PREZISTA 400 MG FILM KAPLI TABLET, 60 ADET

Klinik çalışmalar ve spontan raporlarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar diyare, mide bulantısı, döküntü, baş ağrısı ve kusmadır. En sık karşılaşılan ciddi reaksiyonlar ise akut böbrek yetmezliği, miyokard enfarktüsü, immün rekonstitüsyon enflamatuvar sendromu, trombositopeni, osteonekroz, diyare, hepatit ve pireksidir. 96 haftalık analizde, hiç tedavi görmemiş hastalarda günde tek doz /ritonavir mg’ın güvenlilik profili mide bulantısının daha sık görülmesi dışında, daha önce tedavi almış hastalarda günde iki doz /ritonavir mg’ın güvenlilik profiliyle aynıdır. Bu hafif yoğunlukta mide bulantısı ile tetiklenir. Hiç tedavi görmemiş hastalarda günde tek doz /ritonavir mg ile ortalama tedavi süresi 162,5 hafta olan 192 haftalık analizde yeni güvenlilik verileri tespit edilmemiştir. Darunavir/kobisistat ile yapılan Faz III GS-US-216-130 klinik çalışmasında (N=313 tedavi deneyimi olmayan ve tedavi deneyimi olan hastalar), hastaların %66,5’i en az bir advers reaksiyon yaşamıştır. Ortalama tedavi süresi 58,4 haftadır. En sık bildirilen advers reaksiyonlar diyare (%28), bulantı (%23) ve döküntü (%16) olmuştur. Ciddi advers reaksiyonlar ise diyabetes mellitus, (ilaç) aşırı duyarlılığı, immün rekonstitüsyon enflamatuvar sendromu, döküntü ve kusmadır. Kobisistat hakkındaki bilgiler için, kobisistat Kısa Ürün Bilgisi dokümanına bakınız. b. Sıklık kategorileri şu şekilde tanımlanmıştır: ve bilinmiyor (görülme sıklığı mevcut verilerden hesaplanamamaktadır). Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde darunavir/ritonavir ile görülen advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıfı Sıklık Kategorisi Advers reaksiyon Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın olmayan Herpes simpleks Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın olmayan Seyrek Trombositopeni, nötropeni, anemi, lökopeni Artan eozinofil sayısı Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan İmmün rekonstitüsyon inflamatuvar sendromu, (ilaca karşı) aşırı duyarlılık Endokrin hastalıkları Yaygın olmayan Hipotiroidizm, kanda tiroid uyarıcı hormonun artması Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın olmayan Diabetes mellitus, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, hiperlipidemi Gut, anoreksi, iştah azalması, kilo kaybı, kilo artışı, hiperglisemi, insülin direnci, HDL düşmesi, iştah artışı, polidipsi, kanda laktat dehidrogenaz artışı Psikiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan Seyrek İnsomnia Depresyon, dezoryantasyon, anksiyete, uyku bozukluğu, anormal rüyalar,kabus, libido azalması Konfüzyonal durum, değişen ruh hali, huzursuzluk Sinir sistemi hastalıkları Yaygın olmayan Seyrek Baş ağrısı, periferik nöropati, baş dönmesi Letarji, parestezi, hipoestezi, disguzi, dikkat dağınıklığı, bellek bozukluğu, somnolans Senkop, konvülsiyon, agüzi, uyku fazı ritim bozukluğu Göz hastalıkları Yaygın olmayan Seyrek Konjunktival hiperemi, göz kuruluğu Görme bozukluğu Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın olmayan Vertigo Kardiyak hastalıkları Yaygın olmayan Seyrek Miyokard enfarktüsü, angina pektoris, elektrokardiyogramda uzun QT aralığı, taşikardi Akut miyokard enfarktüsü, sinüs bradikardisi, çarpıntı Vasküler hastalıklar Yaygın olmayan Hipertansiyon, yüzde ve boyunda kızarıklık Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın olmayan Seyrek Dispne, öksürük, epistaksis, boğaz tahrişi Rinore Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın olmayan Seyrek Diyare Kusma, mide bulantısı, karın ağrısı, kan amilazı artışı, dispepsi, abdominal distansiyon, flatülans Pankreatit, gastrit, gastroözofagal reflü hastalığı, aftöz stomatit, öğürme, ağız kuruluğu, abdominal rahatsızlık, kabızlık, lipaz artışı, erüktasyon, oral disestezi, Stomatit, hematemez, keilitis, dudak kuruluğu, paslı dil Hepatobiliyer hastalıklar Yaygın olmayan Alanin aminotransferaz artışı Hepatit*, sitolitik hepatit*, hepatik steatoz, hepatomegali, transaminaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı, kanda bilirübin artışı, kanda alkalin fosfataz artışı, gama glutamiltransferaz artışı Deri ve deri altı doku hastalıkları Döküntü (maküler, makülopapüler, papüler, eritematöz ve pruritik döküntü dahil), prürit Anjiyoödem, yaygın döküntü, alerjik dermatit, ürtiker, egzama, eritem, hiperhidroz, gece terlemeleri, saç dökülmesi, akne, cilt kuruluğu, tırnak pigmentasyonu DRESS*, Stevens-Johnson sendromu*, Eritema multiforme, dermatit, seboreik dermatit, cilt lezyonu, kserodermi Toksik epidermal nekroliz*, akut jeneralize ekzantematöz püstüloz* Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın olmayan Seyrek Miyalji, osteonekroz, kas spazmları, kas güçsüzlüğü, artralji, ekstremite ağrısı, osteoporoz, kan kreatinin fosfokinaz artışı Kas-iskelet sertliği, artrit, eklem sertliği* Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan Seyrek Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, nefrolitiyazis, kan kreatinin artışı, proteinüri, bilirübinüri, dizüri, noktüri, pollakiüri Kreatinin renal klirensinde azalma, kristal nefropatisi§ Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan Erektil disfonksiyon, jinekomasti* Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın olmayan Seyrek Asteni, yorgunluk Pireksi, göğüs ağrısı, periferik ödem, kırıklık, sıcak basması, huzursuzluk, ağrı Titreme, anormal duygu, kseroz § pazarlama sonrası tanımlanan advers reaksiyon. Avrupa İlaç Ajansı Kısa Ürün Bilgisi’ne ilişkin kılavuza (Revizyon 2, Eylül 2009) göre, pazarlama sonrası ortamda bu advers reaksiyonun sıklığı "3 Kuralı" kullanılarak belirlenmiştir. Darunavir/kobisistat ile yetişkin hastalarda görülen advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıfı Sıklık Kategorisi Advers reaksiyon Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan Aşırı duyarlılık (ilaca karşı) İmmün rekonstitüsyon inflamatuvar sendrom Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın Anoreksi, diabetes mellitus, hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, hiperlipidemi, Psikiyatrik hastalıklar Yaygın Anormal rüyalar, Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Baş ağrısı, Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın olmayan Diyare, bulantı Kusma, karın ağrısı, abdominal distansiyon, dispepsi, flatülans, pankreas enzimlerinde artış Akut pankreatit, Hepatobiliyer hastalıklar Yaygın olmayan Hepatik enzim artışı Hepatit*, sitolitik hepatit*, Deri ve deri altı doku hastalıkları Döküntü (maküler, makülopapüler, papüler, eritematöz, pruritik döküntü, generalize döküntü ve alerjik dermatit dahil), Anjiyoödem, prürit, ürtiker DRESS*, Stevens-Johnson sendromu*, Toksik epidermal nekroliz*, akut jeneralize ekzantematöz püstüloz* Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın olmayan Miyalji, Osteonekroz* Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Seyrek Kristal nefropatisi§ Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan Jinekomasti* Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın olmayan Yorgunluk Asteni Çalışmalar Yaygın Kan kreatinin artışı * bu advers ilaç reaksiyonları darunavir/kobisistat ile olan klinik çalışma deneyimlerinde bildirilmemiştir ancak darunavir/ritonavir tedavisi ile görülmüştür ve darunavir/kobisistat tedavisiyle de beklenebilir. § pazarlama sonrası ortamda tanımlanan advers reaksiyon. Kısa Ürün Bilgisi’ne ilişkin kılavuza (Revizyon 2, Eylül 2009) göre, pazarlama sonrası ortamda bu advers reaksiyonun sıklığı "3 Kuralı" kullanılarak belirlenmiştir. c. Seçilen advers reaksiyonların tanımı Döküntü Klinik çalışmalarda, döküntü çoğunlukla hafif ile orta düzeyde olup, sıklıkla tedavinin ilk dört haftası içinde oluşmuş ve devam eden dozlarla gerilemiştir. Ciddi deri reaksiyonu vakalarında uyarıya bakınız. Günde bir kez 150 mg kobisistat ve diğer antiretroviraller ile birlikte verilen günde bir kez 800 mg darunavirin araştırıldığı tek kollu bir çalışmada hastaların %2,2’si döküntü nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. Döküntünün, /ritonavir olmadan raltegravir veya raltegravir olmadan /ritonavir içeren rejimlere göre, /ritonavir+raltegravir içeren rejimler ile tedavi gören tedavi deneyimli hastalarda nedenden bağımsız olarak daha sık meydana geldiği raltegravirin klinik geliştirme programı esnasında gözlenmiştir. Döküntünün benzer oranlarda ilaca bağlı olarak oluştuğu araştırıcı tarafından tespit edilmiştir. Döküntünün maruz kalıma göre düzeltilmiş oranları (tüm nedenler) her 100 hasta yılında sırasıyla 10,9, 4,2 ve 3,8 idi ve ilaç nedenli döküntü her 100 hasta yılında sırasıyla 2,4, 1,1 ve 2,3 idi. Klinik çalışmalarda döküntünün ciddiyetinin hafif ila orta düzeyde olduğu gözlenmiş ve tedavinin kesilmesini gerektirmemiştir. Metabolik parametreler Antiretroviral tedavi boyunca kilo ve kan lipid seviyeleri ve glukoz artabilir. Kas-iskelet anormallikleri Proteaz inhibitörleri kullanımı sonucunda, özellikle NRTI’lerle birlikte kullanımında, artan CPK, miyalji, miyozit ve nadiren rabdomiyoliz rapor edilmiştir. Özellikle bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı bulunan veya uzun dönem kombine antiretroviral tedavi (KART) alan hastalarda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir. İmmün rekonstitüsyon enflamatuvar sendromu Kombine antiretroviral tedavinin (KART) başlangıcı sırasında ciddi bağışıklık yetmezliği olan HIV ile infekte hastalarda asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı bir enflamatuvar reaksiyon ortaya çıkabilir. Otoimmün hastalıklar da (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi) bildirilmiştir; ancak bu olaylar için bildirilen ortaya çıkış süreleri çok değişkendir ve bunlar tedavi başlatıldıktan aylar sonrasında dahi ortaya çıkabilir. Hemofili hastalarında kanama Antiretroviral proteaz inhibitörleri kullanan hemofili hastalarında spontan kanamalarda artış bildirilmiştir. Pediatrik popülasyon ritonavir ile pediatrik hastalarda güvenlilik değerlendirmesi, üç Faz II çalışmanın güvenlilik verilerinin 48 haftalık analizine dayanmaktadır. Aşağıdaki hasta popülasyonları değerlendirilmiştir : 6 ila 17 yaşında ve en az 20 kg olan, diğer antiretroviral ajanlar ile kombine olarak günde iki kez düşük doz ritonavir ile birlikte tablet alan ART deneyimli HIV 1 ile enfekte 80 pediatrik hasta…

Etkin maddeye ya da 6.1 bölümünde listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda, Şiddetli (Child-Pugh Sınıf C) karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir. Darunavirin, ritonavir ve kobisistatın plazma konsantrasyonlarında beklenen düşüş ve potansiyel terapötik etki kaybı nedeniyle aşağıdaki tıbbi ürünlerden herhangi biri ile birlikte kullanımı Ritonavir veya kobisistat ile güçlendirilmiş darunavir için geçerlidir: Lopinavir/ritonavir kombinasyon ürünü. Rifampisin ve St. John's Wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preparatlar gibi güçlü CYP3A indükleyicileri. Birlikte uygulamanın darunavir, ritonavir ve kobisistatın plazma konsantrasyonlarını azaltması beklenir ve bu da, terapötik etkinin kaybına ve muhtemel direnç gelişimine yol açabilir. Kobisistat ile güçlendirilmiş darunavir için geçerlidir, ritonavir ile güçlendirilmiş olduğunda geçerli değildir: Kobisistat ile güçlendirilmiş darunavir, CYP3A indüksiyonu için ritonavir ile güçlendirilmiş darunavirden daha duyarlıdır. Güçlü CYP3A indükleyicileri ile birlikte kullanım kontrendikedir, çünkü bunlar kobisistat ve darunavir maruziyetini azaltarak terapötik etkinin kaybına yol açabilir. Güçlü CYP3A indükleyicileri arasında örn. karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin. Ritonavir veya kobisistat ile güçlendirilmiş darunavir, beraberinde kullanılan tıbbi ürüne artmış maruziyet ile sonuçlanan, CYP3A’ya atılım için yüksek derecede bağlı olan etkin maddelerin eliminasyonunu inhibe eder. Bu nedenle, yüksek plazma konsantrasyonlarının ciddi ve/veya yaşamı tehdit edici olaylarla ilişkilendirildiği bu tip tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması kontrendikedir (ritonavir veya kobisistat ile güçlendirilmiş darunavir için geçerlidir). Bu etkin maddeler şunları içerir; Amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin Alfuzosin Astemizol,terfenadin Böbrek ve/veya karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanıldığında kolşisin (gut ilacı) Ergot türevleri (örn., dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin) Elbasvir/grazoprevir Sisaprid Dapoksetin Domperidon Naloksegol Lurasidon, pimozid, ketiapin, sertindol Triazolam, ağızdan alınan midazolam (parenteral olarak alınan midazolam hakkında uyarı için,.5) Sildenafil (pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde kullanıldığında), avanafil Simvastatin, lovastatin ve lomitapid Tikagrelor.

Antiretroviral tedavi ile etkili viral baskılanmanın cinsel yolla bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı kanıtlanmış olsa da, artık bir risk göz ardı edilemez. Bulaşmayı önlemek için önlemler ulusal yönergelere uygun olarak alınmalıdır. Virolojik cevabın düzenli olarak değerlendirilmesi önerilmektedir. Virolojik başarısızlık veya virolojik cevabın kaybı durumunda, direnç testi yapılmalıdır. Her zaman farmakokinetik güçlendirici olarak kobisistat ve düşük doz ritonavir ile birlikte ve diğer antiretroviral tıbbi ürünler ile kombine olarak oral yoldan verilmelidir. Dolayısıyla, ile tedaviye başlanmadan önce ritonavirin Kısa Ürün Bilgisi’ne başvurulmalıdır. önerilen ritonavir dozunun artırılması, darunavir konsantrasyonlarını anlamlı derecede etkilememiştir. Ritonavir ya da kobisistat dozunun değiştirilmesi önerilmemektedir. Darunavir ağırlıklı olarak alfa-1 asit glikoproteine bağlanır. Bu protein bağlanması, bağlanma saturasyonu için konsantrasyona bağımlıdır. Bu nedenle, alfa-1 asit glikoproteine yüksek oranda bağlanan tıbbi ürünün protein yer değiştirmesi göz ardı edilemez. Antiretroviral tedavi (ART) deneyimi olan hastalar günlük tek doz: ART deneyimi olan hastalarda ile kobisistat veya günde bir kez düşük doz ritonavirin kombinasyonu bir veya birden fazla darunavir direnciyle ilişkili mutasyon gösteren (DRV-RAM) veya HIV-1 RNA>100.000 kopya/mL veya CD4+ hücre sayımı <100 hücre x 106/L olan hastalarda kullanılmamalıdır. >2 Nükleotid Revers Transkriptaz İnhibitörleri (NRTI) dışındaki optimize edilmiş arkaplan rejimiyle (OBR) kombinasyonlar bu popülasyonda çalışılmamıştır. B dışında HIV-1l suşları bulunan hastalar için sınırlı veri bulunmaktadır. Pediatrik popülasyon: 3 yaşın veya 15 kg vücut ağırlığının altındaki pediatrik hastalarda kullanımı önerilmemektedir. Gebelik: Gebelikte /ritonavir ancak potansiyel yararı potansiyel riskine ağır basıyorsa kullanılabilir. Beraberinde bir ilaç kullanan gebe hastalarda darunavir maruziyeti daha da azalabileceğinden dikkat edilmelidir. Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde günde bir kez darunavir/kobisistat mg ile tedavinin, Cmin düzeylerinde yaklaşık %90 oranında azalmayla düşük darunavir maruziyetine yol açtığı gösterilmiştir. Kobisistat düzeyleri azalır ve yeterli güçlendirme sağlamayabilir. Darunavir maruziyetindeki önemli miktarda azalma, virolojik başarısızlığa ve anneden bebeğe HIV enfeksiyonu geçişi riskinde artışa yol açabilir. Bu nedenle, gebelik sırasında /kobisistat ile tedaviye başlanmamalı ve /kobisistat tedavisi sırasında gebe kalan kadınlar alternatif bir rejime geçirilmelidir. Düşük doz ritonavir ile birlikte, alternatif olarak düşünülebilir. Yaşlılar: 65 yaş ve üzerindeki hastalarda kullanımına ilişkin mevcut bilgiler sınırlı olduğundan, karaciğer fonksiyonlarında azalma ve eş zamanlı başka bir hastalık ya da diğer tedavilerin çok daha sık görülme olasılığı nedeniyle, yaşlı hastalarda uygulamasında dikkatli davranılmalıdır. Ciddi cilt reaksiyonları: Darunavir/ritonavir klinik geliştirme programı (N=3.063) sırasında, hastaların %0,4'ünde ateş ve/veya transaminaz artışının eşlik edebileceği ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir. DRESS (İlaca Bağlı Döküntü ile birlikte Eozinofili ve Sistemik Semptomlar) ve Stevens-Johnson Sendromu nadiren (<%0,1) ve pazarlama sonrası deneyim sırasında toksik epidermal nekroliz ve akut jeneralize ekzantematöz püstüloz bildirilmiştir. Ciddi cilt reaksiyonu belirti veya semptomları gelişmesi halinde tedavisi hemen kesilmelidir. Bunlar, şiddetli döküntü veya ateşlenmenin eşlik ettiği döküntü, genel kırıklık, halsizlik, kas veya eklem ağrıları, içi sıvı dolu kabartılar, oral lezyonlar, konjunktivit, hepatit ve/veya eozinofiliyi içermektedir fakat bunlarla sınırlı değildir. Döküntü, olmadan raltegravir veya raltegravir olmadan /ritonavir alan hastalara göre /ritonavir+raltegravir rejimi ile tedavi gören deneyimli hastalarda daha sık meydana gelmiştir. Darunavir bir sülfonamid kısmı içermektedir. Bilinen sülfonamid alerjisi olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hepatotoksisite: kullanımında ilaçla indüklenen hepatit (örn., akut hepatit, sitolitik hepatit) bildirilmiştir. Darunavir/ritonavir klinik geliştirme programı (N=3.063) sırasında, /ritonavir ile kombine antiretroviral tedavi gören hastaların %0,5’inde hepatit bildirilmiştir. Kronik aktif hepatit B veya C dahil önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül hepatik advers reaksiyonları içeren karaciğer fonksiyon anomalileri için artmış risk söz konusudur. Hepatit B veya C için eşlik eden antiviral terapi uygulanması durumunda, bu tıbbi ürünler için lütfen ilgili ürün bilgilerine bakınız. Kobisistat ya da düşük doz ritonavir ile birlikte tedavisine başlanmadan önce uygun laboratuvar testleri gerçekleştirilmeli ve hastalar tedavi süresince izlenmelidir. Altta yatan kronik hepatit, siroz hastalığı bulunan hastalarda veya özellikle düşük doz kobisistat veya ritonavir tedavisi ile birlikte uygulanan ön tedavisinin ilk birkaç ayı esnasında transaminaz yükselmesi olan hastalarda artan AST/ALT takibi düşünülmelidir. Kobisistat ya da düşük doz ritonavir ile birlikte kullanan hastalarda yeni veya kötüleşen karaciğer fonksiyon bozukluğu (klinik açıdan anlamlı karaciğer enzimleri artışı ve/veya halsizlik, anoreksi, mide bulantısı, sarılık, koyu idrar, karaciğerde hassasiyet, hepatomegali gibi semptomlar dahil) kanıtı varsa, gecikmeden tedaviye ara verilmesi veya bırakılması düşünülmelidir. Eşlik eden hastalığı olan bireyler: Karaciğer yetmezliği: Altta yatan ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda güvenlilik ve etkililiği değerlendirilmemiştir ve bu nedenle, ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir. Serbest darunavir plazma konsantrasyonunun yükselmesine bağlı olarak, hafif ya da orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalarda darunavir/ritonavir için özel önlem veya doz ayarlaması gerekmemektedir. Darunavir ve ritonavirin her ikisi de plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından, bunların hemodiyaliz ya da periton diyalizi yoluyla önemli ölçüde atılması olası değildir. Bu nedenle, bu hastalarda özel önlem veya doz ayarlaması gerekmemektedir. Kobisistat diyaliz alan hastalarda çalışılmamıştır, bu nedenle bu hastalarda darunavir/kobisistat kullanımı için tavsiye verilemez. Kobisistat, tübüler kreatinin sekresyonunun inhibisyonu nedeniyle tahmini kreatinin klirensini azaltır. Bu durum, birlikte kullanılan ilaçların dozlarını ayarlamak için tahmini kreatinin klirensinin kullanıldığı hastalara darunavir + kobisistat kombinasyonu uygulanırken dikkate alınmalıdır. Tenofovir disoproksil ve kobisistatın birlikte uygulanmasının, kobisistat olmaksızın tenofovir disoproksil içeren rejimlere kıyasla daha büyük renal advers reaksiyonlar riskiyle ilişkili olup olmadığını belirlemek için henüz yetersiz veri bulunmaktadır. Hemofili hastaları: Proteaz inhibitörleri (PI’ları) ile tedavi edilen hemofili tip A ve B hastalarında, spontan deri hematomları ve hemartroz dahil olmak üzere kanama artışı olduğu bildirilmiştir. Bazı hastalarda ek faktör VIII verilmiştir. Bildirilen olguların yarısından fazlasında PI tedavisi sürdürülmüş ya da tedavinin bırakılmış olması durumunda tedaviye yeniden başlanmıştır. Etki mekanizması açıklanamamış olmakla birlikte nedensel bir ilişki olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle, hemofili hastalarında kanama artışı olasılığı konusunda dikkatli davranılmalıdır. Kilo ve metabolik parametreler: Antiretroviral tedavi süresi boyunca kilo artışı, kan lipid seviyelerinde ve glukozda artış meydana gelebilir. Bu değişiklikler hastalık kontrolünün ve yaşam tarzının bir parçası olabilir. Kilo alımı için herhangi bir tedavi ile ilişkilendirilecek güçlü bir kanıt bulunmaz iken, lipidler için bazı vakalarda tedavi etkisine dair kanıtlar vardır. Kan lipidleri ve glukoz görüntülemesi için HIV tedavi kılavuzları referans alınır. Lipid bozuklukları klinik olarak uygun tedavi edilmelidir. Osteonekroz: Etiyoloji multifaktöriyel kabul edilse de (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, ciddi immünosupresyon, yüksek vücut kütle indeksi dahil) osteonekroz vakaları özellikle ileri derece HIV hastalarında ve/veya uzun dönem kombineantiretroviral tedaviye (KART) maruz kalan hastalarda rapor edilmiştir. Hastaların eklem ağrısı ve acısı, eklem sertliği veya hareket etmede güçlük çekmeleri durumunda doktora başvurmaları önerilir. İmmün rekonstitüsyon enflamatuvar sendromu: Kombine antiretroviral tedavinin (KART) başlatılması sırasında ciddi immün yetersizliği olan HIV ile enfekte olmuş hastalarda, asemptomatik ya da rezidüel fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyon ortaya çıkabilir ve ciddi klinik durumlara ya da semptomların ağırlaşmasına neden olabilir. Tipik olarak bu tip reaksiyonlar KART’ın başlatıldığı ilk haftalar ya da aylarda gözlenmektedir. İlgili örnekler arasında sitomegalovirüs retiniti, jeneralize ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jirovecii (Pneumocystis carinii olarak da bilinir) pnömonisi yer almaktadır. Her bir enflamatuvar belirti değerlendirilmeli ve gerekli olduğunda tedavi başlatılmalıdır. Ayrıca, herpes simpleks ve herpes zoster reaktivasyonu düşük doz ritonavirle uygulanan klinik çalışmalarda gözlenmiştir. İmmün reaktivasyon zemininde otoimmün bozuklukların da oluştuğu bildirilmiştir (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi); ancak bu olaylar için bildirilen ortaya çıkış süreleri daha değişkendir ve bunlar tedavi başlatıldıktan aylar sonrasında ortaya çıkabilir. Tıbbi ürünlerle etkileşimler: Çeşitli etkileşim çalışmaları önerilen darunavir dozundan daha düşük dozlarla gerçekleştirilmiştir. Bu nedenle, eş zamanlı uygulanan tıbbi ürünlerin etkileri az tahmin edilebilir ve güvenliliğin klinik olarak izlenmesi gerekebilir…

Klinik çalışmalar ve spontan raporlarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar diyare, mide bulantısı, döküntü, baş ağrısı ve kusmadır. En sık karşılaşılan ciddi reaksiyonlar ise akut böbrek yetmezliği, miyokard enfarktüsü, immün rekonstitüsyon enflamatuvar sendromu, trombositopeni, osteonekroz, diyare, hepatit ve pireksidir. 96 haftalık analizde, hiç tedavi görmemiş hastalarda günde tek doz /ritonavir mg’ın güvenlilik profili mide bulantısının daha sık görülmesi dışında, daha önce tedavi almış hastalarda günde iki doz /ritonavir mg’ın güvenlilik profiliyle aynıdır. Bu hafif yoğunlukta mide bulantısı ile tetiklenir. Hiç tedavi görmemiş hastalarda günde tek doz /ritonavir mg ile ortalama tedavi süresi 162,5 hafta olan 192 haftalık analizde yeni güvenlilik verileri tespit edilmemiştir. Darunavir/kobisistat ile yapılan Faz III GS-US-216-130 klinik çalışmasında (N=313 tedavi deneyimi olmayan ve tedavi deneyimi olan hastalar), hastaların %66,5’i en az bir advers reaksiyon yaşamıştır. Ortalama tedavi süresi 58,4 haftadır. En sık bildirilen advers reaksiyonlar diyare (%28), bulantı (%23) ve döküntü (%16) olmuştur. Ciddi advers reaksiyonlar ise diyabetes mellitus, (ilaç) aşırı duyarlılığı, immün rekonstitüsyon enflamatuvar sendromu, döküntü ve kusmadır. Kobisistat hakkındaki bilgiler için, kobisistat Kısa Ürün Bilgisi dokümanına bakınız. b. Sıklık kategorileri şu şekilde tanımlanmıştır: ve bilinmiyor (görülme sıklığı mevcut verilerden hesaplanamamaktadır). Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde darunavir/ritonavir ile görülen advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıfı Sıklık Kategorisi Advers reaksiyon Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın olmayan Herpes simpleks Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın olmayan Seyrek Trombositopeni, nötropeni, anemi, lökopeni Artan eozinofil sayısı Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan İmmün rekonstitüsyon inflamatuvar sendromu, (ilaca karşı) aşırı duyarlılık Endokrin hastalıkları Yaygın olmayan Hipotiroidizm, kanda tiroid uyarıcı hormonun artması Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın olmayan Diabetes mellitus, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, hiperlipidemi Gut, anoreksi, iştah azalması, kilo kaybı, kilo artışı, hiperglisemi, insülin direnci, HDL düşmesi, iştah artışı, polidipsi, kanda laktat dehidrogenaz artışı Psikiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan Seyrek İnsomnia Depresyon, dezoryantasyon, anksiyete, uyku bozukluğu, anormal rüyalar,kabus, libido azalması Konfüzyonal durum, değişen ruh hali, huzursuzluk Sinir sistemi hastalıkları Yaygın olmayan Seyrek Baş ağrısı, periferik nöropati, baş dönmesi Letarji, parestezi, hipoestezi, disguzi, dikkat dağınıklığı, bellek bozukluğu, somnolans Senkop, konvülsiyon, agüzi, uyku fazı ritim bozukluğu Göz hastalıkları Yaygın olmayan Seyrek Konjunktival hiperemi, göz kuruluğu Görme bozukluğu Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın olmayan Vertigo Kardiyak hastalıkları Yaygın olmayan Seyrek Miyokard enfarktüsü, angina pektoris, elektrokardiyogramda uzun QT aralığı, taşikardi Akut miyokard enfarktüsü, sinüs bradikardisi, çarpıntı Vasküler hastalıklar Yaygın olmayan Hipertansiyon, yüzde ve boyunda kızarıklık Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın olmayan Seyrek Dispne, öksürük, epistaksis, boğaz tahrişi Rinore Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın olmayan Seyrek Diyare Kusma, mide bulantısı, karın ağrısı, kan amilazı artışı, dispepsi, abdominal distansiyon, flatülans Pankreatit, gastrit, gastroözofagal reflü hastalığı, aftöz stomatit, öğürme, ağız kuruluğu, abdominal rahatsızlık, kabızlık, lipaz artışı, erüktasyon, oral disestezi, Stomatit, hematemez, keilitis, dudak kuruluğu, paslı dil Hepatobiliyer hastalıklar Yaygın olmayan Alanin aminotransferaz artışı Hepatit*, sitolitik hepatit*, hepatik steatoz, hepatomegali, transaminaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı, kanda bilirübin artışı, kanda alkalin fosfataz artışı, gama glutamiltransferaz artışı Deri ve deri altı doku hastalıkları Döküntü (maküler, makülopapüler, papüler, eritematöz ve pruritik döküntü dahil), prürit Anjiyoödem, yaygın döküntü, alerjik dermatit, ürtiker, egzama, eritem, hiperhidroz, gece terlemeleri, saç dökülmesi, akne, cilt kuruluğu, tırnak pigmentasyonu DRESS*, Stevens-Johnson sendromu*, Eritema multiforme, dermatit, seboreik dermatit, cilt lezyonu, kserodermi Toksik epidermal nekroliz*, akut jeneralize ekzantematöz püstüloz* Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın olmayan Seyrek Miyalji, osteonekroz, kas spazmları, kas güçsüzlüğü, artralji, ekstremite ağrısı, osteoporoz, kan kreatinin fosfokinaz artışı Kas-iskelet sertliği, artrit, eklem sertliği* Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan Seyrek Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, nefrolitiyazis, kan kreatinin artışı, proteinüri, bilirübinüri, dizüri, noktüri, pollakiüri Kreatinin renal klirensinde azalma, kristal nefropatisi§ Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan Erektil disfonksiyon, jinekomasti* Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın olmayan Seyrek Asteni, yorgunluk Pireksi, göğüs ağrısı, periferik ödem, kırıklık, sıcak basması, huzursuzluk, ağrı Titreme, anormal duygu, kseroz § pazarlama sonrası tanımlanan advers reaksiyon. Avrupa İlaç Ajansı Kısa Ürün Bilgisi’ne ilişkin kılavuza (Revizyon 2, Eylül 2009) göre, pazarlama sonrası ortamda bu advers reaksiyonun sıklığı "3 Kuralı" kullanılarak belirlenmiştir. Darunavir/kobisistat ile yetişkin hastalarda görülen advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıfı Sıklık Kategorisi Advers reaksiyon Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan Aşırı duyarlılık (ilaca karşı) İmmün rekonstitüsyon inflamatuvar sendrom Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın Anoreksi, diabetes mellitus, hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, hiperlipidemi, Psikiyatrik hastalıklar Yaygın Anormal rüyalar, Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Baş ağrısı, Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın olmayan Diyare, bulantı Kusma, karın ağrısı, abdominal distansiyon, dispepsi, flatülans, pankreas enzimlerinde artış Akut pankreatit, Hepatobiliyer hastalıklar Yaygın olmayan Hepatik enzim artışı Hepatit*, sitolitik hepatit*, Deri ve deri altı doku hastalıkları Döküntü (maküler, makülopapüler, papüler, eritematöz, pruritik döküntü, generalize döküntü ve alerjik dermatit dahil), Anjiyoödem, prürit, ürtiker DRESS*, Stevens-Johnson sendromu*, Toksik epidermal nekroliz*, akut jeneralize ekzantematöz püstüloz* Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın olmayan Miyalji, Osteonekroz* Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Seyrek Kristal nefropatisi§ Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan Jinekomasti* Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın olmayan Yorgunluk Asteni Çalışmalar Yaygın Kan kreatinin artışı * bu advers ilaç reaksiyonları darunavir/kobisistat ile olan klinik çalışma deneyimlerinde bildirilmemiştir ancak darunavir/ritonavir tedavisi ile görülmüştür ve darunavir/kobisistat tedavisiyle de beklenebilir. § pazarlama sonrası ortamda tanımlanan advers reaksiyon. Kısa Ürün Bilgisi’ne ilişkin kılavuza (Revizyon 2, Eylül 2009) göre, pazarlama sonrası ortamda bu advers reaksiyonun sıklığı "3 Kuralı" kullanılarak belirlenmiştir. c. Seçilen advers reaksiyonların tanımı Döküntü Klinik çalışmalarda, döküntü çoğunlukla hafif ile orta düzeyde olup, sıklıkla tedavinin ilk dört haftası içinde oluşmuş ve devam eden dozlarla gerilemiştir. Ciddi deri reaksiyonu vakalarında uyarıya bakınız. Günde bir kez 150 mg kobisistat ve diğer antiretroviraller ile birlikte verilen günde bir kez 800 mg darunavirin araştırıldığı tek kollu bir çalışmada hastaların %2,2’si döküntü nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. Döküntünün, /ritonavir olmadan raltegravir veya raltegravir olmadan /ritonavir içeren rejimlere göre, /ritonavir+raltegravir içeren rejimler ile tedavi gören tedavi deneyimli hastalarda nedenden bağımsız olarak daha sık meydana geldiği raltegravirin klinik geliştirme programı esnasında gözlenmiştir. Döküntünün benzer oranlarda ilaca bağlı olarak oluştuğu araştırıcı tarafından tespit edilmiştir. Döküntünün maruz kalıma göre düzeltilmiş oranları (tüm nedenler) her 100 hasta yılında sırasıyla 10,9, 4,2 ve 3,8 idi ve ilaç nedenli döküntü her 100 hasta yılında sırasıyla 2,4, 1,1 ve 2,3 idi. Klinik çalışmalarda döküntünün ciddiyetinin hafif ila orta düzeyde olduğu gözlenmiş ve tedavinin kesilmesini gerektirmemiştir. Metabolik parametreler Antiretroviral tedavi boyunca kilo ve kan lipid seviyeleri ve glukoz artabilir. Kas-iskelet anormallikleri Proteaz inhibitörleri kullanımı sonucunda, özellikle NRTI’lerle birlikte kullanımında, artan CPK, miyalji, miyozit ve nadiren rabdomiyoliz rapor edilmiştir. Özellikle bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı bulunan veya uzun dönem kombine antiretroviral tedavi (KART) alan hastalarda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir. İmmün rekonstitüsyon enflamatuvar sendromu Kombine antiretroviral tedavinin (KART) başlangıcı sırasında ciddi bağışıklık yetmezliği olan HIV ile infekte hastalarda asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı bir enflamatuvar reaksiyon ortaya çıkabilir. Otoimmün hastalıklar da (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi) bildirilmiştir; ancak bu olaylar için bildirilen ortaya çıkış süreleri çok değişkendir ve bunlar tedavi başlatıldıktan aylar sonrasında dahi ortaya çıkabilir. Hemofili hastalarında kanama Antiretroviral proteaz inhibitörleri kullanan hemofili hastalarında spontan kanamalarda artış bildirilmiştir. Pediatrik popülasyon ritonavir ile pediatrik hastalarda güvenlilik değerlendirmesi, üç Faz II çalışmanın güvenlilik verilerinin 48 haftalık analizine dayanmaktadır. Aşağıdaki hasta popülasyonları değerlendirilmiştir : 6 ila 17 yaşında ve en az 20 kg olan, diğer antiretroviral ajanlar ile kombine olarak günde iki kez düşük doz ritonavir ile birlikte tablet alan ART deneyimli HIV 1 ile enfekte 80 pediatrik hasta…