinde glukokortikoidlerin uygulanmasıyla geri döndürülebilir olmuştur. Şiddetli reaksiyonlar için yukarıda yer alan sitokin salıverilme sendromuna bakınız. Hastalara intravenöz yolla protein verilmesinden sonra anafilaktik reaksiyonlar veya diğer aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Sitokin salıverilme sendromunun tersine, gerçek aşırı duyarlılık reaksiyonları tipik şekilde infüzyona başlanmasından sonra dakikalar içinde oluşur. Rituximab uygulaması sırasındaki alerjik reaksiyon olgularında acil kullanım için, aşırı duyarlılık reaksiyonlarının tedavisine yöenlik tedaviler, örn., epinefrin (adrenalin), antihistaminikler ve glukokortikoidler kullanıma hazır bulundurulmalıdır. Anafilaksinin klinik belirtileri, sitokin salıverilme sendromunun klinik belirtilerine (yukarıda tanımlanmıştır) benzer görünebilir. Aşırı duyarlılığa bağlı reaksiyonlar, sitokin salıverilmesine bağlı reaksiyonlardan daha az sıklıkta bildirilmiştir. Bazı vakalarda bildirilen diğer reaksiyonlar miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon, pulmoner ödem ve akut geri döndürülebilir trombositopeni olmuştur. Rituximab infüzyonu sırasında hipotansiyon oluşabileceğinden, infüzyonundan önceki 12 saatlik süre boyunca herhangi bir antihipertansif ilacın alınmamış olmasına dikkat edilmelidir. Kardiyak hastalıklar Rituximab ile tedavi edilen hastalarda anjina pektoris, atriyal çarpıntı ve fibrilasyon gibi kardiyak aritmiler, kalp yetmezliği ve/veya miyokard enfarktüsü meydana gelmiştir. Bu nedenle, kardiyak hastalık ve/veya kardiyotoksik kemoterapi öyküsü olan hastalar yakından izlenmelidir. Hematolojik toksisiteler Monoterapi şeklinde uygulanan rituximab miyelosüpresif olmadığı halde, nötrofil sayısı < 1,5 x 109 /L ve/veya trombosit sayısı < 75 x 109/L olan hastalar rituximab ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır çünkü bu tip hastalarla ilgili klinik deneyimler sınırlıdır. Rituximab, otolog kemik iliği transplantasyonu olan 21 hastada ve miyelotoksisite indüklenmediği halde kemik iliği fonksiyonlarında azalma olan diğer risk gruplarında kullanılmıştır. tedavisi sırasında düzeli olarak nötrofil ve trombosit sayımı dahil, kan hücrelerinin sayımı yapılmalıdır. Enfeksiyonlar Rituximab tedavisi sırasında ölümcül, ciddi enfeksiyonlar meydana gelebilir. Aktif, şiddetli enfeksiyonu (örn., tüberküloz, sepsis ve fırsatçı enfeksiyonlar,.3) bulunan hastalara uygulanmamalıdır. Doktorlar, tekrarlayan veya kronik enfeksiyon öyküsü bulunan veya hastayı ciddi enfeksiyonlara eğilimli hale getirecek şekilde altta yatan koşullara sahip hastalarda kullanırken dikkatli olmalıdır. Rituximab alan olgularda, ölümcül sonuçlanan fulminan hepatit de dahil olmak üzere hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir. Bu vakaların büyük çoğunluğu ayrıca sitotoksik kemoterapiye maruz kalmıştır. Nükseden/refrakter KLL hastalarında yapılan bir çalışmadan sağlanan kısıtlı veriler, rituximab tedavisinin ayrıca primer hepatit B enfeksiyonlarının sonucunu kötüleştirebildiğini göstermektedir. tedavisine başlamadan önce tüm hastalara Hepatit B virüsü (HBV) taraması yapılmalıdır. En azından bu HBsAg ve HBcAb durumlarını içermelidir. Bunlar yerel kılavuzlara göre diğer uygun belirteçlerle tamamlanabilir. Aktif hepatit B hastalığı olan hastalar ile tedavi edilmemelidir. Pozitif hepatit B serolojisi olan hastalar (HBsAg veya HBcAb), tedaviye başlamadan önce karaciğer hastalığı uzmanlarına danışmalı ve hepatit B reaktivasyonunu önlemek için yerel medikal standartlara göre izlenmeli ve tedavi edilmelidir…

Rituximab alan hastalarda en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları (AİR’ler), hastaların çoğunluğunda ilk infüzyon sırasında oluşan infüzyonla ilişkili reaksiyonlar olmuştur. İnfüzyonla ilişkili semptomların insidansı, sonraki infüzyonlarla belirgin şekilde azalmıştır ve sekiz doz rituximabdan sonra %1’den düşük olmuştur. Enfeksiyöz olaylar (ağırlıklı şekilde bakteriyel ve viral), yapılan klinik çalışmalar sırasında NHL olan hastalarda yaklaşık hastaların %30-55’inde ve KLL olan hastalarda hastaların %3050’sinde meydana gelmiştir. En sık bildirilen veya gözlenen ciddi advers ilaç reaksiyonları: İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (sitokin salıverilme sendromu, tümör lizis sendromu dahil), Enfeksiyonlar, Kardiyovasküler olaylar olmuştur. Bildirilen diğer ciddi AİR’ler hepatit B reaktivasyonunu ve PML’yi içermektedir. Tek başına veya kemoterapiyle kombinasyon halinde rituximab ile bildirilen AİR’lerin sıklıkları Tablo 1’de özetlenmektedir. Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasında gösterilmiştir. Yalnızca pazarlama sonrası gözetim sırasında belirlenen ve sıklıkları tahmin edilemeyen AİR’ler, “bilinmiyor” şeklinde listelenmektedir. Tablo 3: NHL ve KLL hastalığı olan, monoterapi/idame şeklinde veya kemoterapiyle kombinasyon halinde Rituximab ile tedavi uygulanan hastalarda klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası gözetim sırasında bildirilen AİR’ler Sistem Organ Sınıfı Çok yaygın olmayan Seyrek Çok seyrek Bilinmiyor Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Bakteriyel enfeksiyonlar, viral enfeksiyonlar, +bronşit Sepsis, +pnömoni, +febril enfeksiyon, +herpes zoster, +solunum yolu enfeksiyonu, mantar enfeksiyonları, etiyolojisi Ciddi viral enfeksiyon Pneumocys tis jirovecii PML Enteroviral meningoensefalit 2,3 Sistem Organ Sınıfı Çok yaygın olmayan Seyrek Çok seyrek Bilinmiyor bilinmeyen enfeksiyonlar, +akut bronşit, +sinüzit, hepatit B1 Kan ve lenf sistemi hastalıkları Nötropeni, lökopeni, +febril nötropeni, +trombositopeni Anemi, +pansitopeni, +granülositopeni Koagülasyon bozuklukları, aplastik anemi, hemolitik anemi, lenfadenopati Serum IgM düzeylerinde geçici artış 4 Geç nötropeni Bağışıklık sistemi hastalıkları İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar 4, anjiyoödem Aşırı duyarlılık Anafilaksi Tümör lizis sendromu, sitokin salıverilme sendromu, serum hastalığı İnfüzyonla ilişkili akut geri dönüşümlü trombositopeni Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hiperglisemi, kilo kaybı, periferik ödem, yüz ödemi, LDH artışı, hipokalsemi Psikiyatrik hastalıklar Depresyon, sinirlilik Sinir sistemi hastalıkları Parestezi, hipostezi, ajitasyon, uykusuzluk, vazodilatasyon, baş dönmesi, anksiyete Disgözi Periferik nöropati, fasiyal sinir felci Kraniyal nöropati, diğer duyuların kaybı Göz hastalıkları Lakrimasyon bozukluğu, konjonktivit Şiddetli görme kaybı Kulak ve iç kulak hastalıkları Kulak çınlaması, kulak ağrısı İşitme kaybı Kardiyak hastalıklar +Miyokard infarktüsü 4, 5, 7, aritmi, +atriyal fibrilasyon, taşikardi, +kardiyak bozukluk +Sol ventrikül yetmezliği, +supraventrik üler taşikardi, +ventriküler taşikardi, +anjina, +miyokardiya l iskemi, bradikardi Şiddetli kardiyak olaylar 4, 5, 7 Kalp yetmezliği, 5, 7 Sistem Organ Sınıfı Çok yaygın olmayan Seyrek Çok seyrek Bilinmiyor Vasküler hastalıklar Hipertansiyon, ortostatik hipotansiyon, hipotansiyon Vaskülit (ağırlıklı olarak kütanöz), lökositoklastik vaskülit Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Bronkospazm, solunum yolu hastalığı, göğüs ağrısı, dispne, artmış öksürükte artış, rinit Astım, bronşiyolit obliterans, akciğer hastalığı, hipoksi İnterstisyel akciğer hastalığı 8 Solunum yetmezliği Akciğer infiltrasyonu Gastrointestina l hastalıklar Bulantı Kusma, diyare, karın ağrısı, disfaji, stomatit, konstipasyon, dispepsi, anoreksi, boğaz iritasyonu Karın genişlemesi Gastrointestinal perforasyon Deri ve deri altı doku hastalıkları Kaşıntı, döküntü, +alopesi Ürtiker, terleme, gece terlemeleri, +deri hastalığı Şiddetli büllöz deri reaksiyonları,Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell Sendromu) 8 Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Hipertoni, miyalji, artralji, sırt ağrısı, boyun ağrısı, ağrı Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Böbrek yetmezliği Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Ateş, titreme, asteni, baş ağrısı Tümör ağrısı, kızarma, halsizlik, soğuk sendrom, +yorgunluk, +titreme, +çoklu organ yetmezliği Infüzyon yeri ağrısı Araştırmalar Azalmış IgG düzeyleri Her bir istenmeyen etki için görülme sıklığı, sadece ciddi (evre ≥3 Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) yaygın toksisite kriterleri) reaksiyonların dayandırıldığı “+” ile işaretlenmiş terimler haricinde, her evreden (hafif Sistem Organ Sınıfı Çok yaygın olmayan Seyrek Çok seyrek Bilinmiyor şiddetten ciddiye kadar) reaksiyona dayandırılmıştır. Sadece çalışmalarda gözlenen en yüksek sıklık rapor edilmektedir. 1 reaktivasyonu ve primer enfeksiyonları içerir; sıklık, nüks eden/refrakter KLL’de R-FC rejimine dayanmaktadır. 2 ayrıca aşağıdaki enfeksiyon bölümüne bakınız 3 Pazarlama sonrası gözetimde gözlenmiştir 4 ayrıca aşağıdaki hematolojik advers reaksiyonlar bölümüne bakınız 5 ayrıca aşağıdaki infüzyonla ilişkili reaksiyonlar bölümüne bakınız. Nadiren ölümcül vakalar bildirilmiştir. 6 kraniyal nöropati belirti ve semptomları. Rituximab tedavisinin tamamlanmasından sonra çeşitli zamanlardan birkaç aya kadar oluşmuştur. 7 başlıca geçmiş kardiyak hastalığı olan ve/veya kardiyotoksik kemoterapi almış hastalarda gözlenmiş ve çoğunlukla infüzyonla ilişkili reaksiyonlarla bağlantılı olmuştur. 8 ölümcül vakaları içerir Aşağıdaki istenmeyen etkiler, klinik çalışmalar sırasında advers olaylar olarak rapor edilmiştir, bununla birlikte, kontrol kollarına kıyasla rituximab kollarında benzer ya da daha düşük oranda rapor edilmiştir: hematoksisite, nötropenik enfeksiyon, üriner sistem enfeksiyonu, duyusal bozukluk, pireksi. Rituximab ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların %50’sinden fazlasında infüzyon ile ilişkili bir reaksiyonu düşündüren belirtiler ve semptomlar bildirilmiş ve bunlar çoğunlukla ilk infüzyon sırasında ve genelde ilk bir iki saat içinde görülmüştür. Bu belirtiler çoğunlukla ateş, titreme ve kasılmadan oluşmaktadır. Diğer semptomlar ise kızarma, anjiyoödem, bronkospazm, kusma, bulantı, ürtiker/döküntü, yorgunluk, baş ağrısı, boğazda tahriş, rinit, kaşıntı, ağrı, taşikardi, hipertansiyon, hipotansiyon, dispne, dispepsi, asteni ve tümör lizis sendromuna ilişkin belirleyici özelliklerdir. Vakaların %12’sinde infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar (bronkospazm, hipotansiyon gibi) meydana gelmiştir. Bazı vakalarda bildirilen diğer reaksiyonlar ise miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon, pulmoner ödem ve akut reversibl trombositopenidir. Anjina pektoris veya konjestif kalp yetmezliği veya şiddetli kardiyak olaylar (kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon) gibi önceden var olan kardiyak hastalıkların, pulmoner ödemin, çoklu organ yetmezliğinin, tümör lizis sendromunun, sitokin salıverilme sendromunun, böbrek yetmezliğinin ve solunum yetmezliğinin şiddetlenmesi çok az veya bilinmeyen bir sıklıkta bildirilmiştir. İnfüzyon ile ilgili semptomların insidansı, sonraki infüzyonlarla önemli ölçüde azalmış ve rituximab (içeren) tedavisinin sekizinci kürüyle %1’den daha aza inmiştir. Seçili advers reaksiyonların tanımı Enfeksiyonlar Rituximab, hastaların yaklaşık%70 ila %80’inde B hücre sayısında düşmeye neden olmuş, ancak hastaların sadece küçük bir kısmında serum immünoglobülinlerinde azalma olmuştur. Randomize çalışmaların rituximab içeren kolunda Herpes zoster’in yanı sıra lokalize olmuş kandida enfeksiyonları daha yüksek bir insidansta bildirilmiştir. Rituximab monoterapisi ile tedavi edilen hastaların %4’ünde şiddetli enfeksiyonlar raporlanmıştır. Gözlem grubu ile karşılaştırıldığında, rituximab ile 2 yıla kadarki idame tedavisi sırasında evre 3 veya 4 enfeksiyonlar dahil genel enfeksiyon sıklığı daha yüksektir. 2 yıllık tedavi periyodu boyunca rapor edilen enfeksiyonlar bakımından hiçbir kümülatif toksisite bulunmamaktadır. Ek olarak rituximab tedavisiyle bir kısmı ölümle sonuçlanan yeni, reaktive olan veya şiddetlenen diğer ciddi viral enfeksiyonlar rapor edilmiştir. Hastaların büyük çoğunluğu rituximabı kemoterapi ile birlikte veya hematopoetik kök hücre transplantasyonunun bir parçası olarak almışlardır. Bu çeşitli ciddi viral enfeksiyonlara herpes virüsleri nedeniyle oluşan enfeksiyonlar (sitomegalovirüs, Varisella zoster virüsü ve Herpes simpleks virüsü), JC virüsü (Progresif multifokal lökoensefalopati (PML)), enterovirüs (meningoensefalit) ve Hepatit C virüsü örnek verilebilir. Klinik çalışmalarda hastalık progresyonundan ve tekrar tedaviden sonra ölüme neden olabilen PML (Progresif multifokal lökoensefalopati) vakaları bildirilmiştir. Sitotoksik kemoterapi ile birlikte rituximab olan gönüllülerin çoğunda hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir. Nükseden/refrakter KLL hastalarında, evre hepatit B enfeksiyonunun (reaktivasyon ve primer enfeksiyon) insidansı R-FC’de %2’ye karşı FC’de %0 olmuştur. Önceden Kaposi sarkomu olan ve rituximab kullanan hastalarda Kaposi sarkomunda ilerleme gözlenmiştir. Bu vakalar, onaylı olmayan endikasyonlara bağlı kullanım sonucu meydana gelmiştir ve hastaların da çoğu HIV pozitif hastalardır. Hematolojik advers reaksiyonlar 4 hafta boyunca rituximab monoterapisi verilerek yapılan klinik çalışmalarda, hastaların küçük bir kısmında hematolojik anormallikler meydana gelmiştir ve bunlar genelde hafif ve geri dönüşümlüdür. Hastaların %4,2’sinde ciddi nötropeni (evre), %1,1’inde anemi ve %1,7’sinde trombositopeni bildirilmiştir. Rituximab ile yapılan 2 yıla kadarki idame tedavisi sırasında, gözlem ile karşılaştırıldığında daha yüksek bir insidansta lökopeni (%2’ye karşı %5, evre) ve nötropeni (%4’e karşı %10, evre) bildirilmiştir. Trombositopeni insidansı düşüktür (<%1, evre) ve tedavi kolları arasında farklı değildir…