RINVOQ 45 MG UZATILMIŞ SALIMLI TABLET, 28 ADET

Upadasitinib, aşağıdaki hastalarda yalnızca uygun tedavi alternatifleri bulunmuyorsa kullanılmalıdır: 65 yaş ve üzeri, Mevcut durumda sigara kullanan veya geçmişte uzun süre sigara kullanmış hastalar, Diğer kardiyovasküler veya malignite risk faktörlerine sahip olan hastalar, Yukarıda listelenlerin dışında VTE risk faktörlerine sahip olan hastalar 65 yaş ve üzeri hastalarda kullanım Büyük ölçekli, randomize bir tofasitinib (başka bir Janus Kinaz (JAK) inhibitörü) çalışmasında gözlemlendiği gibi, 65 yaş ve üzerindeki hastalarda MAKO, maligniteler, ciddi enfeksiyonlar ve tüm nedenlere bağlı mortalite riskinin artması göz önüne alındığında, upadasitinib yalnızca bu hastalarda uygun tedavi alternatifleri yoksa kullanılmalıdır. 65 yaş ve üzeri hastalarda, günde bir kez 30 mg upadasitinib ile advers reaksiyon riskinde artış bulunmaktadır. Sonuç olarak, bu hasta popülasyonunda uzun süreli kullanım için önerilen doz günde bir kez 15 mg'dır. İmmünosüpresif tıbbi ürünler Azatioprin, 6-merkaptopürin, siklosporin, takrolimus ve biyolojik DMARD’lar veya diğer JAK inhibitörleri gibi diğer potent immunosüpresanlar ile kombinasyon, klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir ve ilave bir immunosüpresyon riskinin dışlanması nedeniyle önerilmemektedir. Ciddi enfeksiyonlar Upadasitinib tedavisi gören hastalarda ciddi ve bazen ölümcül olan enfeksiyonlar bildirilmiştir. Upadasitinib ile en sık bildirilen ciddi enfeksiyonlar pnömoni ve selülit olarak rapor edilmiştir. Upadasitinib alan hastalarda bakteriyel menenjit ve sepsis vakaları bildirilmiştir. Upadasitinib ile fırsatçı enfeksiyonlar arasında tüberküloz, multidermatomal herpes zoster, oral/özofageal kandidiyazis ve kriptokokoz bildirilmiştir. Lokalize enfeksiyonlar dahil olmak üzere aktif, ciddi bir enfeksiyonu olan hastalarda upadasitinib tedavisi başlatılmamalıdır. Aşağıdaki hastalarda upadasitinib başlatılmadan önce tedavinin risk ve faydaları gözden geçirilmelidir: 1) Kronik veya tekrarlayan enfeksiyonu olan, 2) Tüberküloza maruz kalan, 3) Ciddi veya fırsatçı bir enfeksiyon öyküsü olan, 4) Endemik tüberküloz veya endemik mikoz bölgelerinde yaşayan veya seyahat eden; veya 5) Enfeksiyona yatkın hale getirebilecek altta yatan hastalıkları olan Upadasitinib tedavisi sırasında ve sonrasında enfeksiyon belirti ve semptomlarının gelişimi açısından hastalar yakından izlenmelidir. Bir hastada ciddi veya fırsatçı bir enfeksiyon gelişirse, upadasitinib tedavisi kesilmelidir. Upadasitinib tedavisi sırasında yeni bir enfeksiyon gelişen bir hasta, immun yetmezliği olan bir hastaya yönelik uygun, hızlı ve eksiksiz tanı testine tabi tutulmalıdır; uygun antimikrobiyal tedavi başlatılmalı, hasta yakından izlenmeli ve hasta antimikrobiyal tedaviye yanıt vermiyorsa upadasitinib tedavisi kesilmelidir. Enfeksiyon kontrol altına alındıktan sonra upadasitinib tedavisine devam edilebilir. 15 mg upadasitinibe kıyasla 30 mg upadasitinib ile daha yüksek oranda ciddi enfeksiyon gözlenmiştir. Yaşlılarda ve diyabetik popülasyonda enfeksiyon insidansının genelde daha yüksek olması nedeniyle, yaşlıların ve diyabeti olan hastaların tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır. 65 yaş ve üzeri hastalarda, upadasitinib yalnızca uygun tedavi alternatifleri bulunmuyorsa kullanılmalıdır. Tüberküloz Hastalar, upadasitinib tedavisine başlamadan önce tüberküloz (TB) için taranmalıdır. Aktif TB’si olan hastalara upadasitinib verilmemelidir. Önceden tedavi edilmemiş, latent TB hastalarında ya da TB enfeksiyonu için risk faktörüne sahip olan hastalarda upadasitinibe başlanmadan önce anti-TB tedavisi düşünülmelidir. TB tedavisinde uzman bir hekime danışılması, her bir hasta için anti-TB tedavisine başlanmasının uygun olup olmadığına karar vermekte yardımcı olması için önerilmektedir. Hastalar, tedaviye başlamadan önce latent TB enfeksiyonu için negatif test sonucu olan hastalar da dahil olmak üzere, TB belirtileri ve semptomlarının gelişimi için izlenmelidir. Viral reaktivasyon Klinik çalışmalarda herpes virüs reaktivasyonu (örn., herpes zoster) olguları dahil olmak üzere viral reaktivasyon bildirilmiştir. Herpes zoster riskinin upadasitinib ile tedavi edilen Japon hastalarda daha yüksek olduğu görülmektedir. Bir hastada herpes zoster gelişirse, epizod düzelinceye kadar upadasitinib tedavisinin kesilmesi göz önünde bulundurulmalıdır. Upadasitinib tedavisi başlatılmadan önce ve tedavi sırasında viral hepatit için tarama ve reaktivasyon için izlem yapılmalıdır. Hepatit C antikoru ve hepatit C virüs RNA’sı yönünden pozitif olan hastalar, klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Hepatit B yüzey antijeni veya hepatit B virüsü DNA'sı yönünden pozitif olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Upadasitinib alırken hepatit B virüsü DNA’sı tespit edilirse, bir karaciğer uzmanına danışılmalıdır. Aşılama Upadasitinib alan hastalarda canlı aşılarla aşılamaya yanıt konusunda herhangi bir veri bulunmamaktadır. Upadasitinib tedavisi sırasında veya tedavinin hemen öncesinde canlı, atenüe aşıların kullanılması önerilmemektedir. Upadasitinib başlatılmadan önce, mevcut immünizasyon kılavuzlarıyla uyumlu olarak profilaktik zoster aşıları da dahil olmak üzere tüm immünizasyonlarla ilgili son gelişmelerin hastalara anlatılması önerilmektedir (adjuvantlı rekombinant glikoprotein E herpes zoster aşısı, inaktif pnömokok polisakkarit konjugat aşısı (13-valanlı, adsorbe edilmiş) ve upadasitinib ile birlikte kullanıma ilişkin veriler için.1). Malignite Upadasitinib dahil JAK inhibitörleri alan hastalarda lenfoma ve diğer maligniteler bildirilmiştir. En az bir ilave kardiyovasküler risk faktörü bulunan 50 yaş ve üzeri romatoid artrit hastalarında yapılan büyük ölçekli, randomize, aktif kontrollü bir tofasitinib (başka bir JAK inhibitörü) çalışmasında, tümör nekroz faktörü (TNF) inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile özellikle akciğer kanseri, lenfoma ve melanom dışı cilt kanseri (MDCK) olmak üzere daha yüksek oranda malignite gözlenmiştir. 15 mg upadasitinibe kıyasla 30 mg upadasitinib ile daha yüksek oranda malignite gözlenmiştir. 65 yaş ve üstü hastalarda, hâlihazırda uzun süredir sigara içen veya geçmişte uzun süre sigara içmiş olan hastalarda veya diğer malignite risk faktörleri (örn., mevcut malignite veya malignite öyküsü) olan hastalarda upadasitinib yalnızca uygun tedavi alternatifleri yoksa kullanılmalıdır. Melanom dışı cilt kanseri Upadasitinib ile tedavi edilen hastalarda melanom dışı cilt kanserleri (MDCK’leri) bildirilmiştir. 15 mg upadasitinibe kıyasla 30 mg upadasitinib ile daha yüksek oranda MDCK gözlenmiştir. Özellikle cilt kanseri için risk faktörlerine sahip tüm hastalar için düzenli cilt muayenesi önerilmektedir. Hematolojik anormallikler Klinik çalışmalarda hastaların ≤%1'inde; Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) <1 x 109 hücre/L, Mutlak Lenfosit Sayısı (MLS) <0,5 x 109 hücre/L ve hemoglobin <8 g/dL olarak bildirilmiştir. Rutin hasta yönetimi sırasında MNS <1 x 109 hücre/L, MLS <0,5 x 109 hücre/L veya hemoglobin <8 g/dL düzeyi gözlenen hastalarda tedavi başlatılmamalı veya tedavi geçici olarak durdurulmalıdır. Gastrointestinal perforasyonlar Klinik araştırmalarda ve pazarlama sonrası kaynaklarda divertikülit olayları ve gastrointestinal perforasyonlar bildirilmiştir. Upadasitinib, gastrointestinal perforasyon riski altında olabilecek hastalarda (örn., divertiküler hastalığı olan, divertikülit öyküsü olan veya steroidal olmayan anti enflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), kortikosteroidler veya opioidler alan hastalarda) dikkatli kullanılmalıdır. Aktif Crohn hastalığı olan hastalarda intestinal perforasyon gelişme riski yüksektir. Yeni başlayan abdominal bulgu ve semptomlarla başvuran hastalar, gastrointestinal perforasyonun veya divertikülitin erken dönemde belirlenmesi için derhal değerlendirilmelidir. Majör advers kardiyovasküler olaylar Upadasitinib ile yapılan klinik çalışmalarda MAKO gözlenmiştir. En az bir ilave kardiyovasküler risk faktörü bulunan 50 yaş ve üzeri romatoid artrit hastalarında yapılan büyük ölçekli, randomize, aktif kontrollü bir tofasitinib (farklı bir JAK inhibitörü) çalışmasında, TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü (MI) ve ölümcül olmayan inme olarak tanımlanan daha yüksek oranda MAKO gözlenmiştir. Bu nedenle, 65 yaş ve üstü hastalarda, hâlihazırda uzun süredir sigara içen veya geçmişte uzun süre sigara içmiş olan hastalarda ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalık veya diğer kardiyovasküler risk faktörleri öyküsü olan hastalarda upadasitinib yalnızca uygun tedavi alternatifleri yoksa kullanılmalıdır. Lipidler Upadasitinib tedavisi; total kolesterol, düşük dansiteli lipoprotein (LDL) kolesterol ve yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) kolesterol de dahil olmak üzere lipid parametrelerindeki doza bağlı artışlarla ilişkili bulunmuştur. Kanıtlar sınırlı olsa da, LDL kolesterol düzeylerindeki yükselmeler, statin tedavisine yanıt olarak tedavi öncesi düzeylere inmiştir. Bu lipid parametre yüksekliklerinin kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerindeki etkisi belirlenmemiştir (izleme yönlendirmesi için.2). Karaciğer transaminaz yükselmeleri Upadasitinib ile tedavi, plaseboya kıyasla karaciğer enzimi yükselmesindeki artan indisans ile ilişkilendirilmiştir. Tedavi başlangıcında ve devamında rutin hasta tedavisine göre değerlendirilmelidir. İlaca bağlı olası karaciğer hasarı vakalarını tanımlamak için karaciğer enzim yükselmesinin nedeninin derhal araştırılması önerilmektedir. Rutin hasta tedavisi sırasında ALT veya AST’de artış gözlemlenirse ve ilaca bağlı karaciğer hasarından şüphe edilirse, bu tanı dışlanıncaya kadar upadasitinib tedavisi kesilmelidir. Venöz tromboembolizm Upadasitinib için klinik çalışmalarda derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli (PE) vakaları gözlenmiştir…

Ülseratif kolit, konvansiyonel tedaviye ve bir biyolojik ajana yetersiz yanıt veren, yanıtın kaybedildiği veya intolerans gösteren orta ila şiddetli aktif ülseratif koliti bulunan erişkin hastaların tedavisinde endikedir. Diğer JAK inhibitörleri, ülseratif kolit için kullanılan biyolojik terapiler veya azatioprin ve siklosporin gibi potent immunsüpresifler ile birlikte kullanılması uygun değildir. Crohn hastalığı, konvansiyonel tedaviye ve bir biyolojik ajana yetersiz yanıt veren, yanıtın kaybedildiği veya intolerans gösteren orta ila şiddetli aktif Crohn hastalığı bulunan erişkin hastaların tedavisinde endikedir. Diğer JAK inhibitörleri, Crohn hastalığı için kullanılan biyolojik terapiler veya azatioprin ve siklosporin gibi potent immunsüpresifler ile birlikte kullanılması uygun değildir.

Upadasitinib, aşağıdaki hastalarda yalnızca uygun tedavi alternatifleri bulunmuyorsa kullanılmalıdır: 65 yaş ve üzeri, Mevcut durumda sigara kullanan veya geçmişte uzun süre sigara kullanmış hastalar, Diğer kardiyovasküler veya malignite risk faktörlerine sahip olan hastalar, Yukarıda listelenlerin dışında VTE risk faktörlerine sahip olan hastalar 65 yaş ve üzeri hastalarda kullanım Büyük ölçekli, randomize bir tofasitinib (başka bir Janus Kinaz (JAK) inhibitörü) çalışmasında gözlemlendiği gibi, 65 yaş ve üzerindeki hastalarda MAKO, maligniteler, ciddi enfeksiyonlar ve tüm nedenlere bağlı mortalite riskinin artması göz önüne alındığında, upadasitinib yalnızca bu hastalarda uygun tedavi alternatifleri yoksa kullanılmalıdır. 65 yaş ve üzeri hastalarda, günde bir kez 30 mg upadasitinib ile advers reaksiyon riskinde artış bulunmaktadır. Sonuç olarak, bu hasta popülasyonunda uzun süreli kullanım için önerilen doz günde bir kez 15 mg'dır. İmmünosüpresif tıbbi ürünler Azatioprin, 6-merkaptopürin, siklosporin, takrolimus ve biyolojik DMARD’lar veya diğer JAK inhibitörleri gibi diğer potent immunosüpresanlar ile kombinasyon, klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir ve ilave bir immunosüpresyon riskinin dışlanması nedeniyle önerilmemektedir. Ciddi enfeksiyonlar Upadasitinib tedavisi gören hastalarda ciddi ve bazen ölümcül olan enfeksiyonlar bildirilmiştir. Upadasitinib ile en sık bildirilen ciddi enfeksiyonlar pnömoni ve selülit olarak rapor edilmiştir. Upadasitinib alan hastalarda bakteriyel menenjit ve sepsis vakaları bildirilmiştir. Upadasitinib ile fırsatçı enfeksiyonlar arasında tüberküloz, multidermatomal herpes zoster, oral/özofageal kandidiyazis ve kriptokokoz bildirilmiştir. Lokalize enfeksiyonlar dahil olmak üzere aktif, ciddi bir enfeksiyonu olan hastalarda upadasitinib tedavisi başlatılmamalıdır. Aşağıdaki hastalarda upadasitinib başlatılmadan önce tedavinin risk ve faydaları gözden geçirilmelidir: 1) Kronik veya tekrarlayan enfeksiyonu olan, 2) Tüberküloza maruz kalan, 3) Ciddi veya fırsatçı bir enfeksiyon öyküsü olan, 4) Endemik tüberküloz veya endemik mikoz bölgelerinde yaşayan veya seyahat eden; veya 5) Enfeksiyona yatkın hale getirebilecek altta yatan hastalıkları olan Upadasitinib tedavisi sırasında ve sonrasında enfeksiyon belirti ve semptomlarının gelişimi açısından hastalar yakından izlenmelidir. Bir hastada ciddi veya fırsatçı bir enfeksiyon gelişirse, upadasitinib tedavisi kesilmelidir. Upadasitinib tedavisi sırasında yeni bir enfeksiyon gelişen bir hasta, immun yetmezliği olan bir hastaya yönelik uygun, hızlı ve eksiksiz tanı testine tabi tutulmalıdır; uygun antimikrobiyal tedavi başlatılmalı, hasta yakından izlenmeli ve hasta antimikrobiyal tedaviye yanıt vermiyorsa upadasitinib tedavisi kesilmelidir. Enfeksiyon kontrol altına alındıktan sonra upadasitinib tedavisine devam edilebilir. 15 mg upadasitinibe kıyasla 30 mg upadasitinib ile daha yüksek oranda ciddi enfeksiyon gözlenmiştir. Yaşlılarda ve diyabetik popülasyonda enfeksiyon insidansının genelde daha yüksek olması nedeniyle, yaşlıların ve diyabeti olan hastaların tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır. 65 yaş ve üzeri hastalarda, upadasitinib yalnızca uygun tedavi alternatifleri bulunmuyorsa kullanılmalıdır. Tüberküloz Hastalar, upadasitinib tedavisine başlamadan önce tüberküloz (TB) için taranmalıdır. Aktif TB’si olan hastalara upadasitinib verilmemelidir. Önceden tedavi edilmemiş, latent TB hastalarında ya da TB enfeksiyonu için risk faktörüne sahip olan hastalarda upadasitinibe başlanmadan önce anti-TB tedavisi düşünülmelidir. TB tedavisinde uzman bir hekime danışılması, her bir hasta için anti-TB tedavisine başlanmasının uygun olup olmadığına karar vermekte yardımcı olması için önerilmektedir. Hastalar, tedaviye başlamadan önce latent TB enfeksiyonu için negatif test sonucu olan hastalar da dahil olmak üzere, TB belirtileri ve semptomlarının gelişimi için izlenmelidir. Viral reaktivasyon Klinik çalışmalarda herpes virüs reaktivasyonu (örn., herpes zoster) olguları dahil olmak üzere viral reaktivasyon bildirilmiştir. Herpes zoster riskinin upadasitinib ile tedavi edilen Japon hastalarda daha yüksek olduğu görülmektedir. Bir hastada herpes zoster gelişirse, epizod düzelinceye kadar upadasitinib tedavisinin kesilmesi göz önünde bulundurulmalıdır. Upadasitinib tedavisi başlatılmadan önce ve tedavi sırasında viral hepatit için tarama ve reaktivasyon için izlem yapılmalıdır. Hepatit C antikoru ve hepatit C virüs RNA’sı yönünden pozitif olan hastalar, klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Hepatit B yüzey antijeni veya hepatit B virüsü DNA'sı yönünden pozitif olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Upadasitinib alırken hepatit B virüsü DNA’sı tespit edilirse, bir karaciğer uzmanına danışılmalıdır. Aşılama Upadasitinib alan hastalarda canlı aşılarla aşılamaya yanıt konusunda herhangi bir veri bulunmamaktadır. Upadasitinib tedavisi sırasında veya tedavinin hemen öncesinde canlı, atenüe aşıların kullanılması önerilmemektedir. Upadasitinib başlatılmadan önce, mevcut immünizasyon kılavuzlarıyla uyumlu olarak profilaktik zoster aşıları da dahil olmak üzere tüm immünizasyonlarla ilgili son gelişmelerin hastalara anlatılması önerilmektedir (adjuvantlı rekombinant glikoprotein E herpes zoster aşısı, inaktif pnömokok polisakkarit konjugat aşısı (13-valanlı, adsorbe edilmiş) ve upadasitinib ile birlikte kullanıma ilişkin veriler için.1). Malignite Upadasitinib dahil JAK inhibitörleri alan hastalarda lenfoma ve diğer maligniteler bildirilmiştir. En az bir ilave kardiyovasküler risk faktörü bulunan 50 yaş ve üzeri romatoid artrit hastalarında yapılan büyük ölçekli, randomize, aktif kontrollü bir tofasitinib (başka bir JAK inhibitörü) çalışmasında, tümör nekroz faktörü (TNF) inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile özellikle akciğer kanseri, lenfoma ve melanom dışı cilt kanseri (MDCK) olmak üzere daha yüksek oranda malignite gözlenmiştir. 15 mg upadasitinibe kıyasla 30 mg upadasitinib ile daha yüksek oranda malignite gözlenmiştir. 65 yaş ve üstü hastalarda, hâlihazırda uzun süredir sigara içen veya geçmişte uzun süre sigara içmiş olan hastalarda veya diğer malignite risk faktörleri (örn., mevcut malignite veya malignite öyküsü) olan hastalarda upadasitinib yalnızca uygun tedavi alternatifleri yoksa kullanılmalıdır. Melanom dışı cilt kanseri Upadasitinib ile tedavi edilen hastalarda melanom dışı cilt kanserleri (MDCK’leri) bildirilmiştir. 15 mg upadasitinibe kıyasla 30 mg upadasitinib ile daha yüksek oranda MDCK gözlenmiştir. Özellikle cilt kanseri için risk faktörlerine sahip tüm hastalar için düzenli cilt muayenesi önerilmektedir. Hematolojik anormallikler Klinik çalışmalarda hastaların ≤%1'inde; Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) <1 x 109 hücre/L, Mutlak Lenfosit Sayısı (MLS) <0,5 x 109 hücre/L ve hemoglobin <8 g/dL olarak bildirilmiştir. Rutin hasta yönetimi sırasında MNS <1 x 109 hücre/L, MLS <0,5 x 109 hücre/L veya hemoglobin <8 g/dL düzeyi gözlenen hastalarda tedavi başlatılmamalı veya tedavi geçici olarak durdurulmalıdır. Gastrointestinal perforasyonlar Klinik araştırmalarda ve pazarlama sonrası kaynaklarda divertikülit olayları ve gastrointestinal perforasyonlar bildirilmiştir. Upadasitinib, gastrointestinal perforasyon riski altında olabilecek hastalarda (örn., divertiküler hastalığı olan, divertikülit öyküsü olan veya steroidal olmayan anti enflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), kortikosteroidler veya opioidler alan hastalarda) dikkatli kullanılmalıdır. Aktif Crohn hastalığı olan hastalarda intestinal perforasyon gelişme riski yüksektir. Yeni başlayan abdominal bulgu ve semptomlarla başvuran hastalar, gastrointestinal perforasyonun veya divertikülitin erken dönemde belirlenmesi için derhal değerlendirilmelidir. Majör advers kardiyovasküler olaylar Upadasitinib ile yapılan klinik çalışmalarda MAKO gözlenmiştir. En az bir ilave kardiyovasküler risk faktörü bulunan 50 yaş ve üzeri romatoid artrit hastalarında yapılan büyük ölçekli, randomize, aktif kontrollü bir tofasitinib (farklı bir JAK inhibitörü) çalışmasında, TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü (MI) ve ölümcül olmayan inme olarak tanımlanan daha yüksek oranda MAKO gözlenmiştir. Bu nedenle, 65 yaş ve üstü hastalarda, hâlihazırda uzun süredir sigara içen veya geçmişte uzun süre sigara içmiş olan hastalarda ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalık veya diğer kardiyovasküler risk faktörleri öyküsü olan hastalarda upadasitinib yalnızca uygun tedavi alternatifleri yoksa kullanılmalıdır. Lipidler Upadasitinib tedavisi; total kolesterol, düşük dansiteli lipoprotein (LDL) kolesterol ve yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) kolesterol de dahil olmak üzere lipid parametrelerindeki doza bağlı artışlarla ilişkili bulunmuştur. Kanıtlar sınırlı olsa da, LDL kolesterol düzeylerindeki yükselmeler, statin tedavisine yanıt olarak tedavi öncesi düzeylere inmiştir. Bu lipid parametre yüksekliklerinin kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerindeki etkisi belirlenmemiştir (izleme yönlendirmesi için.2). Karaciğer transaminaz yükselmeleri Upadasitinib ile tedavi, plaseboya kıyasla karaciğer enzimi yükselmesindeki artan indisans ile ilişkilendirilmiştir. Tedavi başlangıcında ve devamında rutin hasta tedavisine göre değerlendirilmelidir. İlaca bağlı olası karaciğer hasarı vakalarını tanımlamak için karaciğer enzim yükselmesinin nedeninin derhal araştırılması önerilmektedir. Rutin hasta tedavisi sırasında ALT veya AST’de artış gözlemlenirse ve ilaca bağlı karaciğer hasarından şüphe edilirse, bu tanı dışlanıncaya kadar upadasitinib tedavisi kesilmelidir. Venöz tromboembolizm Upadasitinib için klinik çalışmalarda derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli (PE) vakaları gözlenmiştir…

En yaygın ciddi advers reaksiyonlar, ciddi enfeksiyonlardır. Upadasitinibin uzun süreli tedaviyle gözlemlenen güvenlilik profili, genel olarak tüm endikasyonlar genelinde plasebo kontrollü dönemde görülen güvenlilik profiliyle benzer bulunmuştur. Advers reaksiyonların tablosal özeti Aşağıda listelenen advers reaksiyonlar, klinik çalışma ve pazarlama sonrası deneyimlere dayanmaktadır. Aşağıda listelenen advers reaksiyonların sıklığı şu düzen kullanılarak tanımlanmaktadır: Çok yaygın:; yaygın:; yaygın olmayan:; seyrek: ve çok seyrek:; Tablo 3’te verilen sıklıklar, romatizmal hastalık (15 mg), atopik dermatit (15 mg ve 30 mg), ülseratif kolit (15 mg, 30 mg ve 45 mg) veya Crohn hastalığı (15 mg, 30 mg ve 45 mg) ile ilgili klinik çalışmalarda upadasitinib ile bildirilen advers reaksiyon oranlarının daha yüksek olanlarına dayanmaktadır. Endikasyonlar arasında sıklık bakımından dikkate değer farklılıkların gözlemlendiği durumlar, tablonun altında yer alan dipnotlarda sunulmuştur. Tablo 3: Advers reaksiyonlar Sistem Organ Sınıfı Çok yaygın olmayan Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Üst solunum yolu enfeksiyonları (URTI)a Bronşita,b Herpes zostera Herpes simpleksa Folikülit İnfluenza İdrar yolu enfeksiyonu Pnömonia, h Oral kandidiyazis Divertikülit Sepsis (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu, kötü huylu ve belirlenmemiş neoplazmalar Melanom dışı cilt kanserif Kan ve lenf sistemi hastalıkları Anemia Nötropenia Lenfopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Ürtikerc, g Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarıa,e Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hiperkolesterolemia, b Hiperlipidemia,b Hipertrigliseridemi Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısıa Baş dönmesi Kulak ve iç kulak hastalıkları Vertigoa Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Öksürük Gastrointestinal hastalıklar Karın ağrısıa Mide bulantısı Gastrointestinal perforasyoni Deri ve deri altı doku hastalıkları Aknea,c,d,g Döküntüa Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yorgunluk Yüksek ateş Araştırmalar Kan CPK artması ALT yükselmesib AST yükselmesib Kilo artışıg a Gruplandırılmış terim olarak sunulmuştur b Atopik dermatit çalışmalarında, bronşit, hiperkolesterolemi, hiperlipidemi, ALT artışı ve AST artışı sıklığı “yaygın olmayan” sıklıktaydı. c Romatizmal hastalık çalışmalarında, akne “yaygın” sıklıkta ve ürtiker “yaygın olmayan” sıklıkta bildirilmiştir. d Ülseratif kolit çalışmalarında akne sıklığı yaygındır. Anfilaktik reaksiyonlar ve anjiyoödem dahil ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları. f Çoğu olay, bazal hücreli karsinom ve derinin skuamöz hücreli karsinomu olarak bildirilmiştir. g Crohn hastalığında akne için sıklık yaygın, ürtiker ve kilo artışı için yaygın olmayan şeklindedir. h Pnömoni, Crohn hastalığında yaygındır ve diğer endikasyonlarda yaygın olmayandır. i Sıklık, Crohn hastalığı klinik çalışmalarına dayanmaktadır. Seçilen advers reaksiyonların tanımı Ülseratif kolit Ülseratif kolitli hastalarda gözlenen genel güvenlilik profili, genel itibariyle romatoid artritli hastalarda gözlenen ile tutarlı olmuştur. 8 haftaya karşı 16 haftalık bir indüksiyon periyodu ile daha yüksek bir herpes zoster oranı gözlenmiştir. Enfeksiyonlar Plasebo kontrollü, indüksiyon çalışmalarında, 8 haftalık dönemde enfeksiyon sıklığının upadasitinib 45 mg grubunda plasebo grubuna kıyasla sırasıyla %20,7 ve %17,5 olduğu bulunmuştur. Plasebo kontrollü, idame çalışmalarında, 52 haftalık dönemde enfeksiyon sıklığının upadasitinib 15 mg ve 30 mg gruplarında sırasıyla %38,4 ve %40,6 ve plasebo grubunda %37,6 olduğu bulunmuştur. Upadasitinib 15 mg ve 30 mg dozlarında uzun dönem enfeksiyon oranı, 100 hasta yılı başına sırasıyla 73,8 ve 82,6 olarak hesaplanmıştır. Plasebo kontrollü, indüksiyon çalışmalarında, 8 haftalık dönemde ciddi enfeksiyon sıklığının hem upadasitinib 45 mg grubunda hem de plasebo grubunda %1,3 olduğu bulunmuştur. Upadasitinib 45 mg ile 8 haftalık uzun süreli tedavi sırasında ilave ciddi enfeksiyon görülmemiştir. Plasebo kontrollü, idame çalışmalarında, 52 haftalık dönemde ciddi enfeksiyon sıklığının upadasitinib 15 mg ve 30 mg gruplarında sırasıyla %3,2 ve %2,4 ve plasebo grubunda %3,3 olduğu bulunmuştur. Upadasitinib 15 mg ve 30 mg gruplarında uzun dönem ciddi enfeksiyon oranı, 100 hasta yılı başına sırasıyla 4,1 ve 3,9 olarak hesaplanmıştır. İndüksiyon ve idame dönemlerinde en sık bildirilen ciddi enfeksiyon COVID-19 pnömonisi olmuştur. Fırsatçı enfeksiyonlar (tüberküloz hariç) Plasebo kontrollü, indüksiyon çalışmalarında, 8 haftalık dönemde fırsatçı enfeksiyon sıklığının (tüberküloz ve herpes zoster hariç) upadasitinib 45 mg grubunda %0,4 ve plasebo grubunda %0,3 olduğu bulunmuştur. Upadasitinib 45 mg ile 8 haftalık uzun süreli tedavi sırasında ilave ciddi fırsatçı enfeksiyon (tüberküloz ve herpes zoster hariç) görülmemiştir. Plasebo kontrollü, idame çalışmalarında, 52 haftalık dönemde fırsatçı enfeksiyon sıklığının (tüberküloz ve herpes zoster hariç) upadasitinib 15 mg ve 30 mg gruplarında sırasıyla %0,8 ve %0,4 ve plasebo grubunda %0,8 olduğu bulunmuştur. Upadasitinib 15 mg ve 30 mg gruplarında uzun dönem fırsatçı enfeksiyon oranı (tüberküloz ve herpes zoster hariç), 100 hasta yılı başına sırasıyla 0,6 ve 0,3 olarak hesaplanmıştır. Plasebo kontrollü, indüksiyon çalışmalarında, 8 haftalık dönemde herpes zoster sıklığının upadasitinib 45 mg grubunda %0,6 ve plasebo grubunda %0 olduğu bulunmuştur. Upadasitinib 45 mg ile 16 haftalık tedavi dönemi sırasında herpes zoster sıklığı %3,9 olmuştur. Plasebo kontrollü, idame çalışmalarında, 52 haftalık dönemde herpes zoster sıklığının upadasitinib 15 mg ve 30 mg gruplarında sırasıyla %4,4 ve %4 ve plasebo grubunda %0 olduğu bulunmuştur. Upadasitinib 15 mg ve 30 mg gruplarında uzun dönem herpes zoster oranı, 100 hasta yılı başına sırasıyla 5,7 ve 6,3 olarak hesaplanmıştır. Laboratuvar anormallikleri Plasebo kontrollü, 8 haftalık indüksiyon ve 52 haftalık idame klinik çalışmalarında, upadasitinib tedavisiyle ilişkili ALT artışı ve/veya AST artışı (≥ 3 x ULN), CPK değerleri (> 5xULN) ve nötropeni (MNS < 1 x 109 hücre/L) bakımından yaşanan laboratuvar değişiklikleri, genel itibariyle romatolojik hastalıklarda ve atopik dermatit klinik çalışmalarında gözlemlenenlere benzer olmuştur. Bu laboratuvar parametrelerinde, upadasitinib 15 mg ve 30 mg tedavileriyle ile ilişkili doza bağlı değişiklikler gözlenmiştir. Plasebo kontrollü, 8 haftaya kadar devam eden indüksiyon çalışmalarında, upadasitinib 45 mg ve plasebo gruplarındaki hastaların sırasıyla %2 ve %0,8'inde en az bir ölçümde lenfosit sayılarında 0,5 x 109 hücre/L'nin altına düşüşler meydana gelmiştir. Plasebo kontrollü, 52 haftaya kadar devam eden idame çalışmalarında, upadasitinib 15 mg, 30 mg ve plasebo gruplarındaki hastaların sırasıyla %1,6, %0,8 ve %0,8'inde en az bir ölçümde lenfosit sayılarında 0,5 x 109 hücre/L'nin altına düşüşler meydana gelmiştir. Klinik çalışmalarda, MLS<0,5x109 hücre/L olmasının ardından tedaviye ara verilmiştir. Upadasitinib tedavisi sırasında zaman içinde lenfosit sayılarında kayda değer bir ortalama değişiklik gözlenmemiştir. Upadasitinib 45 mg ile 8 haftalık tedavide lipid parametrelerinde yükselmeler gözlenirken upadasitinib 15 mg ve 30 mg ile uzun süreli tedavi sırasında bu parametreler genel olarak sabit seyretmiştir. Plasebo kontrollü indüksiyon çalışmalarında, başlangıç değerleri belirtilen sınırların altında olan hastalarda, aşağıdakilerin sıklıklarının 8 haftalık dönemde en az bir kez belirtilen sınırların üzerine çıktığı görülmüştür (izole yüksek değere sahip olan hastalar dahil): 1) Total kolesterol ≥ 5,17 mmol/L (200 mg/dL): Upadasitinib 45 mg ve plasebo gruplarında sırasıyla %49'a karşı %11 2) LDL kolesterol ≥ 3,36 mmol/L (130 mg/dL): Upadasitinib 45 mg ve plasebo gruplarında sırasıyla %27'e karşı %9 3) HDL kolesterol ≥ 1,03 mmol/L (40 mg/dL): Upadasitinib 45 mg ve plasebo gruplarında sırasıyla %79'a karşı %36 4) Trigliseritler ≥ 2,26 mmol/L (200 mg/dL): Upadasitinib 45 mg ve plasebo gruplarında sırasıyla %6'ya karşı %4 Crohn hastalığı Genel olarak, upadasitinib ile tedavi edilen Crohn hastalığı olan hastalarda gözlemlenen güvenlilik profili, upadasitinib için bilinen güvenlilik profili ile tutarlıdır. Ciddi enfeksiyonlar Plasebo kontrollü indüksiyon çalışmalarında, 45 mg upadasitinib grubunda ve plasebo grubunda 12 hafta boyunca ciddi enfeksiyon sıklığı sırasıyla %1,9 ve %1,7 olarak bildirilmiştir. Plasebo kontrollü idame çalışmasında, upadasitinib 15 mg ve 30 mg gruplarında 52 hafta boyunca ciddi enfeksiyon sıklığı, plasebo grubundaki %4,5'e kıyasla sırasıyla %3,2 ve %5,7 olarak bildirilmiştir. İndüksiyon tedavisi olarak 45 mg upadasitinibe yanıt veren hastalarda upadasitinib 15 mg ve 30 mg grupları için uzun vadeli ciddi enfeksiyon oranı, 100 hasta-yılı başına sırasıyla 5,1 ve 7,3 olay olmuştur. İndüksiyon ve idame çalışmalarında en sık bildirilen ciddi enfeksiyon gastrointestinal enfeksiyonlardı. Gastrointestinal perforasyonlar Faz 3 indüksiyon klinik çalışmalarındaki plasebo kontrollü dönem sırasında 45 mg upadasitinib ile tedavi edilen 1 hastada (%0,1) gastrointestinal perforasyon bildirilmiştir ve 12 hafta boyunca plasebo alan hastalarda bildirilmemiştir. İndüksiyon çalışmaları sırasında 45 mg upadasitinib (n=938) ile tedavi edilen tüm hastalar içinde, gastrointestinal perforasyon 4 hastada (%0,4) bildirilmiştir. Uzun süreli plasebo kontrollü dönemde, her biri plasebo (100 hasta-yılı başına 0,7), upadasitinib 15 mg (100 hasta-yılı başına 0,4) ve 30 mg upadasitinib (100 hasta-yılı başına 0,4) ile tedavi edilen 1 hastada gastrointestinal perforasyon bildirilmiştir. Kurtarma 30 mg upadasitinib (n=336) ile tedavi edilen tüm hastalar içinde, gastrointestinal perforasyon uzun süreli tedavi boyunca 3 hastada (100 hasta-yılı başına 0,8) bildirilmiştir…