PAREGLIN 1 MG/500 MG FILM KAPLI TABLET, 90 ADET

Repagilinide, metformin hidroklorüre veya formülasyon içeriğindeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık, Tip 1 Diabetes Mellitus, Koma ile birlikte olan veya olmayan diyabetik ketoasidoz ve metabolik asidoz durumunda, Ağır karaciğer fonksiyon bozuklukları, hepatik yetmezlik, Gemfibrozil ile birlikte kullanım, Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR < 30 mL/dk/1,73 m2) durumunda, Dehidrasyon, ciddi enfeksiyon, şok ve laktik asidoz ile sonuçlanan iyotlu kontrast maddelerin intravasküler uygulanması gibi böbrek fonksiyonlarını azaltma potansiyeli olan akut durumlarda, Kardiyak veya respiratuvar yetmezlik, yakın geçmişte miyokart enfarktüsü, septisemi, şok gibi doku hipoksisine yol açabilecek akut veya kronik hastalıklarda, Akut alkol intoksikasyonu, alkolizmde, Laktasyonda, Nötral Protamin Hagedorn (NPH) İnsülin ile birlikte kullanılması kontrendikedir.

Repaglinid ile ilişkili; Hipoglisemi Diğer insülin salgılattırıcı tıbbi ürünlerde olduğu gibi, repaglinidin de hipoglisemi oluşturma potansiyeli vardır. Repaglinid dahil, kan şekerini düşürücü ilaçların çoğu, hipoglisemeye neden olabilir. Şiddetli hipoglisemi, nöbetlere neden olabilir, yaşamı tehdit edebilir veya ölüme sebebiyet verebilir. Hipoglisemi konsantrasyon yeteneğini ve reaksiyon süresini bozabilir; bu nedenle hipoglisemi bu yeteneklerin önemli olduğu durumlarda (örn. araçların, diğer makinelerin kullanılması veya çalıştırılması) risk oluşturabilir. Hipoglisemi aniden ortaya çıkabilir ve semptomlar her bireyde farklılık gösterebilir ve aynı bireyde zamanla değişebilir. Diyabetik sinir hastalığı olan hastalarda, uzun süredir diyabet hastası olanlarda, sempatik sinir sistemini bloke eden ilaç (örn. beta-blokerler) kullanan veya tekrarlayan hipoglisemi yaşayan hastalarda hipogliseminin sempatik belirtileri daha az belirgindir. Hipoglisemi riskini arttırabilen faktörler arasında yemek düzenindeki değişiklikler (örn. makrobesin içeriği), fiziksel aktivite seviyesindeki değişiklikler, birlikte verilen ilaca yönelik değişiklikler ve diğer antidiyabetik ajanlarla birlikte kullanım yer alır. Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda hipoglisemi riski daha yüksektir. Hastalar yemeklerden önce almalı ve bir öğün atlanırsa dozu da atlanmalıdır. Hipoglisemi yaşayan hastalarda dozu azaltılmalıdır. Hastalar ve bakıcıları hipoglisemi belirtilerini tanımak ve hipoglisemiyi yönetmek için eğitilmelidir. Hipoglisemi vakasının yönetilmesi ve engellenmesinde, kan glukoz değerinin hasta ya da bakıcısı tarafından izlenmesi temel rol oynamaktadır. Hipoglisemi riski yüksek ve semptomatik hipoglisemi farkındalığı düşük olan hastalarda, kan glukoz değerinin daha sık izlenmesi önerilir. İnsülin salgılattırıcılar ile kombine kullanım Birçok hastada, zamanla, oral hipoglisemik tıbbi ürünlerin kan glukozunu düşürücü etkisi azalmaktadır. Bu durum, diyabetin şiddetinin artışına bağlı olabileceği gibi, tıbbi ürüne karşı alınan cevabın azalmasına da bağlı olabilmektedir. Bu durum hastada tıbbi ürünün ilk uygulamasından itibaren ortaya çıkan primer tedavi başarısızlığından ayırt edilmesi gereken sekonder tedavi başarısızlığı olarak bilinmektedir. Herhangi bir vakanın sekonder tedavi başarısızlığı olarak sınıflandırılmasından önce, hastanın doz ayarlaması, diyet ve egzersize sıkıya uyup uymadığı değerlendirilmelidir. Repaglinid β hücreleri üzerinde farklı bir bağlanma bölgesine bağlanır ve etkisi kısa sürelidir. İnsülin salgılattırıcı tıbbi ürünlere karşı gelişen sekonder tedavi başarısızlığında repaglinid kullanımı klinik çalışmalarda araştırılmamıştır. Diğer insülin salgılattırıcı tıbbi ürünler ile kombine kullanımı ile ilgili klinik çalışma yapılmamıştır. NPH insülin veya tiyazolidindionlar ile kombinasyon Repaglinidin, NPH insülin ile kombinasyonu önerilmez. 7 kontrollü klinik çalışmada; NPH-insülin ile kombine repaglinid kullanan hastalarda repaglinid ile 6 ciddi miyokardiyal iskemi (%1,4) advers olayı meydana gelirken; tek başına insülin analoğu kullanan hastalarda 1 advers olay (%0,3) meydana gelmiştir. Akut Koroner Sendrom Repaglinid kullanımı artmış akut koroner sendrom insidansı (örn. miyokardiyal enfarktüs) ile ilişkili olabilir. Eşlik eden tedavilerle kullanım Repaglinid metabolizmasını etkileyen ilaçlar kullanan hastalarda repaglinid kullanımından kaçınılmalı veya dikkatli kullanılmalıdır. Birlikte kullanım gerekli ise kan glukozunun dikkatli takibi ve sıkı klinik izlem yapılmalıdır. Metformin ile ilişkili, Laktik asidoz Pazarlama sonrası ölümcül vakalar da dahil olmak üzere metformin ilişkili laktik asidoz vakaları bildirilmiştir. Bu vakalarda hafif bir hipoglisemi başlangıcı gözlemlenmiş ve keyifsizlik, miyalji, karın ağrısı, solunum sıkıntısı veya artmış uyuşukluk gibi nonspesifik semptomlar eşlik etmiş; bununla birlikte hipotermi, hipotansiyon ve dirençli bradiaritmiler ciddi asidozla ortaya çıkmıştır. Metformin ilişkili laktik asidoz; kan laktat seviyesinin değerlendirilmesi (>5mmol/L), azalmış kan pH’sı, anyon açığı olan asidoz (ketonüri ve ketonemi kanıtı olmaksızın) ve artmış laktat/piruvat oranı ile karakterize edilir. Metformin plazma seviyeleri genellikle >5mcg/mL değerindedir. Metformin özellikle risk altındaki hastalarda, laktatın karaciğere alımını azaltarak dolayısıyla laktat düzeyinin yükselmesiyle laktik asidoz riskini artırmaktadır. Metformin ilişkili laktik asidozdan şüpheleniliyorsa, derhal durdurulması ile birlikte, hastanede hemen müdahale edip gerekli genel destek tedbirleri alınmalıdır. ile tedavi edilen hastalarda güçlü bir laktik asidoz tanısı veya şüphesi varsa, asidozun düzelmesi ve metforminin birikmesinin giderilmesi için acil hemodiyaliz önerilir (metformin diyaliz olabilir, iyi hemodinamik şartlarda klerensi 170 mL/dk üzerine çıkabilir). Bu tür yöntemlerin sonucunda genellikle semptomlar hızla tersine çevrilir ve iyileşme sağlanır. Hastalar ve aileleri; laktik asidoz semptomları hakkında eğitilmeli ve bu semptomlar ortaya çıkmaya devam ederse bırakmaları ve sağlık personeline bildirmeleri gerektiği şeklinde yönlendirilmelidir. Metformin ilişkili laktik asidoz için bilinen ve olası risk faktörlerinin her biri için, risk azaltma önerileri ve metformin ilişkili laktik asidozu yönetmek için ilgili bilgiler aşağıda verilmiştir: Böbrek fonksiyonları Pazarlama sonrası metforminle ilişkili laktik asidoz vakaları, öncelikle önemli böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkmıştır. Metformin büyük ölçüde böbrekler tarafından vücuttan uzaklaştırıldığından, metformin birikimi ve metforminle ilişkili laktik asidoz riski böbrek yetmezliğinin şiddeti ile artmaktadır. tedavisine başlamadan önce tahmini glomerüler filtrasyon hızı (GFR) değerlendirilmelidir. GFR < 30 mL/dk/1,73 m2 olan hastalar için kontrendikedir. GFR değeri 30 45 mL/dk/1,73 m2 arasında olan hastalar için tedavisine başlanması önerilmemektedir. alan tüm hastalarda en az yılda bir kez tahmini GFR hesaplanmalıdır. Böbrek yetmezliği gelişme riski yüksek hastalarda (örn. yaşlılar) böbrek fonksiyonu daha sık değerlendirilmelidir. tedavisi gören, GFR değeri 45 mL/dk/1,73 m2 değerinin altına düşen hastalar için idame tedavisinin yarar-risk oranı değerlendirilmelidir. Yaşlı kişilerde böbrek fonksiyonlarının azalması sık görülür ve asemptomatiktir. Böbrek fonksiyonlarının bozulabileceği durumlarda, örneğin non-steroidal anti-inflamatuar ilaç (NSAİİ) tedavisine başlanacağı zaman ve diüretik veya antihipertansif tedavi başlanırken özellikle dikkat edilmelidir. İyotlu kontrast maddelerinin uygulanması Radyolojik görüntülemede iyotlu kontrast maddelerin intravasküler uygulanması, böbrek fonksiyonlarında akut bir azalmaya neden olabilir ve bu durum laktik asidoza sebep olabilir. 30-60 mL/dk /1,73 m2 arasındaki değerlerde GFR değerine sahip olan hastalarda; karaciğer yetmezliği, alkolizm veya kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda veya intra-arteriyel iyotlu kontrast uygulanacak hastalarda iyotlu kontrast görüntüleme prosedürü sırasında veya öncesinde tedavisi kesilmelidir. Görüntüleme prosedüründen 48 saat sonra GFR yeniden değerlendirmeli ve böbrek fonksiyonu stabil ise tedavisi yeniden başlatılmalıdır. Cerrahi girişim Metformin, genel, spinal veya peridural anestezi altında uygulanacak elektif cerrahi girişimden 48 saat önce kesilmelidir. Tedaviye, cerrahi girişimi takip eden 48 saatten veya oral beslenme başlangıcından ve sadece normal böbrek fonksiyonları yerine geldikten sonra tekrar başlanabilir. Alkol kullanımı Alkol; metforminin laktat metabolizması üzerindeki etkisini potansiyelize eder. Hastalar alırken, aşırı alkol alımı hakkında uyarılmalıdır. B12 vitamini düzeyleri Metformin HCl ile 29 hafta boyunca yapılan kontrollü klinik çalışmalarda; hastaların yaklaşık %7’sinde daha öncesinde normal olan serum B12 vitamini seviyesinde normalin altındaki seviyeye, klinik bir belirti olmadan düşme gözlenmiştir. Muhtemel olarak B12 intristik faktör kompleksinden B12 emilimi ile interferans nedeniyle oluşan bu sonuç; nadiren anemi ile ilişkilidir ve metforminin kesilmesi ya da vitamin B12 desteği ile hızlıca geri döndürülebilir. alan hastalarda; hematolojik parametrelerin yıllık olarak ölçümü önerilir ve her bir gözlenen anormallik uygunca araştırılıp, yönetilir. Belli bireyler (yetersiz kalsiyum ya da B12 vitamini alımı ya da emilimi olan bireyler) normalin altında B12 seviyeleri sergilemeye yatkın görünmektedir. Bu hastalarda; rutin olarak 2-3 yıl aralıklarla serum vitamin B12 ölçümü yararlıdır. Hipoksik koşullar Pazarlama sonrası gözlemlenmiş metformin ilişkili laktik asidoz vakalarının bir kısmı; akut konjestif kalp yetmezliği (özellikle hipoperfüzyon ve hipokseminin eşlik etmesi) durumunda ortaya çıkmıştır. Kardiyovasküler kollaps (şok), akut miyokardiyal enfarktüs, sepsis ve hipoksemi ile ilişkili diğer durumlar laktik asidozla ilişkilidir ve ayrıca prerenal azotemiye neden olabilir. alan hastalarda bu tür olaylar gözlendiğinde; ilaç derhal kesilmelidir. Makrovasküler sonuçlar Repaglinid ve metformin kombinasyonu ile veya herhangi bir oral antidiyabetik ilaç ile makrovasküler risk azalmasını kesinleştiren klinik çalışma yoktur. Çocuk ve adolesanlar Metformin ile tedaviye başlanmadan önce Tip 2 Diabetes Mellitus tanısı doğrulanmalıdır. Bir yıl süreli kontrollü klinik çalışmalar boyunca metforminin büyüme ve puberte üzerinde herhangi bir etkisi saptanmamıştır; belirtilen koşullarda daha uzun süreli çalışmalar mevcut değildir. Bu nedenle metforminle tedavi edilen, özellikle ergenlik öncesi çocuklarda metforminin bu parametreler üzerindeki etkisinin dikkatli bir şekilde kontrol edilmesi önerilmektedir. 10 ve 12 yaş arası çocuklar: Çocuklarda ve ergenlerde yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda, 10 ve 12 yaş arasında yalnızca 15 kişi yer almıştır…

Advers reaksiyonlar sıklık aralıklarına göre gruplanmıştır: Repaglinid ile ilişkili istenmeyen etkiler: En sık bildirilen yan etkiler kan glukoz seviyelerindeki değişikliklerdir; örneğin hipoglisemi. Bu gibi reaksiyonların oluşumu beslenme alışkanlıkları, doz, egzersiz ve stres gibi bireysel faktörlere de bağlıdır. Bağışıklık sistemi hastalıkları Çok seyrek: Alerji Genel aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn. anaflaktik reaksiyon) veya vaskülit gibi immünolojik reaksiyonlar. Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın: Hipoglisemi Bilinmiyor: Hipoglisemik koma ve hipoglisemik bilinç kaybı Göz hastalıkları Çok seyrek: Görmede değişiklikler Kan glukoz düzeylerindeki değişimin geçici görme bozukluklarına yol açtığı bilinmektedir, bu durum özellikle tedavi başlangıcında görülebilmektedir. Bu tür bozukluklar repaglinid tedavisi başlangıcında az sayıda vakada bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda bu nedenle tedaviyi bırakan vaka olmamıştır. Kardiyak hastalıklar Seyrek: Kardiyovasküler hastalıklar, akut koroner sendrom Gastrointestinal hastalıklar Yaygın: Abdominal ağrı ve diyare Çok seyrek: Kusma ve kabızlık Bilinmiyor: Bulantı Hepatobiliyer hastalıklar Çok seyrek: Hepatik fonksiyon bozukluğu, karaciğer enzimlerinde artış Repaglinid tedavisi süresince nadir vakalarda karaciğer enzim düzeylerinde yükselme bildirilmiştir. Bu yükselmeler genellikle hafif ve geçici nitelikte olup, çok az sayıda vakada karaciğer enzimlerindeki artış nedeniyle tedavinin bırakılması gerekmiştir. Çok nadir vakalarda, hepatik disfonksiyon bildirilmiştir. Deri ve derialtı doku hastalıkları Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık Ciltte görülen aşırı duyarlılık reaksiyonları kızarıklık, kaşıntı, döküntü veya ürtiker şeklinde ortaya çıkabilir. Kimyasal yapı farklılığı nedeniyle sülfonilüre ile çapraz-reaksiyon görülmesi beklenmemelidir. Metformin ile ilişkili istenmeyen etkiler: Tedavi başlangıcında en sık görülen advers reaksiyonlar; bulantı, kusma, ishal, karın ağrısı ve iştah kaybı gibi gastrointestinal reaksiyonlar olup, bunlar çoğu olguda kendiliğinden kaybolmaktadır. Bunları önlemek için metformin günde 2 ya da 3 doz şeklinde alınması ve dozların yavaş bir şekilde artırılması önerilmektedir. Laktik asidoz gibi ağır bir komplikasyon çok ender olarak ortaya çıkabilir. Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok seyrek: Kan pıhtılaşma bozuklukları, hemolitik anemi. Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok seyrek: Kusma, kas krampları, karın ağrısı, halsizlik, kendini iyi hissetmeme, nefes almada güçlük durumları ile kendini gösteren laktik asidoz, uzun süreli metforminin kullanımı sırasında vitamin B12 emiliminde ve serum düzeylerinde azalma, megaloblastik anemi ile başvurması durumunda bu etiyolojinin dikkate alınması önerilir. Kilo kaybı ve zayıflama (kaşeksi), iştah azalması (anoreksi). Titreme, terleme, dudakta ve dilde karıncalanma, solukluk, çarpıntı ve huzursuzluk ile kendini gösteren kan şekerinin normalden düşük olması (hipoglisemi). Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Tat almada bozukluk (ağızda metalik tat), asteni, baş dönmesi ve sersemlik hali, baş ağrısı. Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı, abdominal rahatsızlık hissi, şişkinlik, hazımsızlık, malabsorpsiyon, ve iştah kaybı gibi gastrointestinal bozukluklar. Bu istenmeyen etkiler, genellikle tedavinin başlangıcında görülür ve pek çok olguda spontan olarak geriler. Önlem olarak, metforminin iki veya üçe bölünmüş günlük dozlarda kullanılması ve yemek sırasında veya yemek sonrasında alınması önerilir. Dozun yavaş yavaş arttırılması da gastrointestinal tolere edilebilirliği iyileştirebilir. Hepato-bilier hastalıklar Çok seyrek: Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormallikler veya hepatit ile ilgili bildirimler; bunlar metforminin kesilmesiyle düzelmektedir. Kolestatik hepatit, karaciğer toksisitesini gösteren enzim seviyelerinde artma. Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok seyrek: Liken planus, cilt döküntüsü, eritem, kaşıntı, ürtiker gibi cilt reaksiyonları. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Pediatrik popülasyon: Yayımlanmış ve pazarlama sonrası veriler ve bir yıl süreli 10-16 yaş arası sınırlı pediyatrik popülasyonda yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda bildirilen advers olaylar, erişkinlerde bildirilenlere göre içerik ve şiddet yönünden benzerdir. Repaglinid ve metforminin birlikte kullanımında ortaya çıkan advers reaksiyonlar: Repaglinid ve metforminin eş zamanlı uygulamasına dair klinik çalışmalar yürütülmüştür. Klinik araştırmalar değişen koşullar altında gerçekleştirildiğinden bir ilacın klinik araştırmalarında gözlenen istenmeyen etki oranları doğrudan başka bir ilacın klinik araştırmalarındaki oranlarıyla karşılaştırılamaz ve bu oranlar uygulamada gözlenen oranları yansıtmayabilir. Repaglinid ve metformin kombinasyonu klinik çalışmalarda Tip 2 diyabetli 374 hastaya uygulanmıştır. Tablo 1, tek başına metformin ile glisemisi yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda metformine karşı ek tedavi olarak repaglinidin verildiği 6 aylık randomize çalışmasında meydana gelen çok yaygın advers reaksiyonları özetlemektedir. Tablo 1: 6 aylık çalışmada repaglinid ve metformin kombinasyon tedavisi ya da repaglinid ve metformin tedavisi gören hastaların ≥%10’unda bildirilen istenmeyen etkiler Repaglinid ve Metformin Kombinasyonu Metformin Monoterapisi Repaglinid Monoterapisi N=27 N=27 N=28 Bulantı Diyare Semptomatik hipoglisemi* 33 0 11 Baş ağrısı Üst solunum yolu enfeksiyonu *Hipoglisemi semptomlarına bunlarla sınırlı olmamaklar beraber, endişe hali, baş dönmesi, terleme, titreme, açlık hissi ve konsantre olamama örnek verilebilir. Tabloda listelenen semptomatik hipoglisemi olaylarından hiçbiri başka bir kişinin yardımını gerektirmemiştir. Bir klinik çalışmada, 83 hasta, repaglinid, repaglinid monoterapisi veya metformin monoterapisi ile idame tedavisi gruplarına randomize edilmiştir. Metformin monoterapisi ile ikili karşılaştırmada repaglinid ve metformin kombinasyonu için istatistiksel olarak anlamlı bir kilo artışı gözlemlenmiştir: Tablo 2: Repaglinid, Metformin’e eklendiği tedavi için 4 ila 5 Aylık Tedavi Sonrası Başlangıçtan İtibaren Vücut Ağırlığındaki Ortalama Değişim Metformin’e Repaglinid’in eklendiği Repaglinid Monoterapisi Metformin HCl Monoterapisi tedavi N Vücut ağırlığı (kg) Başlangıçtan itibaren Vücut Ağırlığındaki Ortalama Değişim 2,4# 3,0 -0,9 1: Tedavi amaçlı analizlere dayalı #: p˂0,05 Metformin monoterapisi ile ikili karşılaştırma için. Metabolizma ve beslenme hastalıklar Çok yaygın: Hipoglisemi Bilinmiyor: Kilo artışı Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş ağrısı Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları Çok yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu Gastrointestinal hastalıkları Çok yaygın: Diyare, mide bulantısı Pazarlama Sonrası Deneyim Repaglinid Aşağıdaki ilave istenmeyen etkiler repaglinid onayından sonraki kullanımı sırasında saptanmıştır. Bu reaksiyonlar bilinmeyen büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü bir şekilde bildirildiğinden genellikle sıklıklarını veya ilaç maruziyetiyle olan ilişkilerini güvenilir şekilde öngörmek mümkün değildir. Repaglinid ile pazarlama sonrası deneyim şu istenmeyen etkilerin sık bildirimini içermektedir; alopesi (saçkıran), hemolitik anemi, pankreatit, Stevens-Johnson Sendromu ve hepatit de dahil olmak üzere ciddi hepatik fonksiyon bozukluğu. Metformin Aşağıdaki ilave istenmeyen etkiler metformin onayından sonraki kullanımı sırasında saptanmıştır. Bu reaksiyonlar bilinmeyen büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü bir şekilde bildirildiğinden genellikle sıklıklarını veya ilaç maruziyetiyle olan ilişkilerini güvenilir şekilde öngörmek mümkün değildir. Metformin ile pazarlama sonrası deneyim şu istenmeyen etkilerin sık bildirimini içermektedir: Kolestatik, hepatoselüler ve karışık tip hepatoselüler toksisite.