PHESGORO 1200 MG+600 MG/15 ML SC ENJEKSİYONLUK ÇÖZELTİ, 1 ADET

Trastuzumab ve kemoterapi ile kombinasyon halinde intravenöz pertuzumab ile tedavi edilen hastalarda en yaygın olarak bildirilen advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler), alopesi, diyare, bulantı, anemi, asteni ve artralji olmuştur. veya trastuzumab ile kombinasyon halinde intravenöz pertuzumab ile tedavi edilen hastalarda bildirilen en yaygın ciddi advers olaylar (CAO); febril nötropeni, kalp yetmezliği, pireksi, nötropeni, nötropenik sepsis, nötrofil sayısında azalma ve pnömoni olmuştur. güvenlilik profili, ilave bir AİR olarak gözlenen enjeksiyon bölgesi reaksiyonu haricinde (%15,3’e kıyasla %0,4), trastuzumab ile kombinasyon halinde uygulanan intravenöz pertuzumabın bilinen güvenlilik profili ile uyumludur. FEDERICA pivotal çalışmasında, CAO'lar tedavi kolu ile, trastuzumab ile kombinasyon halinde intravenöz pertuzumab tedavi kolu arasında eşit olarak dağılmıştır. Belirtilen advers ilaç reaksiyonları trastuzumab ile kombinasyon halinde intravenöz pertuzumab ile karşılaştırıldığında ile daha yüksek sıklıkta bildirilmiştir: Alopesi %79'a karşı %73, miyalji %27'ye karşı %20,6 ve dispne %12,1'e karşı %6. Tablo haline getirilmiş advers reaksiyonlar listesi Trastuzumab ile kombinasyon halinde uygulanan pertuzumabın güvenliliği, 3834 HER2-pozitif meme kanserli hastada CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY ve FEDERICA pivotal çalışmalarında değerlendirilmiştir. Genellikle çalışmalar arasında tutarlı olmasına karşın, en yaygın olarak görülen advers ilaç reaksiyonlarıAİR’ler ve insidansı trastuzumab ile kombinasyon halinde pertuzumabın antineoplastik ajanlarla birlikte ya da bu ajanlar olmaksızın uygulanmış olmasına göre değişiklik göstermiştir. Tablo 2’de, ilk sütunda pertuzumabın trastuzumab ve kemoterapi ile kombinasyon halinde kullanımı ile ilişkili olarak aşağıda belirtilen pivot klinik çalışmalarda (n = 3834) ve pazarlama sonrası dönemde bildirilen AİR'leri göstermektedir. Pertuzumab, trastuzumab ve kemoterapi ile kombinasyon halinde uygulandığından, bir advers reaksiyon ile belirli bir tıbbi ürün arasında nedensellik ilişkisinin kurulması zordur. Son iki sütun, kemoterapi ajanıyla birlikte ve monoterapi olarak uygulandığında, FEDERICA çalışmasının (n=243) kolunda bildirilen AİR'leri detaylandırmaktadır. CLEOPATRA (n=453) çalışmasında pertuzumab, trastuzumab ve dosetaksel ile birlikte metastatik meme kanserli hastalara verilmiştir. NEOSPHERE (n=309) ve TRYPHAENA (n=218) çalışmalarında neoadjuvan pertuzumab, lokal ileri, inflamatuvar ya da erken evre meme kanseri hastalara trastuzumab ve kemoterapi ile kombinasyon halinde verilmiştir. APHINITY (n=2364) çalışmasında pertuzumab, trastuzumab ve antrasiklin bazlı ya da antrasiklin bazlı olmayan, taksan içeren kemoterapi ile kombinasyon halinde erken evre meme kanseri hastalarına adjuvan olarak verilmiştir. FEDERICA çalışmasında (n= 243) veya intravenöz pertuzumab ve trastuzumab (n= 247) ilk olarak kemoterapi ile kombinasyon halinde (neoadjuvan) ve ardından monoterapi olarak (adjuvan) erken evre meme kanserli hastalara verilmiştir. Her bir frekans grubu ve SOS dahilinde, advers ilaç reaksiyonları (AİR)azalan şiddet sırasına göre sunulmaktadır. Tablo 2: Pivotal klinik çalışmalarda^,^^ ve pazarlama sonrası dönemde† pertuzumab ve trastuzumab ile tedavi edilen hastalarda görülen AİR’lerin özeti N = 3834^ N = 243^^ pertuzumab+trastuzumab Kemoterapi ile monoterapi AİR (MedDRA Tercih Edilen Terim) Sistem Organ Sınıfı Sıklık Kategorisi Sıklık Kategorisi Sıklık Kategorisi Kan ve lenfatik sistem bozuklukları Nötropeni Çok yaygın Çok yaygın Anemi Çok yaygın Çok yaygın Febril nötropeni* Çok yaygın Bilinmiyor Lökopeni Çok yaygın Kardiyak bozukluklar Sol ventrikül disfonksiyonu** Yaygın olmayan Kalp yetmezliği** Yaygın olmayan Yaygın Göz bozuklukları Lakrimasyon artışı Çok yaygın olmayan Gastrointestinal bozukluklar Diyare Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın Bulantı Çok yaygın Çok yaygın Kusma Çok yaygın Çok yaygın Stomatit Çok yaygın Çok yaygın Konstipasyon Çok yaygın Çok yaygın Dispepsi Çok yaygın Çok yaygın Abdominal ağrı Çok yaygın Genel bozukluklar ve uygulama bölgesi ile ilgili durumlar Yorgunluk Çok yaygın Çok yaygın Mukozal enflamasyon Çok yaygın Çok yaygın olmayan Asteni Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın Pireksi Çok yaygın Periferal ödem Çok yaygın Enjeksiyon bölgesinde reaksiyon°°° Çok yaygın Çok yaygın İmmün sistem bozuklukları Aşırı duyarlılık*° Yaygın olmayan Bilinmiyor İlaç aşırı duyarlılığı*° Yaygın olmayan Anafilaktik reaksiyon*° Yaygın olmayan Bilinmiyor Sitokin sakınım sendromu° Seyrek Bilinmiyor Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Nazofarenjit Çok yaygın Üst solunum yolu enfeksiyonu Yaygın Paronisi Yaygın Metabolizma ve beslenme bozuklukları İştahta azalma Çok yaygın Çok yaygın Tümör lizis sendromu† Seyrek Bilinmiyor Kas, iskelet ve bağ doku bozuklukları Artralji Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın Miyalji Çok yaygın Çok yaygın Ekstremitelerde ağrı Çok yaygın Sinir sistemi bozuklukları Disguzi Çok yaygın Çok yaygın Baş ağrısı Çok yaygın Çok yaygın Periferal duyusal nöropati Çok yaygın Çok yaygın Periferal nöropati Çok yaygın Çok yaygın Baş dönmesi Çok yaygın Parestezi Çok yaygın Psikiyatrik bozukluklar İnsomnia Çok yaygın Çok yaygın Solunum, göğüs ve medistinal bozukluklar Burun kanaması Çok yaygın Çok yaygın Öksürük Çok yaygın Çok yaygın Dispne Çok yaygın İnterstisyel Yaygın olmayan Bilinmiyor akciğer bozukluğu°° Deri ve deri altı doku bozuklukları Alopesi Çok yaygın Çok yaygın olmayan Döküntü Çok yaygın Çok yaygın Kuru cilt Çok yaygın Çok yaygın Tırnak bozuklukları Çok yaygın Kaşıntı Çok yaygın Vasküler bozukluklar Sıcak basması Çok yaygın Çok yaygın ^ CLEOPATRA’nın tüm tedavi periyodundan (veri kesim tarihi 11 Şubat 2014; pertuzumab medyan siklus sayısı 24’tür), NEOSPHERE’in neoadjuvan tedavi periyodundan (tüm tedavi kollarında pertuzumab medyan siklus sayısı 4’tür), ve TRYPHAENA’nın neoadjuvan tedavi periyodundan (tedavi kolları arasında medyan siklus sayısı 3-6’dır), APHINITY’nin tedavi periyodundan (pertuzumab medyan siklus sayısı 18’dir) ve FEDERICA’nın tüm tedavi periyodundan (medyan siklus sayısı 18’dir) elde edilen veri havuzunu göstermektedir. ^^ FEDERICA’nın tüm tedavi periyodundan (medyan siklus sayısı 18’dir) elde edilen verilerini göstermektedir. * Ölümle sonuçlanan advers ilaç reaksiyonları raporlanmıştır. ** 5 çalışma boyunca genel tedavi süresi için (CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY, FEDERICA). Sol ventriküler disfonksiyonu ve konjestif kalp yetmezliği tekli çalışmalarda kayıtlı olan MedDRA Önerilen Terimlerini yansıtmaktadır. Anafilaktik reaksiyon ve enjeksiyon/infüzyonla ilgili reaksiyonların tıbbi kavramlarında en sık bildirilen terimler, Seçili advers reaksiyonların açıklaması bölümünde daha ayrıntılı olarak açıklanmıştır. °° FEDERICA çalışmasında interstisyel akciğer hastalığı olayları bildirilmemiştir, ancak bu olaylar trastuzumab ile gözlemlenmiştir. °°° Sadece ile gözlemlenmiştir (subkutan uygulama ile ilgili). Adjuvan fazındaki daha yüksek sıklık, monoterapi olarak uygulandığı daha uzun tedavi süresi ile ilişkilidir. † İntravenöz pertuzumab ve trastuzumab için pazarlama sonrası dönemde bildirilen AİR'ler Seçilmiş advers reaksiyonlar hakkında açıklama Sol ventrikül disfonksiyonu (SVD) Kemoterapi ile kombine Pivotal FEDERICA çalışmasında, SVEF’nin başlangıca kıyasla en az %10 puanlık azalma ile %50'nin altına düşüşü ile birlikte semptomatik kalp yetmezliği (NYHA sınıf III veya IV) insidansı, ile tedavi edilen hastalarda %0,4 iken, neoadjuvan fazda (kemoterapi ile birlikte kullanım sırasında) intravenöz pertuzumab ve trastuzumab ile tedavi edilen hastalarda %0 olmuştur. Semptomatik kalp yetmezliği yaşayan hastalar arasından ile tedavi edilen hastaların hiçbiri veri kesim tarihi itibariyle iyileşmemiştir ve bir hasta semptomatik kalp yetmezliği olayı nedeniyle tedavisini bırakmıştır. SVEF’nin başlangıca kıyasla en az %10 puanlık azalma ile %50’nin altına düşüşü ile birlikte semptomatik kalp yetmezliği insidansı, adjuvan (tek başına uygulandığında) ve takip aşamalarında benzer olmuştur. Asemptomatik veya hafif semptomatik (NYHA sınıf II) SVEF'de başlangıca kıyasla en az %10 puanlık azalma ile %50'nin altına (ikincil SVEF ile teyit edilen) düşüşler ile tedavi edilen hastalarda raporlanmamıştır ve neoadjuvan fazda intravenöz pertuzumab ve trastuzumab ile tedavi edilen hastaların %0,4'ünde rapor edilmiştir. Adjuvan fazda her iki kolda da asemptomatik veya hafif semptomatik (NYHA sınıf II) SVEF'de başlangıçtan itibaren en az %10 puanlık ve %50'nin altına (ikincil SVEF ile doğrulanmış) düşüş bildirilmemiştir. Takip fazında, ile tedavi edilen hastaların %1,6'sında ve intravenöz pertuzumab ve trastuzumab ile tedavi edilen hastaların %3,6'sında bu tür kardiyak olay görülmüştür. Trastuzumab ve kemoterapi ile kombine intravenöz pertuzumab CLEOPATRA pivotal çalışmasında, plasebo uygulanan grupta çalışma tedavisi sırasında SVD insidansı pertuzumab uygulanan gruba göre daha yüksek olmuştur (sırasıyla %8,6 ve %6,6). Semptomatik SVD insidansı da pertuzumab uygulanan grupta daha düşük bulunmuştur (plasebo uygulanan grupta %1,8’e karşı pertuzumab uygulanan grupta %1,5). Hastaların neoadjuvan tedavi olarak 4 siklus pertuzumab aldıkları neoadjuvan NEOSPHERE çalışmasında, SVD insidansı (toplam tedavi süresi boyunca) trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen grup (%1,9) ile karşılaştırıldığında pertuzumab, trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen grupta (%7,5) daha yüksek olmuştur. Pertuzumab ve trastuzumab ile tedavi edilen grupta bir semptomatik SVD vakası ortaya çıkmıştır…

Erken evre meme kanseri (eMK): kemoterapi ile kombine olarak HER2-pozitif, lokal ilerlemiş, enflamatuvar ya da lokal ileri evre meme kanseri (T3-4 ve/veya Nod pozitif) olan hastaların neoadjuvan tedavisinde endikedir. Neoadjuvan tedavisi 4 kürle sınırlıdır. Metastatik meme kanseri (mMK): daha önce metastatik hastalığı için sistemik kemoterapi veya trastuzumab tedavisi almamış, ECOG performans skoru 0-1 olan, HER-2/neu pozitif olan metastatik meme kanserinde ilk seri tedavide dosetaksel kemoterapisi ile kombine olarak progresyona kadar kullanımı endikedir. tedavisi alırken progresyon gösteren hastalarda bir daha monoterapi veya kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak devam edilemez.

Sol ventrikül disfonksiyonu (konjestif kalp yetmezliği dahil): Pertuzumab ve trastuzumab dahil olmak üzere, HER2 aktivitesini bloke eden tıbbi ürünlerle ilgili olarak SVEF’de düşüş bildirilmiştir. Semptomatik sol ventrikül sistolik fonksiyon bozukluğu (SVD) insidansı, pertuzumabın trastuzumab ve kemoterapi ile birlikte kullanıldığı hastalarda, trastuzumab ve kemoterapi ile tedavi edilen hastalara göre daha yüksektir. Trastuzumab ve kemoterapi ile kombinasyon halinde intravenöz pertuzumab ile çalışmalara göre, daha önce antrasiklin veya göğüs bölgesine radyoterapi uygulanmış hastalarda SVEF düşüşü riski daha yüksek olabilir. Ciddi kardiyak hastalığı ya da tıbbi rahatsızlık öyküsü bulunan, ventriküler disritmi öyküsü ya da ventriküler disritmi bakımından risk faktörleri mevcut olan hastalar ile (neo-) adjuvan erken evre meme kanseri pivot çalışması olan FEDERICA çalışmasına dahil edilmemiştir. Erken evre meme kanseri için tedavi öncesi SVEF değeri <%55 (eMK) ya da metastatik meme kanseri için tedavi öncesi SVEF değeri <%50 (mMK) olan; geçmiş konjestif kalp yetmezliği (KKY) hikayesi olan; kontrol edilemeyen hipertansiyon, yakın tarihli miyokard enfarktüsü, tedavi gerektiren ciddi kardiyak aritmi gibi sol ventrikül fonksiyonunu etkileyebilecek rahatsızlıklar veya önceden >360 mg/m 2 doksorubisin veya eş değeri kümülatif antrasiklin maruziyeti olan hastalarda incelenmemiştir. Buna ek olarak, trastuzumab ve kemoterapi ile kombine olarak uygulanan pertuzumab, önceki trastuzumab adjuvan tedavisi sırasında SVEF'in %50 altına düştüğü hastalarda incelenmemiştir. SVEF düzeyinin normal limitler dahilinde olduğundan emin olmak için, SVEF düzeyi, kullanımına başlamadan önce ve tedavi sırasında düzenli aralıklarla (örneğin, adjuvan ve metastatik koşullarda her 12 haftada bir kez ve neodjuvan tedavide 1 kez) değerlendirilir. SVEF belirtildiği gibi düşerse ve iyileşmezse ya da sonraki değerlendirmelerde daha fazla düşerse, söz konusu hasta için faydalar risklerden ağır basmadığı takdirde tedavisinin kesilmesi kesinlikle düşünülmelidir. bir antrasiklin ile birlikte kullanılmadan önce her hastada kardiyak risk dikkatle düşünülmeli ve söz konusu hastanın medikal ihtiyacı karşısında dengelenmelidir. HER2-hedefli ajanlar ve antrasiklinlerin farmakolojik etkilerine dayanılarak, ve antrasiklinlerin eş zamanlı kullanımında bu ajanların ardışık kullanımına göre kardiyak riskte bir artış beklenebilir. ardışık kullanımı (bir taksan ile kombinasyon halinde), FEDERICA çalışmasında iki adet antrasiklin bazlı rejimin doksorubisin bileşenini takiben değerlendirilmiştir, intravenöz pertuzumabın (trastuzumab ve bir taksan ile kombinasyon halinde) ardışık kullanımı ise, APHINITY ve BERENICE çalışmalarında pek çok antrasiklin bazlı rejimin epirubisin ve doksorubisin bileşenlerini takiben değerlendirilmiştir. Intravenöz pertuzumabın, trastuzumab ve bir antrasiklin ile eş zamanlı kullanımı ile ilgili sınırlı güvenlilik verisi bulunmaktadır. TRYPHAENA çalışmasında trastuzumab ile kombinasyon halinde intravenöz pertuzumab, FEC rejiminin (5-florourasil, epirubisin, siklofosfamid) bir parçası olarak epirubisin ile eş zamanlı verilmiştir.. Sadece önceden kemoterapi almamış hastalar tedavi edilmiş ve bu hastalar düşük kümülatif dozlarda epirubisin (300 mg/m 2’ye kadar) almışlardır. Bu çalışmadaki kardiyak güvenlilik, aynı rejimde ama pertuzumabın ardışık uygulandığı (FEC kemoterapi ardından) hastalarda gözlemlenen ile benzerdir. Enjeksiyonla ilişkili reaksiyonlar: enjeksiyonla ilişkili reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir. Enjeksiyonla ilişkili reaksiyonlar, uygulamasından sonraki 24 saat içerisinde muhtemelen sitokin salınımına bağlı olarak ortaya çıkan ateş, üşüme-titreme, baş ağrısı gibi herhangi bir sistemik reaksiyon şeklinde tanımlanmaktadır. yükleme dozunun uygulanması sırasında ve sonrasında 30 dakika süreyle ve idame dozunun uygulanması sırasında ve sonrasında 15 dakika süreyle hastanın yakından izlenmesi tavsiye edilir. Belirgin bir enjeksiyonla ilgili reaksiyonun ortaya çıkması halinde, enjeksiyon yavaşlatılmalı veya enjeksiyona ara verilmeli ve uygun tıbbi tedaviler uygulanmalıdır. Belirti ve bulgular tamamen ortadan kalkana kadar hastalar dikkatle izlenmeli ve değerlendirilmelidir. Şiddetli enjeksiyonla ilişkili reaksiyonlar yaşayan hastalarda tedavinin kalıcı olarak sonlandırılması düşünülmelidir. Bu klinik değerlendirme önceki reaksiyonun ciddiyetine ve advers reaksiyon nedeniyle uygulanmış olan tedaviye verilen yanıta göre gerçekleştirilmelidir. ile enjeksiyonla ilişkili reaksiyonlardan kaynaklanan ölümle sonuçlanan vakalar gözlenmemiş olsa da, intravenöz trastuzumab ve kemoterapi ile kombinasyon halinde intravenöz pertuzumab ile ölümle sonuçlanabilen infüzyonla ilişkili reaksiyonlar ilişkilendirilmiş olduğundan dikkatli olunmalıdır. Aşırı duyarlılık reaksiyonları/anafilaksi: Hastalar, aşırı duyarlılık reaksiyonları açısından yakından izlenmelidir. Trastuzumab ve kemoterapi ile kombinasyon halinde uygulanan pertuzumab ile anafilaksi ve ölümle sonuçlanan vakalar dahil şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları gözlenmiştir. Anafilaktik reaksiyonların çoğunluğu pertuzumab ve trastuzumab kemoterapi ile kombinasyon halinde uygulandığında, tedavinin ilk 6-8. siklusu içerisinde ortaya çıkmıştır. Bu tür reaksiyonları tedavi edecek tıbbi ürünlerin yanı sıra acil durum ekipmanları da derhal kullanılmak üzere hazır bulundurulmalıdır. Ulusal Kanser Enstitüsü Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri (NCI-CTCAE) Derece 4 aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaksi), bronkospazm veya akut solunum güçlüğü sendromu oluşması durumunda tedavisi kalıcı olarak sonlandırılmalıdır. Pertuzumaba, trastuzumaba ya da bileşimindeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. Febril nötropeni: Bir taksan ile kombinasyon halinde uygulanan ile tedavi edilen hastalar febril nötropeni bakımından artmış risk altındadırlar. Trastuzumab ve dosetaksel ile kombinasyon halinde uygulanan intravenöz pertuzumab ile tedavi edilen hastalar, özellikle tedavinin ilk 3 siklusu süresince, plasebo, trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen hastalara oranla daha fazla febril nötropeni riski altındadır. Metastatik meme kanserinde CLEOPATRA çalışmasında, en düşük nötrofil sayıları pertuzumab ile tedavi edilen ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda benzer olmuştur. Pertuzumab ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek febril nötropeni insidansı bu hastalardaki daha yüksek mukozit ve diyare insidansıyla ilişkilendirilmiştir. Semptomatik mukozit ve diyare tedavisi düşünülmelidir. Dosetaksel uygulamasının kesilmesinin ardından febril nötropeni vakası bildirilmemiştir. Diyare: şiddetli diyareye sebep olabilir. Diyare en sık taksan tedavisi ile eş zamanlı uygulamada görülür. Genç hastalar (<65) ile karşılaştırıldığında yaşlı hastalarda (≥65) diyare riski daha yüksektir. Diyare standart uygulama ve kılavuzlara göre tedavi edilmelidir. Özellikle yaşlı hastalarda ve şiddetli veya uzun süredir devam eden diyare durumunda loperamid ile erken müdahale, sıvı ve elektrolit replasmanı düşünülmelidir. Hastanın durumunda bir düzelme olmaması halinde tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir. Diyare kontrol altına alındığında tedavisine devam edilebilir. Pulmoner olaylar: Pazarlama sonrası dönemde trastuzumab kullanımı ile şiddetli pulmoner olaylar bildirilmiştir. Bu olaylar zaman ölümle sonuçlanmıştır. Buna ek olarak; akciğer infiltratları, akut solunum güçlüğü sendromu, pnömoni, pnömonit, plevral efüzyon, solunum güçlüğü, akut pulmoner ödem ve solunum yetmezliğini de içeren interstisyel akciğer hastalığı vakaları bildirilmiştir. İnterstisyel akciğer hastalığı ile ilişkili risk faktörleri, taksanlar, gemsitabin, vinorelbin ve radyasyon tedavisi gibi ilişkili olduğu bilinen diğer anti-neoplastik tedavilerle eş zamanlı veya geçmişte uygulanmış olan tedaviyi içerir. Bu olaylar infüzyonla ilişkili bir reaksiyonun bir parçası olarak veya geç başlangıçlı şekilde ortaya çıkabilir. İlerlemiş malignitenin ve komorbiditelerin komplikasyonları nedeniyle istirahat sırasında dispne şikayeti olan hastalar, pulmoner olaylar açısından artmış risk olabilirler. Bu nedenle bu hastalara tedavisi uygulanmamalıdır. Özellikle eş zamanlı olarak taksan tedavisi uygulanan hastalarda pnömonit bakımından dikkatli olunmalıdır. Biyoteknolojik ürünlerin izlenebilirliği: Biyoteknolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari adı ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir. Yardımcı maddeler: Bu tıbbi ürün, her bir doz başına 1 mmol’dan daha az sodyum (23 mg) içermektedir, yani esasen sodyum içermez.

Trastuzumab ve kemoterapi ile kombinasyon halinde intravenöz pertuzumab ile tedavi edilen hastalarda en yaygın olarak bildirilen advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler), alopesi, diyare, bulantı, anemi, asteni ve artralji olmuştur. veya trastuzumab ile kombinasyon halinde intravenöz pertuzumab ile tedavi edilen hastalarda bildirilen en yaygın ciddi advers olaylar (CAO); febril nötropeni, kalp yetmezliği, pireksi, nötropeni, nötropenik sepsis, nötrofil sayısında azalma ve pnömoni olmuştur. güvenlilik profili, ilave bir AİR olarak gözlenen enjeksiyon bölgesi reaksiyonu haricinde (%15,3’e kıyasla %0,4), trastuzumab ile kombinasyon halinde uygulanan intravenöz pertuzumabın bilinen güvenlilik profili ile uyumludur. FEDERICA pivotal çalışmasında, CAO'lar tedavi kolu ile, trastuzumab ile kombinasyon halinde intravenöz pertuzumab tedavi kolu arasında eşit olarak dağılmıştır. Belirtilen advers ilaç reaksiyonları trastuzumab ile kombinasyon halinde intravenöz pertuzumab ile karşılaştırıldığında ile daha yüksek sıklıkta bildirilmiştir: Alopesi %79'a karşı %73, miyalji %27'ye karşı %20,6 ve dispne %12,1'e karşı %6. Tablo haline getirilmiş advers reaksiyonlar listesi Trastuzumab ile kombinasyon halinde uygulanan pertuzumabın güvenliliği, 3834 HER2-pozitif meme kanserli hastada CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY ve FEDERICA pivotal çalışmalarında değerlendirilmiştir. Genellikle çalışmalar arasında tutarlı olmasına karşın, en yaygın olarak görülen advers ilaç reaksiyonlarıAİR’ler ve insidansı trastuzumab ile kombinasyon halinde pertuzumabın antineoplastik ajanlarla birlikte ya da bu ajanlar olmaksızın uygulanmış olmasına göre değişiklik göstermiştir. Tablo 2’de, ilk sütunda pertuzumabın trastuzumab ve kemoterapi ile kombinasyon halinde kullanımı ile ilişkili olarak aşağıda belirtilen pivot klinik çalışmalarda (n = 3834) ve pazarlama sonrası dönemde bildirilen AİR'leri göstermektedir. Pertuzumab, trastuzumab ve kemoterapi ile kombinasyon halinde uygulandığından, bir advers reaksiyon ile belirli bir tıbbi ürün arasında nedensellik ilişkisinin kurulması zordur. Son iki sütun, kemoterapi ajanıyla birlikte ve monoterapi olarak uygulandığında, FEDERICA çalışmasının (n=243) kolunda bildirilen AİR'leri detaylandırmaktadır. CLEOPATRA (n=453) çalışmasında pertuzumab, trastuzumab ve dosetaksel ile birlikte metastatik meme kanserli hastalara verilmiştir. NEOSPHERE (n=309) ve TRYPHAENA (n=218) çalışmalarında neoadjuvan pertuzumab, lokal ileri, inflamatuvar ya da erken evre meme kanseri hastalara trastuzumab ve kemoterapi ile kombinasyon halinde verilmiştir. APHINITY (n=2364) çalışmasında pertuzumab, trastuzumab ve antrasiklin bazlı ya da antrasiklin bazlı olmayan, taksan içeren kemoterapi ile kombinasyon halinde erken evre meme kanseri hastalarına adjuvan olarak verilmiştir. FEDERICA çalışmasında (n= 243) veya intravenöz pertuzumab ve trastuzumab (n= 247) ilk olarak kemoterapi ile kombinasyon halinde (neoadjuvan) ve ardından monoterapi olarak (adjuvan) erken evre meme kanserli hastalara verilmiştir. Her bir frekans grubu ve SOS dahilinde, advers ilaç reaksiyonları (AİR)azalan şiddet sırasına göre sunulmaktadır. Tablo 2: Pivotal klinik çalışmalarda^,^^ ve pazarlama sonrası dönemde† pertuzumab ve trastuzumab ile tedavi edilen hastalarda görülen AİR’lerin özeti N = 3834^ N = 243^^ pertuzumab+trastuzumab Kemoterapi ile monoterapi AİR (MedDRA Tercih Edilen Terim) Sistem Organ Sınıfı Sıklık Kategorisi Sıklık Kategorisi Sıklık Kategorisi Kan ve lenfatik sistem bozuklukları Nötropeni Çok yaygın Çok yaygın Anemi Çok yaygın Çok yaygın Febril nötropeni* Çok yaygın Bilinmiyor Lökopeni Çok yaygın Kardiyak bozukluklar Sol ventrikül disfonksiyonu** Yaygın olmayan Kalp yetmezliği** Yaygın olmayan Yaygın Göz bozuklukları Lakrimasyon artışı Çok yaygın olmayan Gastrointestinal bozukluklar Diyare Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın Bulantı Çok yaygın Çok yaygın Kusma Çok yaygın Çok yaygın Stomatit Çok yaygın Çok yaygın Konstipasyon Çok yaygın Çok yaygın Dispepsi Çok yaygın Çok yaygın Abdominal ağrı Çok yaygın Genel bozukluklar ve uygulama bölgesi ile ilgili durumlar Yorgunluk Çok yaygın Çok yaygın Mukozal enflamasyon Çok yaygın Çok yaygın olmayan Asteni Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın Pireksi Çok yaygın Periferal ödem Çok yaygın Enjeksiyon bölgesinde reaksiyon°°° Çok yaygın Çok yaygın İmmün sistem bozuklukları Aşırı duyarlılık*° Yaygın olmayan Bilinmiyor İlaç aşırı duyarlılığı*° Yaygın olmayan Anafilaktik reaksiyon*° Yaygın olmayan Bilinmiyor Sitokin sakınım sendromu° Seyrek Bilinmiyor Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Nazofarenjit Çok yaygın Üst solunum yolu enfeksiyonu Yaygın Paronisi Yaygın Metabolizma ve beslenme bozuklukları İştahta azalma Çok yaygın Çok yaygın Tümör lizis sendromu† Seyrek Bilinmiyor Kas, iskelet ve bağ doku bozuklukları Artralji Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın Miyalji Çok yaygın Çok yaygın Ekstremitelerde ağrı Çok yaygın Sinir sistemi bozuklukları Disguzi Çok yaygın Çok yaygın Baş ağrısı Çok yaygın Çok yaygın Periferal duyusal nöropati Çok yaygın Çok yaygın Periferal nöropati Çok yaygın Çok yaygın Baş dönmesi Çok yaygın Parestezi Çok yaygın Psikiyatrik bozukluklar İnsomnia Çok yaygın Çok yaygın Solunum, göğüs ve medistinal bozukluklar Burun kanaması Çok yaygın Çok yaygın Öksürük Çok yaygın Çok yaygın Dispne Çok yaygın İnterstisyel Yaygın olmayan Bilinmiyor akciğer bozukluğu°° Deri ve deri altı doku bozuklukları Alopesi Çok yaygın Çok yaygın olmayan Döküntü Çok yaygın Çok yaygın Kuru cilt Çok yaygın Çok yaygın Tırnak bozuklukları Çok yaygın Kaşıntı Çok yaygın Vasküler bozukluklar Sıcak basması Çok yaygın Çok yaygın ^ CLEOPATRA’nın tüm tedavi periyodundan (veri kesim tarihi 11 Şubat 2014; pertuzumab medyan siklus sayısı 24’tür), NEOSPHERE’in neoadjuvan tedavi periyodundan (tüm tedavi kollarında pertuzumab medyan siklus sayısı 4’tür), ve TRYPHAENA’nın neoadjuvan tedavi periyodundan (tedavi kolları arasında medyan siklus sayısı 3-6’dır), APHINITY’nin tedavi periyodundan (pertuzumab medyan siklus sayısı 18’dir) ve FEDERICA’nın tüm tedavi periyodundan (medyan siklus sayısı 18’dir) elde edilen veri havuzunu göstermektedir. ^^ FEDERICA’nın tüm tedavi periyodundan (medyan siklus sayısı 18’dir) elde edilen verilerini göstermektedir. * Ölümle sonuçlanan advers ilaç reaksiyonları raporlanmıştır. ** 5 çalışma boyunca genel tedavi süresi için (CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY, FEDERICA). Sol ventriküler disfonksiyonu ve konjestif kalp yetmezliği tekli çalışmalarda kayıtlı olan MedDRA Önerilen Terimlerini yansıtmaktadır. Anafilaktik reaksiyon ve enjeksiyon/infüzyonla ilgili reaksiyonların tıbbi kavramlarında en sık bildirilen terimler, Seçili advers reaksiyonların açıklaması bölümünde daha ayrıntılı olarak açıklanmıştır. °° FEDERICA çalışmasında interstisyel akciğer hastalığı olayları bildirilmemiştir, ancak bu olaylar trastuzumab ile gözlemlenmiştir. °°° Sadece ile gözlemlenmiştir (subkutan uygulama ile ilgili). Adjuvan fazındaki daha yüksek sıklık, monoterapi olarak uygulandığı daha uzun tedavi süresi ile ilişkilidir. † İntravenöz pertuzumab ve trastuzumab için pazarlama sonrası dönemde bildirilen AİR'ler Seçilmiş advers reaksiyonlar hakkında açıklama Sol ventrikül disfonksiyonu (SVD) Kemoterapi ile kombine Pivotal FEDERICA çalışmasında, SVEF’nin başlangıca kıyasla en az %10 puanlık azalma ile %50'nin altına düşüşü ile birlikte semptomatik kalp yetmezliği (NYHA sınıf III veya IV) insidansı, ile tedavi edilen hastalarda %0,4 iken, neoadjuvan fazda (kemoterapi ile birlikte kullanım sırasında) intravenöz pertuzumab ve trastuzumab ile tedavi edilen hastalarda %0 olmuştur. Semptomatik kalp yetmezliği yaşayan hastalar arasından ile tedavi edilen hastaların hiçbiri veri kesim tarihi itibariyle iyileşmemiştir ve bir hasta semptomatik kalp yetmezliği olayı nedeniyle tedavisini bırakmıştır. SVEF’nin başlangıca kıyasla en az %10 puanlık azalma ile %50’nin altına düşüşü ile birlikte semptomatik kalp yetmezliği insidansı, adjuvan (tek başına uygulandığında) ve takip aşamalarında benzer olmuştur. Asemptomatik veya hafif semptomatik (NYHA sınıf II) SVEF'de başlangıca kıyasla en az %10 puanlık azalma ile %50'nin altına (ikincil SVEF ile teyit edilen) düşüşler ile tedavi edilen hastalarda raporlanmamıştır ve neoadjuvan fazda intravenöz pertuzumab ve trastuzumab ile tedavi edilen hastaların %0,4'ünde rapor edilmiştir. Adjuvan fazda her iki kolda da asemptomatik veya hafif semptomatik (NYHA sınıf II) SVEF'de başlangıçtan itibaren en az %10 puanlık ve %50'nin altına (ikincil SVEF ile doğrulanmış) düşüş bildirilmemiştir. Takip fazında, ile tedavi edilen hastaların %1,6'sında ve intravenöz pertuzumab ve trastuzumab ile tedavi edilen hastaların %3,6'sında bu tür kardiyak olay görülmüştür. Trastuzumab ve kemoterapi ile kombine intravenöz pertuzumab CLEOPATRA pivotal çalışmasında, plasebo uygulanan grupta çalışma tedavisi sırasında SVD insidansı pertuzumab uygulanan gruba göre daha yüksek olmuştur (sırasıyla %8,6 ve %6,6). Semptomatik SVD insidansı da pertuzumab uygulanan grupta daha düşük bulunmuştur (plasebo uygulanan grupta %1,8’e karşı pertuzumab uygulanan grupta %1,5). Hastaların neoadjuvan tedavi olarak 4 siklus pertuzumab aldıkları neoadjuvan NEOSPHERE çalışmasında, SVD insidansı (toplam tedavi süresi boyunca) trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen grup (%1,9) ile karşılaştırıldığında pertuzumab, trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen grupta (%7,5) daha yüksek olmuştur. Pertuzumab ve trastuzumab ile tedavi edilen grupta bir semptomatik SVD vakası ortaya çıkmıştır…