REAMPLA 75 MG KAPSÜL, 21 KAPSÜL

Randomize klinik çalışmalarda palbosiklib alan hastalarda bildirilen herhangi bir Derecedeki en sık advers reaksiyonlar nötropeni, enfeksiyonlar, lökopeni, yorgunluk, bulantı, stomatit, anemi, diyare, alopesi ve trombositopenidir. Palbosiklibin en sık Derece ≥3 advers reaksiyonları nötropeni, lökopeni, enfeksiyonlar, anemi, aspartat aminotransferaz (AST) düzeylerinde artış, yorgunluk ve alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerinde görülen artıştır. Randomize klinik çalışmalarda kombinasyondan bağımsız olarak alan hastaların %38,4’ünde advers reaksiyona bağlı olarak doz azaltılmış ya da doz değişikliği yapılmıştır. Randomize klinik çalışmalarda kombinasyondan bağımsız olarak alan hastaların %5,2’sinde advers reaksiyona bağlı olarak tedavi kalıcı olarak sonlandırılmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre yer almaktadır. Tablo 4’te belirtilen yan etkiler, 3 randomize çalışmanın toplu verilerinden elde edilen advers reaksiyonları içermektedir. Final genel sağkalım analizi sırasında toplu veri kümesinde palbosiklib tedavisinin ortanca süresi 14,8 aydır. Tablo 4. Üç randomize çalışmanın toplu verilerinden ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilen advers reaksiyonlar (N=872) Sistem organ sınıfı Sıklık Tercih edilen terimᵃ (PT) Tüm Dereceler n Derece 3 n Derece 4 n Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın Enfeksiyonlarᵇ 516 49 8 Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Nötropeni c Lökopenid Anemi e Trombositopeni f Yaygın Febril nötropeni Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın İştahta azalma Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Tat alma duyusunda bozulma Göz hastalıkları Yaygın Bulanık görme Göz yaşı salgılanmasında artış Göz kuruluğu Vasküler bozukluklar Yaygın Venöz tromboembolizmj Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları Yaygın Epistaksis İAH/pnömoniti Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın Stomatitg Bulantı İshal Kusma Deri ve derialtı doku hastalıkları Çok yaygın Döküntüh Alopesi Cilt kuruluğu Yaygın Palmar plantar eritrodizestezi sendromu Yaygın olmayan Kutanöz lupus eritematozus Eritema multiforme Geçerli değil Geçerli değil Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın Bitkinlik Asteni Ateş Araştırmalar Çok yaygın ALT artışı AST artışı Yaygın Kan kreatinininde artış ALT=alanin aminotransferaz; AST=aspartat aminotransferaz; İAH= İnterstitiyel akciğer hastalığı; N/n=hasta sayısı ᵃ PT MedDRA 17.1’e göre listelenmiştir. ᵇ Enfeksiyonlar, Enfeksiyonlar ve Enfestasyonların Sistem Organ Sınıfına ait olan tüm PT’leri kapsar. c Nötropeni şu PT’leri kapsar: Nötropeni, Azalmış nötrofil sayısı. d Lökopeni şu PT’leri kapsar: Lökopeni, Azalmış beyaz hücre sayısı. Anemi şu PT’leri kapsar: Anemi, Düşük hemoglobin, Düşük hematokrit. f Trombositopeni şu PT’leri kapsar: Trombositopeni, Azalmış trombosit sayısı. g Stomatit şu PT’leri kapsar: Aftöz stomatit, Dudak iltihabı, Glossit, Glossodini, Ağız ülseri, Mukoza inflamasyonu, Ağız ağrısı, Orofarengeal rahatsızlık, Orofarengeal ağrı, Stomatit. h Döküntü şu PT’leri kapsar: Döküntü, Makülopapüler döküntü, Kaşıntılı döküntü, Eritematöz döküntü, Papüler döküntü, Dermatit, Akneiform Dermatit, Toksik deri erüpsiyonu. i İAH / pnömonit, interstisyel akciğer hastalığının (dar) Sistem Organ Sınıfına ait olan tüm PT'leri kapsar. j Venöz tromboembolizm şu PT'leri içerir: pulmoner emboli, emboli, derin ven trombozu, periferik emboli, tromboz. Tablo 5, üç randomize çalışmanın toplu verilerinde gözlenen laboratuvar anormalliklerini göstermektedir. Tablo 5. Üç randomize çalışmanın toplu verilerinde gözlenen laboratuvar anormallikleri (N=872) ile Letrozol ya da Fulvestrant Karşılaştırma kolları* Laboratuvar anormallikleri Tüm Derecel er % Derece 3 % Derece 4 % Tüm Derecel er % Derece 3 % Derece 4 % Lökosit sayısında azalma Nötrofil sayısında azalma Kan kreatinininde artış Anemi N/A N/A Trombosit sayısında azalma AST artışı ALT artışı AST=aspartat aminotransferaz; ALT=alanin aminotransferaz; N=hasta sayısı; N/A=geçerli değil. Not: Laboratuvar sonuçları NCI CTCAE versiyon 4.0 şiddet derecesine göre derecelendirilmiştir. * letrozol ya da fulvestrant Seçili advers reaksiyonların tanımı Toplamda kombinasyondan bağımsız olarak alan hastalardan 716’sında (%82,1) herhangi bir derece nötropeni bildirilmiş; Derece 3 nötropeni 500 (%57,3) hastada, Derece 4 nötropeni 97 hastada (%11,1) bildirilmiştir. 3 randomize klinik çalışmada herhangi bir derece nötropeninin ilk epizotuna kadar geçen ortanca süre 15 gün (12-700 gün) ve Derece ≥3 nötropeninin ortanca süresi 7 gün olmuştur. Fulvestrant ile kombine olarak alan hastaların %0,9’unda ve letrozol ile kombine olarak palbosiklib alan hastaların %1,7’sinde febril nötropeni bildirilmiştir. Genel olarak klinik programda maruz kalan hastaların yaklaşık %2’sinde febril nötropeni bildirilmiştir.

Hormon Reseptörü (HR) pozitif, insan epidermal büyüme faktörü 2 (HER2) negatif pre/peri/postmenopozal metastatik meme kanseri olan, adjuvan tedavinin tamamlanmasından 12 ay sonra relaps yapmış ya da ileri evre meme kanseri için daha önce hiçbir endokrin tedavi almamış hastalarda letrozol ile kombine olarak kullanılır. Östrojen reseptörü (ER) en az %10 pozitif ve HER2 (-) olan pre/peri/postmenopozal metastatik meme kanserli daha önce fulvestrant kullanmamış hastalarda: 1. Metastatik hastalık tedavisi için bir sıra ve en az 6 ay aromataz inhibitörü alırken klinik ve/veya radyolojik hastalık progesyonu görülenlerde fulvestrant ile birlikte kullanılır. 2. Adjuvan aromataz inhibitörü tedavisini en az 12 ay süreyle kullandıktan sonra ya da adjuvan aromataz inhibitörü tedavisi tamamlandıktan sonraki 12 ay içinde nüks/metastaz gelişen hastalarda fulvestrant ile birlikte kullanılır. 3. Adjuvan aromataz inhibitörü alırken ilk 12 ay içinde relaps görülen hastalarda kullanılamaz. 4. Metastatik hastalık nedeniyle bir sıradan daha fazla aromataz inhibitörü tedavisi almış olan hastalarda kullanılamaz. Pre/perimenopozal kadınlarda endokrin tedavisi, luteinize edici hormon salgılatıcı hormon (LHRH) agonisti ile birleştirilmelidir.

Premenopozal/perimenopozal kadınlar Aromataz inhibitörlerinin etki mekanizması nedeniyle premenopozal/perimenopozal kadınlarda bir aromataz inhibitörü ile birlikte verildiğinde ovaryan ablasyon ya da bir LHRH agonisti ile baskılanması zorunludur. Palbosiklibin premenopozal/perimenopozal kadınlarda fulvestrant ile birlikte kullanılması yalnızca bir LHRH agonisti ile kombine edilerek araştırılmıştır. Kritik viseral hastalık Palbosiklibin etkililiği ve güvenliliği ciddi viseral hastalığı olan hastalarda araştırılmamıştır. Hematolojik bozukluklar Derece 3 veya 4 nötropeni gelişen hastalar için doza ara verilmesi, doz azaltılması veya tedavi sikluslarına başlamanın geciktirilmesi önerilmektedir. Uygun şekilde izleme yapılmalıdır. İnterstisyel Akciğer Hastalığı (İAH)/Pnömonit ile tedavi edilen hastalarda endokrin tedavisiyle birlikte alındığında ciddi, yaşamı tehdit eden veya ölümcül interstisyel akciğer hastalığı (İAH) ve/veya pnömonit oluşabilir. Klinik çalışmalarda (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3), tedavisi alan hastaların %1,4’ünde herhangi bir dereceden İAH/Pnömonit, %0,1’inde Derece 3 İAH/Pnömonit olduğu saptanmış olup, Derece 4 İAH/Pnömonit veya herhangi bir ölüm vakası bildirilmemiştir. Ruhsatlandırma sonrasında ek İAH/Pnömonit olgularına rastlanmış olup, ölümlü vakalar bildirilmiştir. Hastalarda İAH/Pnömonit düşündüren akciğer semptomları (örn., hipoksi, öksürük, dispne) takip edilmelidir. Yeni veya kötüleşen solunum semptomları olan ve pnömonit geliştiğinden şüphe edilen hastalarda hemen kulanımı durdurularak hasta değerlendirmeye tabi tutulmalıdır. Ciddi İAH veya pnömonit gözlenen olgularda ise kullanımı kalıcı olarak bırakılmalıdır. Enfeksiyonlar Kemik iliğini baskılayıcı özellikleri nedeniyle hastaların enfeksiyona eğilimli olmasına yol açabilir. Randomize klinik çalışmalarda ile tedavi edilen hastalarda enfeksiyonlar, ilgili karşılaştırma koluna göre daha yüksek oranlarda bildirilmiştir. Derece 3 ve Derece 4 enfeksiyonlar herhangi bir kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %5,6 ve %0,9 oranlarında gelişmiştir. Hastalar enfeksiyon belirti ve bulguları açısından izlenmeli ve medikal olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir. Doktorlar, hastalarını tüm ateş olaylarını derhal bildirmeleri konusunda bilgilendirmelidirler. Venöz tromboembolizm ile tedavi edilen hastalarda venöz tromboemboli olayları bildirilmiştir. Hastalar derin ven trombozu ve pulmoner emboli belirtileri ve semptomları açısından izlenmeli ve tıbbi olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir. Karaciğer yetmezliği orta şiddette veya ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda toksisite belirtilerini yakından takip ederek dikkatli kullanılmalıdır. Böbrek yetmezliği orta şiddette veya ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda toksisite belirtilerini yakından takip ederek dikkatli kullanılmalıdır. Güçlü CYP3A inhibitörleri veya indükleyici ile birlikte kullanımı için doz ayarlamaları Güçlü CYP3A4 inhibitörleri toksisitede artışa neden olabilir. Güçlü bir CYP3A inhibitörünün ile birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır. Birlikte uygulama sadece potansiyel fayda ve zararların dikkatlice değerlendirilmesi sonrası düşünülmelidir. Eğer hasta güçlü bir CYP3A inhibitörü ile tedavi almak zorunda ise dozu günde 75 mg’a düşürülmelidir. Güçlü CYP3A inhibitör kullanımı kesildiğinde dozu (inhibitörün 3-5 yarılanma ömründen sonra) tedaviye başlandığı zamandaki doza geri döndürülmelidir. CYP3A indükleyicilerinin eş zamanlı kullanımı maruz kalınan palbosiklib seviyesinin düşmesine ve dolayısıyla etkisizlik riskine neden olabilir. Bu nedenle palbosiklibin güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile eş zamanlı kullanılmasından kaçınılmalıdır. Orta şiddette CYP3A indükleyicileri ile eş zamanlı verilmesi durumunda palbosiklib için doz ayarlaması gerekmez. Doğurma potansiyeli bulunan kadınlar veya partnerleri Doğurma potansiyeli olan kadınların veya erkek partnerlerinin tedavisi sırasında etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmaları şarttır. Bu tıbbi ürün laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, total laktaz eksikliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. Bu tıbbi ürün, kapsül başına 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum içerir, esasen “sodyum içermez”.

Randomize klinik çalışmalarda palbosiklib alan hastalarda bildirilen herhangi bir Derecedeki en sık advers reaksiyonlar nötropeni, enfeksiyonlar, lökopeni, yorgunluk, bulantı, stomatit, anemi, diyare, alopesi ve trombositopenidir. Palbosiklibin en sık Derece ≥3 advers reaksiyonları nötropeni, lökopeni, enfeksiyonlar, anemi, aspartat aminotransferaz (AST) düzeylerinde artış, yorgunluk ve alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerinde görülen artıştır. Randomize klinik çalışmalarda kombinasyondan bağımsız olarak alan hastaların %38,4’ünde advers reaksiyona bağlı olarak doz azaltılmış ya da doz değişikliği yapılmıştır. Randomize klinik çalışmalarda kombinasyondan bağımsız olarak alan hastaların %5,2’sinde advers reaksiyona bağlı olarak tedavi kalıcı olarak sonlandırılmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre yer almaktadır. Tablo 4’te belirtilen yan etkiler, 3 randomize çalışmanın toplu verilerinden elde edilen advers reaksiyonları içermektedir. Final genel sağkalım analizi sırasında toplu veri kümesinde palbosiklib tedavisinin ortanca süresi 14,8 aydır. Tablo 4. Üç randomize çalışmanın toplu verilerinden ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilen advers reaksiyonlar (N=872) Sistem organ sınıfı Sıklık Tercih edilen terimᵃ (PT) Tüm Dereceler n Derece 3 n Derece 4 n Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın Enfeksiyonlarᵇ 516 49 8 Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Nötropeni c Lökopenid Anemi e Trombositopeni f Yaygın Febril nötropeni Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın İştahta azalma Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Tat alma duyusunda bozulma Göz hastalıkları Yaygın Bulanık görme Göz yaşı salgılanmasında artış Göz kuruluğu Vasküler bozukluklar Yaygın Venöz tromboembolizmj Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları Yaygın Epistaksis İAH/pnömoniti Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın Stomatitg Bulantı İshal Kusma Deri ve derialtı doku hastalıkları Çok yaygın Döküntüh Alopesi Cilt kuruluğu Yaygın Palmar plantar eritrodizestezi sendromu Yaygın olmayan Kutanöz lupus eritematozus Eritema multiforme Geçerli değil Geçerli değil Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın Bitkinlik Asteni Ateş Araştırmalar Çok yaygın ALT artışı AST artışı Yaygın Kan kreatinininde artış ALT=alanin aminotransferaz; AST=aspartat aminotransferaz; İAH= İnterstitiyel akciğer hastalığı; N/n=hasta sayısı ᵃ PT MedDRA 17.1’e göre listelenmiştir. ᵇ Enfeksiyonlar, Enfeksiyonlar ve Enfestasyonların Sistem Organ Sınıfına ait olan tüm PT’leri kapsar. c Nötropeni şu PT’leri kapsar: Nötropeni, Azalmış nötrofil sayısı. d Lökopeni şu PT’leri kapsar: Lökopeni, Azalmış beyaz hücre sayısı. Anemi şu PT’leri kapsar: Anemi, Düşük hemoglobin, Düşük hematokrit. f Trombositopeni şu PT’leri kapsar: Trombositopeni, Azalmış trombosit sayısı. g Stomatit şu PT’leri kapsar: Aftöz stomatit, Dudak iltihabı, Glossit, Glossodini, Ağız ülseri, Mukoza inflamasyonu, Ağız ağrısı, Orofarengeal rahatsızlık, Orofarengeal ağrı, Stomatit. h Döküntü şu PT’leri kapsar: Döküntü, Makülopapüler döküntü, Kaşıntılı döküntü, Eritematöz döküntü, Papüler döküntü, Dermatit, Akneiform Dermatit, Toksik deri erüpsiyonu. i İAH / pnömonit, interstisyel akciğer hastalığının (dar) Sistem Organ Sınıfına ait olan tüm PT'leri kapsar. j Venöz tromboembolizm şu PT'leri içerir: pulmoner emboli, emboli, derin ven trombozu, periferik emboli, tromboz. Tablo 5, üç randomize çalışmanın toplu verilerinde gözlenen laboratuvar anormalliklerini göstermektedir. Tablo 5. Üç randomize çalışmanın toplu verilerinde gözlenen laboratuvar anormallikleri (N=872) ile Letrozol ya da Fulvestrant Karşılaştırma kolları* Laboratuvar anormallikleri Tüm Derecel er % Derece 3 % Derece 4 % Tüm Derecel er % Derece 3 % Derece 4 % Lökosit sayısında azalma Nötrofil sayısında azalma Kan kreatinininde artış Anemi N/A N/A Trombosit sayısında azalma AST artışı ALT artışı AST=aspartat aminotransferaz; ALT=alanin aminotransferaz; N=hasta sayısı; N/A=geçerli değil. Not: Laboratuvar sonuçları NCI CTCAE versiyon 4.0 şiddet derecesine göre derecelendirilmiştir. * letrozol ya da fulvestrant Seçili advers reaksiyonların tanımı Toplamda kombinasyondan bağımsız olarak alan hastalardan 716’sında (%82,1) herhangi bir derece nötropeni bildirilmiş; Derece 3 nötropeni 500 (%57,3) hastada, Derece 4 nötropeni 97 hastada (%11,1) bildirilmiştir. 3 randomize klinik çalışmada herhangi bir derece nötropeninin ilk epizotuna kadar geçen ortanca süre 15 gün (12-700 gün) ve Derece ≥3 nötropeninin ortanca süresi 7 gün olmuştur. Fulvestrant ile kombine olarak alan hastaların %0,9’unda ve letrozol ile kombine olarak palbosiklib alan hastaların %1,7’sinde febril nötropeni bildirilmiştir. Genel olarak klinik programda maruz kalan hastaların yaklaşık %2’sinde febril nötropeni bildirilmiştir.