PHEALERA 10 MG FILM KAPLI TABLET, 28 ADET

WHO Fonksiyonel Sınıfı (FS) I olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında masitentanın fayda/risk dengesi belirlenmemiştir. Karaciğer fonksiyonu Karaciğer aminotransferazlarındaki (AST, ALT) artışlar, PAH ve endotelin reseptör antagonistleri (ERA) ile ilişkilendirilmiştir. şiddetli karaciğer yetmezliği veya artmış aminotransferaz düzeyleri (> 3 × NÜS) olan hastalarda başlatılmamalıdır ve orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilmemektedir. başlatılmadan önce karaciğer enzim testleri yapılmalıdır. Hastalar karaciğer hasarı belirtileri açısından izlenmelidir ve aylık ALT ve AST izlenmesi önerilmektedir. Uzun süren, açıklanamayan, klinik olarak ilgili aminotransferaz artışları meydana gelirse veya bu artışlar bilirubin düzeyinde > 2 × NÜS artışla veya klinik karaciğer hasarı semptomlarıyla (ör. sarılık) birlikte izlenirse tedavisi sonlandırılmalıdır. Karaciğer hasarına ilişkin klinik semptomları olmayan hastalarda karaciğer enzim düzeyleri normal aralığa geri döndükten sonra tedavisinin yeniden başlatılması düşünülebilir. Bir hepatoloğa danışılması önerilmektedir. Hemoglobin konsantrasyonu Diğer ERA'larda olduğu gibi, masitentan tedavisi de hemoglobin konsantrasyonunda düşüş ile ilişkilendirilmiştir. Plasebo kontrollü çalışmalarda, hemoglobin konsantrasyonunda masitentana bağlı düşüşler progresif olmayıp, tedavinin ilk 4-12 haftasından sonra stabilize olmuş ve kronik tedavi boyunca stabil kalmıştır. Masitentan ve diğer ERA'lar ile kan hücresi transfüzyonu gerektiren anemi vakaları bildirilmiştir. Şiddetli anemisi olan hastalarda başlatılması önerilmemektedir. Tedavi başlatılmadan önce hemoglobin konsantrasyonlarının ölçülmesi ve tedavi sırasında klinik olarak endike olduğunda testlerin tekrarlanması önerilmektedir. Pulmoner veno-oklüzif hastalık Vazodilatörlerin (ağırlıklı olarak prostasiklinler) pulmoner veno-oklüzif hastalığı olan hastalarda kullanılması sonucunda pulmoner ödem vakaları bildirilmiştir. Sonuç olarak, masitentan PAH hastalarına uygulanırken pulmoner ödem belirtileri meydana gelirse pulmoner veno-oklüzif hastalık olasılığı değerlendirilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanım Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda tedavisi yalnızca gebelik olmadığı doğrulandıktan, doğum kontrolüne ilişkin uygun öneri verildikten ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulandıktan sonra başlatılmalıdır. Kadınlar, tedavisi sonlandırıldıktan sonra 1 ay boyunca gebe kalmamalıdır. Gebeliğin erken tespit edilmesi için tedavisi sırasında her ay gebelik testi yapılması önerilmektedir. Güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile eş zamanlı kullanım Güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin varlığında masitentanın etkililiğinde azalma söz konusu olabilir. Masitentan ile güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin (ör. rifampisin, sarı kantaron, karbamazepin ve fenitoin) kombinasyonundan kaçınılmalıdır. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanım Masitentan güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ör. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin, nefazodon, ritonavir ve sakinavir) ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Orta dereceli ikili veya kombine CYP3A4 ve CYP2C9 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanım Masitentan orta dereceli ikili CYP3A4 ve CYP2C9 inhibitörleri (ör. flukonazol ve amiodaron) ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Masitentan orta dereceli CYP3A4 inhibitörü (ör. siprofloksasin, siklosporin, diltiazem, eritromisin, verapamil) ve orta dereceli CYP2C9 inhibitörü (ör. mikonazol, piperin) ile birlikte uygulandığında da dikkatli olunmalıdır. Böbrek yetmezliği olan hastalar Böbrek yetmezliği olan hastaların masitentan tedavisi sırasında hipotansiyon ve anemi yaşama riski yüksek olabilir. Bu nedenle, kan basıncı ve hemoglobin izlemesi düşünülmelidir. Masitentanın şiddetli böbrek yetmezliği olan PAH hastalarında kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. Bu popülasyonda dikkatli olunması önerilmektedir. Masitentanın diyalize giren hastalarda kullanımına ilişkin deneyim yoktur, bu nedenle bu popülasyonda önerilmemektedir. Yardımcı maddeler tablet laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. Her dozunda 1 mmol sodyum (23 mg)dan daha az sodyum içerir yani aslında “sodyum içermez”.

En sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları nazofarenjit (%14), baş ağrısı (%13,6) ve anemidir (%13,2,.4). Advers reaksiyonların büyük kısmı hafif ile orta şiddettedir. Advers reaksiyonların tablo halinde listesi Masitentanın güvenliliği semptomatik PAH'ı olan 742 hastayı içeren uzun süreli, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir (SERAPHIN çalışması). Ortalama tedavi süresi masitentan 10 mg grubunda 103,9 hafta ve plasebo grubunda 85,3 haftadır. Bu klinik çalışmada masitentan ile ilişkili olarak gözlemlenen advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda verilmektedir. Pazarlama sonrası advers reaksiyonlar da dahil edilmektedir. Aşağıdaki terminolojik terimler istenmeyen etkilerin oluşumunu sınıflandırmak için kullanılmıştır: MedDRA Sistem Organ Sınıflaması Sıklık Advers reaksiyon Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın Nazofarenjit Çok yaygın Bronşit Yaygın Farenjit Yaygın Grip Yaygın İdrar yolu enfeksiyonu Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Anemi, hemoglobin azalması Yaygın Lökopeni Yaygın Trombositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan Aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn. Anjiyoödem, kaşıntı, kızarıklık)1 Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Baş ağrısı Vasküler hastalıklar Yaygın Hipotansiyon, kızarma Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar Yaygın Nazal konjesyon 1 Hepatobiliyer hastalıklar Yaygın Aminotransferaz yüksekliği Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın Artmış rahim (uterin) kanaması Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın Ödem, sıvı tutulumu 1 Veri havuzlaştırılmış plasebo-kontrollü çalışmalardan elde edilmiştir. 8 Ağır adet kanaması, anormal uterin kanama, intermenstrüel kanama, uterin/vajinal kanama, polimenore ve düzensiz menstrüasyon durumlarını içerir. Sıklığı kadınlardaki maruziyete bağlıdır. Seçili advers reaksiyonların açıklaması 2 Hipotansiyon, Masitentanın da dahil olduğu ERA kullanımıyla ilişkilendirilmektedir. PAH hastalarıyla yapılan uzun süreli, çift kör bir çalışmada, hipotansiyon masitentan 10 mg ve plasebo verilen hastaların sırasıyla %7,0 ve %4,4'ünde bildirilmiştir. Bu oranlar masitentan 10 mg grubunda 3,5 olay/100 hasta-yıl ve plasebo grubunda 2,7 olay/100 hasta yıl'a karşılık gelmektedir. 3 Ödem / sıvı tutulumu Masitentanın da dahil olduğu ERA kullanımıyla ilişkilendirilmektedir. PAH hastalarıyla yapılan uzun süreli, çift kör bir masitentan çalışmasında, masitentan 10 mg grubunda ve plasebo tedavi grubunda ödem insidansı sırasıyla %21,9 ve % 20,5'tir. İdiyopatik pulmoner fibroz hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, masitentan ve plasebo tedavi gruplarında periferik ödem insidansı sırasıyla % 11,8 ve % 6,8'dir. Sistemik skleroz ile ilişkili dijital ülser hastalarıyla yapılan iki çift kör klinik çalışmada, periferik ödem insidansı masitentan 10 mg grubunda % 13,4 ile % 16,1 aralığında, plasebo grubunda % 6,2 ile % 4,5 aralığındadır. Laboratuvar anomalileri 4 Karaciğer aminotransferazları PAH hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, > 3 × NÜS düzeyinde aminotransferaz (ALT/AST) artışı insidansı masitentan 10 mg ile %3,4 ve placebo ile %4,5 oranında gözlemlenmiştir. > 5 x NÜS düzeyindeki artışlar masitentan 10 mg grubundaki hastaların %2,5'inde meydana gelirken, plasebo grubundaki hastaların %2'sinde meydana gelmiştir. 5 Hemoglobin PAH hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, masitentan 10 mg plaseboya kıyasla hemoglobinde 1 g/dL'lik ortalama azalma ile ilişkilendirilmiştir. Masitentan 10 mg ile tedavi edilen hastaların %8,7'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %3,4'ünde hemoglobin konsantrasyonunda başlangıca göre 10 g/dL'nin altına düşen azalma bildirilmiştir. 6 Akyuvarlar PAH hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, masitentan 10 mg ortalama lökosit sayısında başlangıca göre 0,7 × 109/L'lik azalma ile ilişkilendirilirken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda değişiklik görülmemiştir. 7 Trombositler PAH hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, masitentan 10 mg ortalama trombosit sayısında 17 × 109 /L'lik azalma ile ilişkilendirilirken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda ortalama azalma 11 × 109/L olmuştur. Uzun süreli güvenlilik Pivot SERAPHIN çift kör çalışmasına katılan 742 hastadan 550'si uzun süreli açık etiketli (OL) bir uzatma çalışmasına girmiştir. (OL kohortu, masitentan 10 mg'a devam eden 182 hastayı ve plasebo veya masitentan 3 mg alan ve masitentan 10 mg'a geçen 368 hastayı içermiştir.) Bu 550 hastanın medyan 3,3 yıllık maruziyet ve maksimum 10,9 yıllık maruziyet için uzun süreli takibi, SERAPHIN çift kör fazı sırasında yukarıda tarif edildiği gibi tutarlı bir güvenlilik profili göstermiştir. Pediyatrik popülasyon: Masitentanın çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adölesanlarda güvenliliği henüz belirlenmemiştir. Şüpheli advers olayların raporlanması.

Monoterapi veya kombinasyon halinde, WHO Fonksiyonel Sınıfı (FS) II veya III olan pulmoner arteriyel hipertansiyonlu (PAH, WHO Grup 1) yetişkin hastaların uzun süreli tedavisinde endikedir. Etkililiğin gösterildiği uzun süreli PAH çalışmasına, ağırlıklı olarak idiyopatik ve kalıtsal PAH, bağ doku hastalıkları ile ilişkili PAH ve düzeltilmiş basit konjenital kalp hastalığı ile ilişkili PAH hastaları dahil edilmiştir.

WHO Fonksiyonel Sınıfı (FS) I olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında masitentanın fayda/risk dengesi belirlenmemiştir. Karaciğer fonksiyonu Karaciğer aminotransferazlarındaki (AST, ALT) artışlar, PAH ve endotelin reseptör antagonistleri (ERA) ile ilişkilendirilmiştir. şiddetli karaciğer yetmezliği veya artmış aminotransferaz düzeyleri (> 3 × NÜS) olan hastalarda başlatılmamalıdır ve orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilmemektedir. başlatılmadan önce karaciğer enzim testleri yapılmalıdır. Hastalar karaciğer hasarı belirtileri açısından izlenmelidir ve aylık ALT ve AST izlenmesi önerilmektedir. Uzun süren, açıklanamayan, klinik olarak ilgili aminotransferaz artışları meydana gelirse veya bu artışlar bilirubin düzeyinde > 2 × NÜS artışla veya klinik karaciğer hasarı semptomlarıyla (ör. sarılık) birlikte izlenirse tedavisi sonlandırılmalıdır. Karaciğer hasarına ilişkin klinik semptomları olmayan hastalarda karaciğer enzim düzeyleri normal aralığa geri döndükten sonra tedavisinin yeniden başlatılması düşünülebilir. Bir hepatoloğa danışılması önerilmektedir. Hemoglobin konsantrasyonu Diğer ERA'larda olduğu gibi, masitentan tedavisi de hemoglobin konsantrasyonunda düşüş ile ilişkilendirilmiştir. Plasebo kontrollü çalışmalarda, hemoglobin konsantrasyonunda masitentana bağlı düşüşler progresif olmayıp, tedavinin ilk 4-12 haftasından sonra stabilize olmuş ve kronik tedavi boyunca stabil kalmıştır. Masitentan ve diğer ERA'lar ile kan hücresi transfüzyonu gerektiren anemi vakaları bildirilmiştir. Şiddetli anemisi olan hastalarda başlatılması önerilmemektedir. Tedavi başlatılmadan önce hemoglobin konsantrasyonlarının ölçülmesi ve tedavi sırasında klinik olarak endike olduğunda testlerin tekrarlanması önerilmektedir. Pulmoner veno-oklüzif hastalık Vazodilatörlerin (ağırlıklı olarak prostasiklinler) pulmoner veno-oklüzif hastalığı olan hastalarda kullanılması sonucunda pulmoner ödem vakaları bildirilmiştir. Sonuç olarak, masitentan PAH hastalarına uygulanırken pulmoner ödem belirtileri meydana gelirse pulmoner veno-oklüzif hastalık olasılığı değerlendirilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanım Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda tedavisi yalnızca gebelik olmadığı doğrulandıktan, doğum kontrolüne ilişkin uygun öneri verildikten ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulandıktan sonra başlatılmalıdır. Kadınlar, tedavisi sonlandırıldıktan sonra 1 ay boyunca gebe kalmamalıdır. Gebeliğin erken tespit edilmesi için tedavisi sırasında her ay gebelik testi yapılması önerilmektedir. Güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile eş zamanlı kullanım Güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin varlığında masitentanın etkililiğinde azalma söz konusu olabilir. Masitentan ile güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin (ör. rifampisin, sarı kantaron, karbamazepin ve fenitoin) kombinasyonundan kaçınılmalıdır. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanım Masitentan güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ör. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin, nefazodon, ritonavir ve sakinavir) ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Orta dereceli ikili veya kombine CYP3A4 ve CYP2C9 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanım Masitentan orta dereceli ikili CYP3A4 ve CYP2C9 inhibitörleri (ör. flukonazol ve amiodaron) ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Masitentan orta dereceli CYP3A4 inhibitörü (ör. siprofloksasin, siklosporin, diltiazem, eritromisin, verapamil) ve orta dereceli CYP2C9 inhibitörü (ör. mikonazol, piperin) ile birlikte uygulandığında da dikkatli olunmalıdır. Böbrek yetmezliği olan hastalar Böbrek yetmezliği olan hastaların masitentan tedavisi sırasında hipotansiyon ve anemi yaşama riski yüksek olabilir. Bu nedenle, kan basıncı ve hemoglobin izlemesi düşünülmelidir. Masitentanın şiddetli böbrek yetmezliği olan PAH hastalarında kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. Bu popülasyonda dikkatli olunması önerilmektedir. Masitentanın diyalize giren hastalarda kullanımına ilişkin deneyim yoktur, bu nedenle bu popülasyonda önerilmemektedir. Yardımcı maddeler tablet laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. Her dozunda 1 mmol sodyum (23 mg)dan daha az sodyum içerir yani aslında “sodyum içermez”.

En sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları nazofarenjit (%14), baş ağrısı (%13,6) ve anemidir (%13,2,.4). Advers reaksiyonların büyük kısmı hafif ile orta şiddettedir. Advers reaksiyonların tablo halinde listesi Masitentanın güvenliliği semptomatik PAH'ı olan 742 hastayı içeren uzun süreli, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir (SERAPHIN çalışması). Ortalama tedavi süresi masitentan 10 mg grubunda 103,9 hafta ve plasebo grubunda 85,3 haftadır. Bu klinik çalışmada masitentan ile ilişkili olarak gözlemlenen advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda verilmektedir. Pazarlama sonrası advers reaksiyonlar da dahil edilmektedir. Aşağıdaki terminolojik terimler istenmeyen etkilerin oluşumunu sınıflandırmak için kullanılmıştır: MedDRA Sistem Organ Sınıflaması Sıklık Advers reaksiyon Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın Nazofarenjit Çok yaygın Bronşit Yaygın Farenjit Yaygın Grip Yaygın İdrar yolu enfeksiyonu Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Anemi, hemoglobin azalması Yaygın Lökopeni Yaygın Trombositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan Aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn. Anjiyoödem, kaşıntı, kızarıklık)1 Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Baş ağrısı Vasküler hastalıklar Yaygın Hipotansiyon, kızarma Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar Yaygın Nazal konjesyon 1 Hepatobiliyer hastalıklar Yaygın Aminotransferaz yüksekliği Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın Artmış rahim (uterin) kanaması Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın Ödem, sıvı tutulumu 1 Veri havuzlaştırılmış plasebo-kontrollü çalışmalardan elde edilmiştir. 8 Ağır adet kanaması, anormal uterin kanama, intermenstrüel kanama, uterin/vajinal kanama, polimenore ve düzensiz menstrüasyon durumlarını içerir. Sıklığı kadınlardaki maruziyete bağlıdır. Seçili advers reaksiyonların açıklaması 2 Hipotansiyon, Masitentanın da dahil olduğu ERA kullanımıyla ilişkilendirilmektedir. PAH hastalarıyla yapılan uzun süreli, çift kör bir çalışmada, hipotansiyon masitentan 10 mg ve plasebo verilen hastaların sırasıyla %7,0 ve %4,4'ünde bildirilmiştir. Bu oranlar masitentan 10 mg grubunda 3,5 olay/100 hasta-yıl ve plasebo grubunda 2,7 olay/100 hasta yıl'a karşılık gelmektedir. 3 Ödem / sıvı tutulumu Masitentanın da dahil olduğu ERA kullanımıyla ilişkilendirilmektedir. PAH hastalarıyla yapılan uzun süreli, çift kör bir masitentan çalışmasında, masitentan 10 mg grubunda ve plasebo tedavi grubunda ödem insidansı sırasıyla %21,9 ve % 20,5'tir. İdiyopatik pulmoner fibroz hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, masitentan ve plasebo tedavi gruplarında periferik ödem insidansı sırasıyla % 11,8 ve % 6,8'dir. Sistemik skleroz ile ilişkili dijital ülser hastalarıyla yapılan iki çift kör klinik çalışmada, periferik ödem insidansı masitentan 10 mg grubunda % 13,4 ile % 16,1 aralığında, plasebo grubunda % 6,2 ile % 4,5 aralığındadır. Laboratuvar anomalileri 4 Karaciğer aminotransferazları PAH hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, > 3 × NÜS düzeyinde aminotransferaz (ALT/AST) artışı insidansı masitentan 10 mg ile %3,4 ve placebo ile %4,5 oranında gözlemlenmiştir. > 5 x NÜS düzeyindeki artışlar masitentan 10 mg grubundaki hastaların %2,5'inde meydana gelirken, plasebo grubundaki hastaların %2'sinde meydana gelmiştir. 5 Hemoglobin PAH hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, masitentan 10 mg plaseboya kıyasla hemoglobinde 1 g/dL'lik ortalama azalma ile ilişkilendirilmiştir. Masitentan 10 mg ile tedavi edilen hastaların %8,7'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %3,4'ünde hemoglobin konsantrasyonunda başlangıca göre 10 g/dL'nin altına düşen azalma bildirilmiştir. 6 Akyuvarlar PAH hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, masitentan 10 mg ortalama lökosit sayısında başlangıca göre 0,7 × 109/L'lik azalma ile ilişkilendirilirken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda değişiklik görülmemiştir. 7 Trombositler PAH hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, masitentan 10 mg ortalama trombosit sayısında 17 × 109 /L'lik azalma ile ilişkilendirilirken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda ortalama azalma 11 × 109/L olmuştur. Uzun süreli güvenlilik Pivot SERAPHIN çift kör çalışmasına katılan 742 hastadan 550'si uzun süreli açık etiketli (OL) bir uzatma çalışmasına girmiştir. (OL kohortu, masitentan 10 mg'a devam eden 182 hastayı ve plasebo veya masitentan 3 mg alan ve masitentan 10 mg'a geçen 368 hastayı içermiştir.) Bu 550 hastanın medyan 3,3 yıllık maruziyet ve maksimum 10,9 yıllık maruziyet için uzun süreli takibi, SERAPHIN çift kör fazı sırasında yukarıda tarif edildiği gibi tutarlı bir güvenlilik profili göstermiştir. Pediyatrik popülasyon: Masitentanın çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adölesanlarda güvenliliği henüz belirlenmemiştir. Şüpheli advers olayların raporlanması.