RAPAMUNE 1 MG/ML 60 ML ORAL SOLUSYON

Böbrek naklinde organ reddinin profilaksisinde gözlenen istenmeyen etkiler En sık bildirilmiş advers reaksiyonlar (>%10’dan fazla hastada görülen) trombositopeni, anemi, pireksi, hipertansiyon, hipokalemi, hipofasfotemi, idrar yolu enfeksiyonu, hiperkolesterolemi, hiperglisemi, hipertrigliseridemi, abdominal ağrı, lenfosel, periferik ödem, artralji, akne, diyare, ağrı, konstipasyon, mide bulantısı, baş ağrısı, kandaki kreatinin seviyelerinde yükselme ve kandaki laktat dehidrogenaz (LDH) seviyelerinde yükselmedir. Herhangi bir advers olayın (olayların) insidansı sirolimus çukur seviyesi arttığı zaman artabilir. Aşağıda belirtilen advers reaksiyonları içeren liste klinik araştırmalardan elde edilen deneyimlere ve pazarlama sonrası deneyimlere dayanmaktadır. Sistem organ sınıflandırması içinde advers reaksiyonlar, şu kategoriler kullanılarak görülme sıklığı (advers reaksiyonu yaşaması beklenen hastaların sayısı) başlıkları altında sınıflandırılır: Her sıklık grubunun içerisinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırası ile belirtilmiştir. Hastaların çoğu diğer immünosüpresif ajanlar ile birlikte dahil olduğu immünosüpresif rejimler ile tedavi edilmiştir. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın :Pnömoni, fungal enfeksiyon, viral enfeksiyon, bakteriyel enfeksiyon, herpes simplex enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu Yaygın :Sepsis, pyelonefrit, sitomegalovirüs enfeksiyonu, varicella zoster virüsüne bağlı herpes zoster Yaygın olmayan :Clostridium difficile’e bağlı kolit, tüberküloz dahil mikobakteriyel enfeksiyon, Epstein-Barr virüsü enfeksiyonu İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) Yaygın : Melanoma olmayan cilt kanseri* Yaygın olmayan : Lenfoma*, malign melanoma*, transplantasyon sonrası lenfoproliferatif bozukluklar Bilinmiyor : Cildin nöroendokrin karsinomu* Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın : Trombositopeni, anemi, lökopeni Yaygın : Hemolitik üremik sendromu, nötropeni Yaygın olmayan : Pansitopeni, trombotik trombositopenik purpura Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın :Anjiyoödemin, anafilaktik reaksiyon ve anafilaktoid reaksiyonların dahil olduğu hipersensitivite reaksiyonları Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın :Hipokalemi, hipofosfatemi, hiperkolesterolemiyi içeren hiperlipidemi, hiperglisemi, hipertrigliseridemi, diabetes mellitus Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın : Baş ağrısı Bilinmiyor : Geriye dönüşlü posterior ensefalopati sendromu Kardiyak hastalıklar Çok yaygın : Taşikardi Yaygın : Perikard efüzyonu Vasküler hastalıklar Çok yaygın : Hipertansiyon, lenfosel Yaygın : Derin ven trombozunu içeren venöz tromboz Yaygın olmayan : Lenfödem Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın : Pulmoner emboli, pnömoni*, plevral efüzyon, epistaksis Yaygın olmayan : Pulmoner hemoraji Seyrek : Alveolar proteinozis Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın : Abdominal ağrı, konstipasyon, diyare, bulantı Yaygın : Pankreatit, stomatit, assit Hepato-biliyer hastalıklar Çok Yaygın : Alanin aminotransferaz ve aspartat aminotransferaz artışı dahil karaciğer fonsiyon testlerinde anormallik Yaygın olmayan : Hepatik yetmezlik* Deri, ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın : Döküntü, akne Yaygın olmayan : Eksfoliyatif dermatit Seyrek : Hipersensitivite vasküliti Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın : Artralji Yaygın : Osteonekroz Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Çok yaygın : Proteinüri Yaygın olmayan : Nefrotik sendrom, fokal segmental glomerüloskleroz* Üreme sistemi ve meme hastalıkları Çok yaygın : Menstrual bozukluklar (amenore ve menoraji dahil) Yaygın : Over kistleri Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın : Ödem, periferik ödem, pireksi, ağrı, yetersiz iyileşme* Araştırmalar Çok yaygın : Kanda laktat dehidrogenazda artış (LDH), kanda kreatininde artış *Aşağıdaki bölüme bakınız Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı İmmünosüpresyon lenfoma ve diğer malignitelerin (özellikle deri) gelişmesine karşı duyarlılığı artırır. dahil immünosüpresanlar ile tedavi edilen hastalarda BK virüs ile ilişkili nefropati ve aynı zamanda JC virüs ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları raporlanmıştır. Hepatoksisite bildirilmiştir. Çukur sirolimus seviyesi arttıkça risk artabilir. Yükselmiş çukur sirolimus seviyeleri ile birlikte nadir fatal hepatik nekroz vakaları bildirilmiştir. dahil, immünosüpresif tedavi rejimlerini alan hastalarda, bazıları ölümcül olan ve herhangi bir enfeksiyöz etiyolojisi tanımlanmamış interstisyel akciğer hastalığı vakaları (pnömonit ve seyrek olarak tıkayıcı bronşite yol açan pnömoni ve pulmoner fibroz dahil) görülmüştür. Bazı vakalarda interstisyel akciğer hastalığı tedavisinin kesilmesi veya dozunun azaltılmasıyla ortadan kaldırılmıştır. Çukur sirolimus seviyesi arttıkça risk artabilir. Fasyal dehisens, insizyonel hemi ve anastomoz disrupsiyonu (örneğin yara, vasküler, havayolu, üreter, safra) dahil transplantasyon cerrahisini takiben iyileşmenin bozulduğu bildirilmiştir. ile tedavi edilmiş bazı hastalarda sperm parametrelerinde bozukluklar gözlemlenmiştir. Çoğu olguda bu etkilerin kesilmesi ile geri-dönüşlü olduğu görülmüştür. Graft fonksiyonu gecikmeli olan hastalarda sirolimus renal fonksiyonun iyileşmesini geciktirebilir. Sirolimusun kalsinörin ile eş zamanlı kullanımı, kalsinörin inhibitörü ile indüklenmiş HUS/TTP/TMA riskini artırabilir. Fokal segmental glomerüloskleroz bildirilmiştir. kullanan hastalarda aynı zamanda, periferik ödem, lenfödem, plevral efüzyon ve perikardiyal efüzyonların da (çocuklarda ve yetişkinlerde hemodinamik açıdan önemli efüzyonlar dahil) dahil olduğu sıvı birikimleri bildirilmiştir. Kalsinörin inhibitörlerinden sirolimusa geçişin güvenlilik ve etkililiğinin değerlendirildiği çalışmada (böbrek nakli hastalarındaki idame hedef seviyeleri 12 ila 20 ng/mL) bazal glomerüler filtrasyon oranı 40 mL/dk’dan daha düşük olan hastalara ait alt gruba (n= 90) hasta alımı durdurulmuştur. Sirolimus tedavi kolunda (n=60, transplantasyon sonrası ortanca (medyan) zaman 36 ay) pnömoni, akut rejeksiyon, graft kaybı ve ölüm dahil ciddi advers olaylar daha yüksek oranda görülmüştür. Over kistleri ve menstrual bozukluklar (amenore ve menoraji dahil) bildirilmiştir. Semptomatik over kisti olan hastalar ileri değerlendirmeye yönlendirilmelidir. Postmenopozal kadınlara kıyasla premenopozal kadınlarda over kisti insidansı daha büyük olabilir. Bazı vakalarda over kistleri ve bu menstrual bozukluklar kesilmesi ile çözümlenmiştir. Pediyatrik popülasyon Yetişkinlerde yürütülen güncel endikasyonu için doz kıyaslamalı kontrollü klinik çalışmalar, 18 yaşın altındaki çocuklarda veya adölesanlarda yürütülmemiştir. Güvenlilik, 18 yaşının altında immünolojik açıdan yüksek riskli olarak düşünülen, bir veya birden fazla akut allograft rejeksiyon epizodları geçmişine sahip olarak tanımlanan ve/veya renal biyopside kronik allograft nefropatisi var olan böbrek nakli hastalarının dahil edildiği kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. kalsinörin inhibitörleri ve kortikosteroidler ile birlikte kullanımı; renal fonksiyonlarda bozulma riskinin artmasına, serum lipid seviyelerinde anormalliklere (serum trigliserit ve total kolesterol seviyelerinde artış dahil fakat bunlarla sınırlı değildir) ve idrar yolu enfeksiyonlarına sebep olmuştur. Bu araştırmada çalışılan tedavi rejimi (sürekli kalsinörin inhibitörü ile kombine olarak kullanımı) yetişkin ya da pediyatrik hastalar için endike değildir. Basiliksimab indüksiyonu kombinasyonu ile birlikte hem hem de kalsinörin inhibitörü ile tam doz immünosupresyon içeren ve uygulamaya transplantasyonda başlanan immünosupresif rejimden progresif kortikosteroid çıkarılmasının (transplantasyon sonrası 6 ayda başlanan) güvenliliğinin değerlendirilmesinin amaçlandığı ve 20 yaş ve altındaki böbrek nakli hastalarının dahil edildiği başka bir araştırmaya dahil edilen 274 hastanın 19’unda (%6,9) post-transplant lenfoproliferatif hastalık (PTLD) geliştiği bildirilmiştir. Transplantasyon öncesi Epstein-Barr virüsü (EBV) yönünden seronegatif olduğu bilinen 89 hastadan 13’ünde (%15,6) PTLD geliştiği raporlanmıştır. PTLD gelişen hastaların tamamı 18 yaşından küçüktür. çocuklar ve adolesanlarda kullanımını önermek için yeterli deneyim bulunmamaktadır.

RAPAMUNE oral çözeltide hacmin %3,17'i kadar etanol (alkol) vardır. 6 mg yükleme dozunda 150 mg'a kadar alkol bulunmaktadır bu da 3,80 mL biraya veya 1,58 mL şaraba eşdeğerdir. Bu miktarda alkol; alkol bağımlılığı olanlarda, hamile ve emziren kadınlarda, çocuklarda, karaciğer hastalığı ve epilepsisi olan yüksek-riskli hasta grubunda zararlı olabilir. Alkol diğer ilaçların etkisini değiştirebilir veya artırabilir.

4 mg veya altındaki idame dozları zararlı olmayacak kadar az miktarda etanol (100 mg veya daha az) içermektedir.

Yüksek immünolojik riske sahip böbrek nakli hastalarında yeterince çalışılmamıştır. Bu sebeple bu grup hastalarda kullanılması önerilmemektedir. Graft fonksiyonu gecikmiş olan böbrek nakli hastalarında sirolimus renal fonksiyonun iyileşmesini geciktirebilir. Aşırı duyarlılık reaksiyonları Sirolimusun uygulanması ile anaflaktik/anaflaktoid reaksiyonlar, anjiyoödem, eksfoliatif dermatit ve aşırı duyarlılığa bağlı vaskülitin de dahil olduğu aşırı duyarlılık reaksiyonları görülmüştür. Eş zamanlı tedavi İmmünosüpresif ajanlar (Sadece böbrek nakli hastalarında) Sirolimus klinik araştırmalarda eş zamanlı olarak şu ajanlar ile birlikte uygulanmıştır: takrolimus, siklosporin, azatioprin, mikofenolat mofetil, kortikosteroidler ve sitotoksik antikorlar. Sirolimusun diğer immünosüpresif ajanlar ile birlikte kombine kullanımı kapsamlı şekilde araştırılmamıştır. Renal fonksiyon, ve siklosporinin eş zamanlı uygulaması boyunca izlenmelidir. Serum kreatinin seviyeleri yükselmiş hastalarda immünosüpresyon rejiminin uygun şekilde ayarlanması düşünülmelidir. Renal fonksiyon üzerine zararlı etkisi olduğu bilinen diğer ajanlar ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. ve siklosporin ile 3 aydan fazla tedavi edilen hastalarda, siklosporin ile plasebo veya azatioprin kullanan kontrol hastalarına kıyasla daha yüksek serum kreatinin seviyesi ve daha düşük glomerüler filtrasyon hızı saptanmıştır. Siklosporini başarılı şekilde bırakan hastalar siklosporine devam eden hastalara kıyasla, daha düşük serum kreatinin seviyesi ve daha yüksek glomerüler filtrasyon hızına sahip olmalarının yanı sıra aynı zamanda daha düşük malignite insidansına sahip olmuşlardır. Siklosporin ve idame tedavi olarak birlikte uygulanmasına devam edilmesi önerilemez. Daha sonra yapılan klinik araştırmalara dayanan bilgilere göre de novo böbrek nakli gruplarında, mikofenolat mofetil ve kortikosteroidlerin IL-2 reseptör antikor (IL2R Ab) indüksiyonu ile kombine şekilde kullanımı önerilmez. Üriner protein atılmasının periyodik kantitatif izlemi önerilir. Böbrek nakli hastalarının idame tedavisinde kalsinörin inhibitörlerinden geçişin araştırıldığı bir çalışmada; geçtikten sonraki 6-24 aylık dönemde yaygın olarak üriner protein atılmasında artış gözlenmiştir. Çalışmadaki hastaların %2’sinde yeni başlayan nefroz (nefrotik sendrom) bildirilmiştir. Açık-etiketli, randomize bir çalışmadan elde edilen bilgilere dayanarak; böbrek nakli hastalarının idame tedavisinde bir kalsinörin inhibitörü olan takrolimustan geçiş, etkililik yararı olmaksızın olumsuz bir güvenlik profili ile ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle önerilmemektedir. bir kalsinörin inhibitörü ile eş zamanlı kullanımı kalsinörin inhibitörü ile indüklenmiş hemolitik üremik sendrom/trombotik trombositopenik purpura/trombotik mikroanjiyopati (HÜS/TTP/TMA) riskini artırabilir. HMG-CoA redüktaz inhibitörleri Klinik çalışmalarda, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ve/veya fibratlarının ile eş zamanlı uygulanması iyi tolere edilmiştir. CsA ile birlikte ya da CsA olmaksızın tedavisi boyunca hastalar yükselmiş lipit seviyeleri açısından izlenmelidir. HMG-CoA redüktaz inhibitörü ve/veya fibrat uygulanan hastalar, olası rabdomiyoliz gelişimi ve bu ajanlara ilişkin ürün bilgilerinde tanımlanmış diğer advers etkiler açısından izlenmelidir. Sitokrom P450 izoenzimleri ve P-glikoproteini Sirolimusun güçlü CYP3A4 inhibitörleri ve/veya çoklu ilaç effluks pompa P-glikoprotein (Pgp) (ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromisin ya da klaritromisin gibi) ile birlikte uygulanması sirolimus kan seviyelerini arttırabilir ve önerilmez. Güçlü CYP3A4 ve/veya P-gp indükleyicileri (rifampin, rifabutin gibi) ile birlikte uygulanması önerilmez. Eğer güçlü CYP3A4 ve/veya P-gp ile birlikte kullanımından kaçınılamaması söz konusu ise sirolimusun tam kan çukur konsantrasyonu ve hastanın klinik durumu sirolimus ile birlikte kullanım boyunca ve ilaçlar bırakıldıktan sonra izlenmelidir. Sirolimus doz ayarlaması gerekebilir Anjiyoödem anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri ile eş zamanlı uygulanması anjiyonörotik ödem tipi reaksiyonlara sebep olmuştur. Artmış sirolimus düzeyleri de anjiyoödemi, örn. güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile (ACE inhibitörleri ile birlikte/yokken) etkileşimden dolayı güçlendirebilir. Bazı vakalarda anjiyoödem, tedavisinin kesilmesi veya dozunun azaltılmasıyla düzelmiştir. Sirolimusun ACE inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımında biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon (BCAR) oranında artış gözlemlenmiştir. Sirolimus ile eş zamanlı olarak ACE inhibitörü alan hastalar yakından takip edilmelidir. Aşılanma İmmünosüpresanlar aşılamaya verilen cevabı etkileyebilir. dahil immünosüpresanlar ile tedavi boyunca aşılama daha az etkili olabilir. ile tedavi boyunca canlı aşıların kullanımından kaçınılmalıdır. Malignite İmmünosüpresyon, lenfoma ve özellikle ciltte olmak üzere diğer malignitelerin gelişme olasılığını ve de enfeksiyona karşı hassasiyeti artırabilir. Deri kanserine yakalanma riski artmış hastaların güneş ışığı ve ultraviyole (UV) ışığa maruziyeti, koruyucu kıyafetler giymeleri ve yüksek koruma faktörlü güneş kremi kullanmaları sağlanarak sınırlandırılmalıdır. Enfeksiyonlar İmmün sistemin aşırı baskılanması, fırsatçı enfeksiyonlar (bakteriyel, fungal, viral ya da protozoal), fatal enfeksiyonlar ve sepsis dahil, enfeksiyonlara karşı duyarlılığı da arttırabilir. Böbrek nakli hastalarında bu durumlar arasında, BK virüs ile ilişkili nefropati ve JC virüs ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati (PML) bulunmaktadır. Bu enfeksiyonlar, genellikle yüksek total immünosupresif yük ile ilişkilidir ve renal fonksiyonu ya da nörolojik semptomları bozulan immünosupresif hastaların ayırıcı tanısında hekimler tarafından göz önünde bulundurulması gereken ciddi ya da fatal durumlara yol açabilir. Profilaktik antimikrobiyal tedavi almayan böbrek nakli hastalarında Pneumocystis carinii’nin yol açtığı pnömoni olguları bildirilmiştir. Bu sebeple, transplantasyonu takip eden ilk 12 ay Pneumocystis carinii pnömonisine karşı profilaktik antimikrobiyal tedavi uygulanmalıdır. Özellikle cytomegalovirus (CMV) hastalığı riski artmış olan hastalarda, böbrek naklinden sonraki 3 ay CMV profilaktik tedavisinin uygulanması önerilir. Hepatik yetmezlik Hepatik yetmezliği olan hastalarda sirolimus tam kan çukur seviyelerinin yakından takip edilmesi önerilir. Ağır hepatik yetmezliği olan hastalarda azalan klerense bağlı olarak idame dozunun yaklaşık yarısı oranında azaltılması önerilir. Bu hastalarda yarılanma ömrü uzadığından dolayı, yükleme dozu ya da doz değişimi sonrasında tıbbi ürünün terapötik izlemi kararlı konsantrasyonlara ulaşılana kadar uzun bir süre boyunca yapılmalıdır. Akciğer ve karaciğer transplantasyonu yapılmış popülasyonlar İmmünosüpresif tedavi olarak etkililiği ve güvenliliği akciğer ya da karaciğer transplantasyonu olmuş hastalarda belirlenmemiştir. Bu sebeple bu tür bir kullanım önerilmemektedir. De novo karaciğer transplantasyon hastalarında yürütülmüş ve sirolimusun siklosporin ya da takrolimus ile birlikte kullanıldığı iki klinik araştırmada, çoğunlukla graft kaybına ya da ölüme kadar giden hepatik arter trombozunda artış görülmüştür. Karaciğer transplantasyon hastaları üzerinde yapılan bir klinik araştırmada hastalar karaciğer transplantasyonu sonrası 6-144 aylık kalsinörin inhibitörü (KNI)-temelli bir tedavi rejiminden sirolimus-temelli bir tedavi rejimine geçildiği gruba karşı kalsinörin inhibitörü (KNI)-temelli tedavi rejimine devam edilen gruba randomize edilmiştir ve bu çalışmada 12. ayda bazal değere göre ayarlanmış glomerüler filtrasyon hızı (GFR) bakımından üstünlük göstermemiştir (sırasıyla -4,45 mL/dk ve -3,07 mL/dk). Aynı zamanda bu çalışmada KNI’nün devam edildiği gruba kıyasla sirolimusa geçilen grup; kombine graft kaybı, eksik sağkalım verisi ya da ölüm oranının düşüklüğünü göstermekte başarısız olmuştur. Sirolimusa geçilen grupta ölüm oranı KNI’nün devam edildiği gruptan daha yüksek olmakla birlikte; bu oranlar önemli ölçüde farklı değildir. Araştırmadan erken ayrılma, tüm advers olaylar (özellikle enfeksiyonlar) ve biyopsi ile kanıtlanmış akut karaciğer graft rejeksiyonunun 12. aydaki oranları KNI’nün devam edildiği gruba kıyasla sirolimusa geçilen grupta önemli derecede daha yüksektir. İmmünosüpresif tedavinin bir parçası olarak sirolimus kullanıldığında, de novo akciğer transplantasyon hastalarında çoğu fatal, bronşiyal anastomoz açıklık vakaları bildirilmiştir. Sistemik etkiler kullanan böbrek nakli hastalarında lenfosel ve yara açılması da dahil olmak üzere, yara iyileşmesinde bozulma ve gecikmelerin meydana geldiğine dair raporlar vardır. Tıbbi literatürden elde edilen verilere göre vücut kütle indeksi (VKİ) 30 kg/m2 üzerinde olan hastalar artmış anormal yara iyileşmesi riski altında olabilirler. kullanan hastalarda aynı zamanda, periferik ödem, lenfödem, plevral efüzyon ve perikardiyal efüzyonların da (çocuklarda ve yetişkinlerde hemodinamik açıdan önemli efüzyonlar dahil) dahil olduğu sıvı birikimleri de bildirilmiştir. kullanımı, tedavi gerektirebilecek artan serum kolesterol ve trigliseritlerle ilişkilendirilmiştir. uygulanan hastalar laboratuvar testleri kullanılarak hiperlipidemi açısından izlenmelidir. Hiperlipideminin saptanması durumunda diyet, egzersiz ve lipit düşürücü ajanlar gibi müdahale yöntemlerine başlanmalıdır. Hiperlipidemisi olan hastalarda, dahil immünosüpresif rejime başlanmadan önce risk/yarar oranı değerlendirilmelidir. Benzer olarak ağır inatçı hiperlipidemisi olan hastalarda devam edilen tedavisinin risk/yarar oranı tekrar değerlendirilmelidir. oral çözeltide hacmin %3,17’i kadar etanol (alkol) vardır. 6 mg yükleme dozunda 3,80 mL biraya veya 1,58 mL şaraba eşdeğer 150 mg’a kadar alkol bulunmaktadır. Bu doz alkol bağımlılığı olanlar için potansiyel olarak zararlı olabilir. Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır…

Böbrek naklinde organ reddinin profilaksisinde gözlenen istenmeyen etkiler En sık bildirilmiş advers reaksiyonlar (>%10’dan fazla hastada görülen) trombositopeni, anemi, pireksi, hipertansiyon, hipokalemi, hipofasfotemi, idrar yolu enfeksiyonu, hiperkolesterolemi, hiperglisemi, hipertrigliseridemi, abdominal ağrı, lenfosel, periferik ödem, artralji, akne, diyare, ağrı, konstipasyon, mide bulantısı, baş ağrısı, kandaki kreatinin seviyelerinde yükselme ve kandaki laktat dehidrogenaz (LDH) seviyelerinde yükselmedir. Herhangi bir advers olayın (olayların) insidansı sirolimus çukur seviyesi arttığı zaman artabilir. Aşağıda belirtilen advers reaksiyonları içeren liste klinik araştırmalardan elde edilen deneyimlere ve pazarlama sonrası deneyimlere dayanmaktadır. Sistem organ sınıflandırması içinde advers reaksiyonlar, şu kategoriler kullanılarak görülme sıklığı (advers reaksiyonu yaşaması beklenen hastaların sayısı) başlıkları altında sınıflandırılır: Her sıklık grubunun içerisinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırası ile belirtilmiştir. Hastaların çoğu diğer immünosüpresif ajanlar ile birlikte dahil olduğu immünosüpresif rejimler ile tedavi edilmiştir. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın :Pnömoni, fungal enfeksiyon, viral enfeksiyon, bakteriyel enfeksiyon, herpes simplex enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu Yaygın :Sepsis, pyelonefrit, sitomegalovirüs enfeksiyonu, varicella zoster virüsüne bağlı herpes zoster Yaygın olmayan :Clostridium difficile’e bağlı kolit, tüberküloz dahil mikobakteriyel enfeksiyon, Epstein-Barr virüsü enfeksiyonu İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) Yaygın : Melanoma olmayan cilt kanseri* Yaygın olmayan : Lenfoma*, malign melanoma*, transplantasyon sonrası lenfoproliferatif bozukluklar Bilinmiyor : Cildin nöroendokrin karsinomu* Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın : Trombositopeni, anemi, lökopeni Yaygın : Hemolitik üremik sendromu, nötropeni Yaygın olmayan : Pansitopeni, trombotik trombositopenik purpura Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın :Anjiyoödemin, anafilaktik reaksiyon ve anafilaktoid reaksiyonların dahil olduğu hipersensitivite reaksiyonları Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın :Hipokalemi, hipofosfatemi, hiperkolesterolemiyi içeren hiperlipidemi, hiperglisemi, hipertrigliseridemi, diabetes mellitus Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın : Baş ağrısı Bilinmiyor : Geriye dönüşlü posterior ensefalopati sendromu Kardiyak hastalıklar Çok yaygın : Taşikardi Yaygın : Perikard efüzyonu Vasküler hastalıklar Çok yaygın : Hipertansiyon, lenfosel Yaygın : Derin ven trombozunu içeren venöz tromboz Yaygın olmayan : Lenfödem Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın : Pulmoner emboli, pnömoni*, plevral efüzyon, epistaksis Yaygın olmayan : Pulmoner hemoraji Seyrek : Alveolar proteinozis Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın : Abdominal ağrı, konstipasyon, diyare, bulantı Yaygın : Pankreatit, stomatit, assit Hepato-biliyer hastalıklar Çok Yaygın : Alanin aminotransferaz ve aspartat aminotransferaz artışı dahil karaciğer fonsiyon testlerinde anormallik Yaygın olmayan : Hepatik yetmezlik* Deri, ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın : Döküntü, akne Yaygın olmayan : Eksfoliyatif dermatit Seyrek : Hipersensitivite vasküliti Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın : Artralji Yaygın : Osteonekroz Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Çok yaygın : Proteinüri Yaygın olmayan : Nefrotik sendrom, fokal segmental glomerüloskleroz* Üreme sistemi ve meme hastalıkları Çok yaygın : Menstrual bozukluklar (amenore ve menoraji dahil) Yaygın : Over kistleri Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın : Ödem, periferik ödem, pireksi, ağrı, yetersiz iyileşme* Araştırmalar Çok yaygın : Kanda laktat dehidrogenazda artış (LDH), kanda kreatininde artış *Aşağıdaki bölüme bakınız Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı İmmünosüpresyon lenfoma ve diğer malignitelerin (özellikle deri) gelişmesine karşı duyarlılığı artırır. dahil immünosüpresanlar ile tedavi edilen hastalarda BK virüs ile ilişkili nefropati ve aynı zamanda JC virüs ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları raporlanmıştır. Hepatoksisite bildirilmiştir. Çukur sirolimus seviyesi arttıkça risk artabilir. Yükselmiş çukur sirolimus seviyeleri ile birlikte nadir fatal hepatik nekroz vakaları bildirilmiştir. dahil, immünosüpresif tedavi rejimlerini alan hastalarda, bazıları ölümcül olan ve herhangi bir enfeksiyöz etiyolojisi tanımlanmamış interstisyel akciğer hastalığı vakaları (pnömonit ve seyrek olarak tıkayıcı bronşite yol açan pnömoni ve pulmoner fibroz dahil) görülmüştür. Bazı vakalarda interstisyel akciğer hastalığı tedavisinin kesilmesi veya dozunun azaltılmasıyla ortadan kaldırılmıştır. Çukur sirolimus seviyesi arttıkça risk artabilir. Fasyal dehisens, insizyonel hemi ve anastomoz disrupsiyonu (örneğin yara, vasküler, havayolu, üreter, safra) dahil transplantasyon cerrahisini takiben iyileşmenin bozulduğu bildirilmiştir. ile tedavi edilmiş bazı hastalarda sperm parametrelerinde bozukluklar gözlemlenmiştir. Çoğu olguda bu etkilerin kesilmesi ile geri-dönüşlü olduğu görülmüştür. Graft fonksiyonu gecikmeli olan hastalarda sirolimus renal fonksiyonun iyileşmesini geciktirebilir. Sirolimusun kalsinörin ile eş zamanlı kullanımı, kalsinörin inhibitörü ile indüklenmiş HUS/TTP/TMA riskini artırabilir. Fokal segmental glomerüloskleroz bildirilmiştir. kullanan hastalarda aynı zamanda, periferik ödem, lenfödem, plevral efüzyon ve perikardiyal efüzyonların da (çocuklarda ve yetişkinlerde hemodinamik açıdan önemli efüzyonlar dahil) dahil olduğu sıvı birikimleri bildirilmiştir. Kalsinörin inhibitörlerinden sirolimusa geçişin güvenlilik ve etkililiğinin değerlendirildiği çalışmada (böbrek nakli hastalarındaki idame hedef seviyeleri 12 ila 20 ng/mL) bazal glomerüler filtrasyon oranı 40 mL/dk’dan daha düşük olan hastalara ait alt gruba (n= 90) hasta alımı durdurulmuştur. Sirolimus tedavi kolunda (n=60, transplantasyon sonrası ortanca (medyan) zaman 36 ay) pnömoni, akut rejeksiyon, graft kaybı ve ölüm dahil ciddi advers olaylar daha yüksek oranda görülmüştür. Over kistleri ve menstrual bozukluklar (amenore ve menoraji dahil) bildirilmiştir. Semptomatik over kisti olan hastalar ileri değerlendirmeye yönlendirilmelidir. Postmenopozal kadınlara kıyasla premenopozal kadınlarda over kisti insidansı daha büyük olabilir. Bazı vakalarda over kistleri ve bu menstrual bozukluklar kesilmesi ile çözümlenmiştir. Pediyatrik popülasyon Yetişkinlerde yürütülen güncel endikasyonu için doz kıyaslamalı kontrollü klinik çalışmalar, 18 yaşın altındaki çocuklarda veya adölesanlarda yürütülmemiştir. Güvenlilik, 18 yaşının altında immünolojik açıdan yüksek riskli olarak düşünülen, bir veya birden fazla akut allograft rejeksiyon epizodları geçmişine sahip olarak tanımlanan ve/veya renal biyopside kronik allograft nefropatisi var olan böbrek nakli hastalarının dahil edildiği kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. kalsinörin inhibitörleri ve kortikosteroidler ile birlikte kullanımı; renal fonksiyonlarda bozulma riskinin artmasına, serum lipid seviyelerinde anormalliklere (serum trigliserit ve total kolesterol seviyelerinde artış dahil fakat bunlarla sınırlı değildir) ve idrar yolu enfeksiyonlarına sebep olmuştur. Bu araştırmada çalışılan tedavi rejimi (sürekli kalsinörin inhibitörü ile kombine olarak kullanımı) yetişkin ya da pediyatrik hastalar için endike değildir. Basiliksimab indüksiyonu kombinasyonu ile birlikte hem hem de kalsinörin inhibitörü ile tam doz immünosupresyon içeren ve uygulamaya transplantasyonda başlanan immünosupresif rejimden progresif kortikosteroid çıkarılmasının (transplantasyon sonrası 6 ayda başlanan) güvenliliğinin değerlendirilmesinin amaçlandığı ve 20 yaş ve altındaki böbrek nakli hastalarının dahil edildiği başka bir araştırmaya dahil edilen 274 hastanın 19’unda (%6,9) post-transplant lenfoproliferatif hastalık (PTLD) geliştiği bildirilmiştir. Transplantasyon öncesi Epstein-Barr virüsü (EBV) yönünden seronegatif olduğu bilinen 89 hastadan 13’ünde (%15,6) PTLD geliştiği raporlanmıştır. PTLD gelişen hastaların tamamı 18 yaşından küçüktür. çocuklar ve adolesanlarda kullanımını önermek için yeterli deneyim bulunmamaktadır.