OXATU-S 50 MG/10 ML IV İNFÜZYON İÇİN KONSANTRE ÇÖZELTİ İÇEREN FLAKON, 1 ADET

Etkin madde okzaliplatine veya listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılık öyküsü olanlar, Emzirenler, İlk küre başlanmadan önce, nötrofil sayısı <2x109/L ve/veya trombosit sayısı <100x109/L olan kemik iliği baskılanması olan hastalar, İlk küre başlanmadan önce, fonksiyon bozukluğu ile birlikte periferik duyusal nöropatisi olan hastalar. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar(kreatinin klirensi<30 mL/dk).

Okzaliplatin ve 5-fluorourasil/folinik asit (5-FU/FA) kombinasyonu ile en sık görülen advers olaylar gastrointestinal (diyare, bulantı, kusma ve mukozit), hematolojik (nötropeni, trombositopeni) ve nörolojik (akut ve doza bağlı kümülatif periferik duyusal nöropati) olaylardır. Genel olarak, bu advers olaylar okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonu ile, tek başına 5-FU/FA ile görülenden daha sık ve şiddetlidir. Aşağıdaki sıklığa ilişkin bilgiler, metastatik ve adjuvan tedaviyi ele alan (okzaliplatin + 5-FU/FA tedavi kollarında sırasıyla, 416 ve 1108 hasta içeren) klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilmiştir. Advers olayların tablo halinde listesi Sıklığa ilişkin bilgiler şöyle tanımlanmıştır: MedDRA Organ sistem sınıfı Çok yaygın olmayan Seyrek Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar* Enfeksiyon Rinit Üst solunum yolu enfeksiyonu Nötropenik sepsis+ Kan ve lenf sistemi hastalıkları* Anemi Nötropeni Trombositopeni Lökopeni Lenfopeni Febril nötropeni Otoimmün trombositopeni Hemolitik anemi Bağışıklık sistemi hastalıkları* Alerji/alerjik reaksiyon++ Metabolizma ve beslenme hastalıkları* Anoreksi Hiperglisemi Hipokalemi Hipernatremi Dehidrasyon Hipokalsemi Metabolik asidoz Psikiyatrik hastalıklar Depresyon İnsomni Sinirlilik Sinir sistemi hastalıkları* Periferik duyusal nöropati, Duyusal bozukluk Disguzi Baş ağrısı Baş dönmesi Motor nörit Menenjizm Disartri Geri dönüşlü posterior lökoansefalopati sendromu (RPLS ya da PRES) Göz hastalıkları Konjunktivit Görme bozuklukları Görme keskinliğinde geçici azalma Görme alanı bozuklukları Optik nörit Geçici görme kaybı, tedavi kesilmesi ardından geri dönüşlü Kulak ve iç kulak hastalıkları Ototoksisite Sağırlık Vasküler hastalıklar Hemoraji Al basması Derin ven trombozu Hipertansiyon Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Dispne Öksürük Epistaksis Hıçkırık Pulmoner emboli İnterstisyel akciğer hastalığı, bazen ölümcül Pulmoner fibroz** Gastrointestinal hastalıklar* Bulantı Diyare Kusma Stomatit/ mukozit Abdominal ağrı Konstipasyon Dispepsi Gastroözofageal reflü Gastrointestinal hemoraji Rektal hemoraji İleus İntestinal obstrüksiyon Clostridium difficile diyaresi dahil kolit Pankreatit Deri ve deri altı doku hastalıkları Deri bozukluğu Alopesi Deride soyulma (el ve ayak sendromu), Eritematöz döküntü Döküntü Hiperhidroz Tırnak bozukluğu Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları Sırt ağrısı Artralji Kemik ağrısı Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Hematüri Disüri Sık ve anormal Miksiyon Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yorgunluk Ateş+++ Asteni Ağrı Enjeksiyon yeri reaksiyonu++++ Araştırmalar Hepatik enzim artışı Kanda alkalin fosfataz artışı Kanda bilirubin artışı Kanda laktat dehidrogenaz artışı Vücut ağırlığı artışı (adjuvan tedavide) Kanda kreatinin artışı Vücut ağırlığında azalma (metastatik tedavide) *Bkz. aşağıdaki ayrıntılı bölüm **.4 + Fatal sonlanım dahil yaygın nötropenik sepsis ++Çoğunlukla infüzyon sırasında meydana gelen, bazen ölümcül olabilen deri döküntüsü, özellikle ürtiker, konjonktivit, rinit gibi yaygın alerjik reaksiyonlar. Bronkospazm, anjioödem, hipotansiyon, göğüste ağrı hissi ve anafilaktik şok da dahil y a y g ı n anafilaktik veya anafilaktoid reaksiyonlar, +++Enfeksiyona (febril nötropenili ya da febril nötropenisiz) ya da immünolojik mekanizmalara bağlı olabilen çok yaygın ateş, titreme (tremor) ++++ Lokal ağrı, kızarıklık, şişlik ve tromboz gibi enjeksiyon yeri reaksiyonları bildirilmiştir. özellikle okzaliplatin periferik bir venden infüzyon halinde uygulanırken, damar dışına çıktığında ciddi olabilen ve nekroz da dahil olmak üzere komplikasyonlara yol açabilen lokal ağrı ve inflamasyonla sonuçlanabilir. Seçilmiş advers olayların tanımlanması Kan ve lenf sistem hastalıkları Hastaya ve dereceye göre insidans İki haftada bir 85 mg/m2 ve 5-FU/FA Metastatik Tedavi Adjuvan Tedavi Bütün dereceler 3. Derece 4. Derece Bütün dereceler 3. Derece 4. Derece Anemi <1 75,6 0,7 0,1 Nötropeni Trombositopeni <1 77,4 1,5 0,2 Febril nötropeni Seyrek: Fatal sonlanımlar dahil dissemine intravasküler koagülasyon (DIK). Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen Hemolitik üremik sendrom Otoimmün pansitopeni Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Hastaya göre insidans İki haftada bir 85 mg/m2 ve 5-FU/FA Metastatik Tedavi Bütün dereceler Adjuvan Tedavi Bütün dereceler Sepsis (nötropenik sepsis dahil) 1,5 1,7 Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen Septik şok (fatal sonlanımlar dahil) Bağışıklık sistemi hastalıkları Hastaya ve dereceye göre insidans İki haftada bir 85 mg/m2 ve 5-FU/FA Metastatik Tedavi Adjuvan Tedavi Bütün dereceler 3. Derece 4. Derece Bütün dereceler 3. Derece 4. Derece Alerjik reaksiyonlar/Alerji <1 10,3 2,3 0,6 Sinir sistemi hastalıkları doz sınırlayıcı toksisitesi nörolojiktir. Bu sıklıkla soğuğun tetiklediği kramplı ve krampsız olarak ekstremitelerin disestezi ve/veya parestezisi ile karakterize duyusal periferik bir nöropatidir. Bu semptomlar tedavi edilen hastaların % 95’ine varan oranlarda görülmektedir. Bu semptomların süresi, genellikle tedavi kürleri arasında gerilemekle birlikte, tedavi kürlerinin sayısı arttıkça artmaktadır. Ağrı ve/veya bir fonksiyonel bozukluğun başlangıcı, semptomların süresine bağlı olarak doz ayarlamasını ya da hatta tedavinin kesilmesini gerektirebilir. İnce hareketleri yapmakta güçlük biçiminde görülen bu fonksiyonel bozukluk, duyusal bozukluğun bir sonucu olabilir. Kalıcı semptomların görülme riski 850 mg/m2’lik (10 kür) bir kümülatif doz için yaklaşık %10 ve 1020 mg/m2’lik bir kümülatif doz (12 kür) içinse %20’dir. Vakaların çoğunda nörolojik bulgular ve semptomlar, tedavi kesildiğinde düzelir ya da tamamen iyileşir. Kolon kanserinin adjuvan tedavisinde, tedaviye son verildikten 6 ay sonra, hastaların %87’sinde ya hiç semptom görülmemiş ya da hafif düzeyde semptomlara rastlanmıştır. 3 yıla varan bir izlemden sonra, hastaların %3’ünde ya orta şiddette inatçı lokalize paresteziler (%2,3) ya da fonksiyonel aktivitelere engel olabilen paresteziler (%0,5) görülmüştür. Akut nörosensoriyel belirtiler bildirilmiştir. Bu semptomlar genellikle 2 saatlik infüzyonunun sonunda veya infüzyonu takip eden birkaç saat içinde gelişir, sonraki birkaç saat veya gün içinde spontan olarak azalır ve sıklıkla sonraki kürlerde de tekrarlarlar. Ortam sıcaklığının düşük olması veya soğuk nesnelerle temas, bu belirtilerin ortaya çıkmasını hızlandırabilir veya şiddetini artırabilir. Bu belirtiler genellikle, geçici paraestezi, disestezi ve hipoestezi şeklinde kendini gösterir. Hastaların %1-2’sinde bir akut faringolaringeal disestezi sendromu ortaya çıkar ve solunum güçlüğü (siyanoz ya da hipoksi yok) ya da laringospazm ya da bronkospazmın (stridor ya da hırıltılı solunum yok) nesnel bulguları olmaksızın, öznel disfaji veya dispne/boğulma hissi semptomlarıyla karakterizedir; bu olgularda antihistaminikler ve bronkodilatörler uygulanmakla birlikte tedavi uygulanmadığında bile semptomlar hızla geri dönmektedir. İnfüzyon süresinin uzatılması bu sendromun insidansının azalmasına yardımcı olabilir. Seyrek olarak gözlenen diğer semptomlar çene spazmı/ kas spazmı/ istemsiz kas kontraksiyonları/ kas seyirmesi/ miyoklonus, koordinasyon bozukluğu/yürüme bozukluğu/ ataksi/ denge bozukluğu, boğaz ya da göğüste sıkışma/rahatsızlık/ağrıyı içerir. Ek olarak, kranial sinir disfonksiyonları yukarıdaki olaylarla ve pitozis, diplopi, bazen ses teli paralizisi olarak tanımlanan afoni/disfoni/ses kısıklığı, dilde duyu bozukluğu veya bazen afazi olarak tanımlanan dizartri, trigeminal nevralji/yüz ağrısı/göz ağrısı, görme keskinliğinde azalma, görme alanı bozuklukları gibi diğer semptomlarla ilişkili olabilir. tedavisi sırasında dizartri, derin tendon refleksi kaybı ve Lhermitte belirtisi gibi diğer nörolojik semptomlar bildirilmiştir. İzole optik nörit vakaları bildirilmiştir. Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen Konvülsiyon Kardiyak bozukluklar Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen: QT uzaması fatal olabilen Torsade de Pointes dahil ventriküler artimilerin riskinde artışa yol açabilir Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen Laringospazm Gastrointestinal hastalıklar Hastaya ve dereceye göre insidans İki haftada bir 85 mg/m2 ve 5-FU/FA Metastatik Tedavi Adjuvan Tedavi Bütün dereceler 3. Derece 4. Derece Bütün dereceler 3. Derece 4. Derece Bulantı <1 73,7 4,8 0,3 Diyare Kusma Mukozit/Stomatit <1 42,1 2,8 0,1 Güçlü bir anti-emetik ilaç ile profilaksi ve/veya tedavi endikedir. Özellikle 5-fluorourasille (5-FU) kombinasyon halinde kullanılırken, şiddetli diyare/kusma nedeniyle dehidratasyon, paralitik ileus, intestinal obstrüksiyon, hipokalemi, metabolik asidoz ve böbrek fonksiyonlarında bozukluk görülebilir. Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen Fatal sonlanımlar dahil intestinal iskemi. Fatal olabilen gastrointestinal ülser ve perforasyon. Hepatobiliyer hastalıklar Çok seyrek Karaciğerin veno-oklüzif hastalığı olarak da bilinen, karaciğer sinüzoidal tıkanma sendromu veya peliosis, nodüler rejeneratif hiperplazi, perisinüzoidal fibroz ve portal hipertansiyon gibi, bu tür karaciğer bozukluğuna bağlı patolojik belirtiler. Klinik belirtiler portal hipertansiyon ve/veya transaminaz artışı olabilir. Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen Fatal sonlanımlar dahil rabdomiyoliz. Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Çok seyrek Akut tübüler nekroz, akut interstisyel nefrit ve akut böbrek yetmezliği. Deri ve derialtı doku bozuklukları Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen Aşırı duyarlılık vasküliti.

Okzaliplatin yalnızca, uzmanlaşmış onkoloji bölümlerinde kullanılmalı ve uzman bir onkoloğun gözetimi altında uygulanmalıdır. Böbrek yetmezliği olan hastalar Hafif ila orta şiddette böbrek bozukluğu olan hastalar özel takip altında tutulmalı ve doz toksisiteye göre ayarlanmalıdır. Aşırı duyarlılık reaksiyonları Platin bileşiklerine karşı alerjik reaksiyon öyküsü olan hastalar alerjik semptomlar yönünden takip edilmelidir. Alerjik reaksiyonlar herhangi bir kür esnasında meydana gelebilir. OXATUS’e karşı anafilaksi veya anafilaktoid benzeri bir reaksiyon gelişmesi durumunda, infüzyon derhal durdurulmalı ve uygun semptomatik tedaviye başlanmalıdır. Bu hastalarda uygulamasının yeniden başlatılması kontrendikedir. Bazen ölümcül de olabilen çapraz alerjik reaksiyonlar bütün platin bileşiklerinde rapor edilmiştir. damar dışına çıkması durumunda, infüzyon derhal durdurulmalı ve olağan lokal semptomatik tedaviye başlanmalıdır. Nörolojik semptomlar Özellikle spesifik nörolojik toksisite gösteren diğer ilaçlarla eş zamanlı olarak uygulandığında, nörolojik toksisitesi dikkatle takip edilmelidir. Nörolojik muayene herbir uygulamadan önce ve sonra da periyodik olarak yapılmalıdır. 2 saatlik infüzyon sırasında ya da infüzyonu izleyen saatlerde akut laringofaringeal dizestezi gelişen hastalarda, bir sonraki infüzyonu 6 saat boyunca uygulanmalıdır. Bu tür dizestezilerin önüne geçmek için hasta, soğuğa maruz kalmaması ve uygulaması sırasında ya da uygulamayı izleyen saatlerde, serin/soğuk yiyecekler ve/veya içecekler almaktan kaçınması konusunda bilgilendirilmelidir Periferal nöropati Eğer nörolojik semptomlar (parestezi, disestezi) ortaya çıkarsa, bu semptomların süresi ve şiddetine bağlı olarak şu doz ayarlamasının yapılması önerilir: Eğer semptomlar yedi günden uzun sürerse ve ağrılıysa, bir sonraki dozu, metastaz tedavisinde 85 mg/m2’den 65 mg/m2’ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m2’den 75 mg/m2’ye düşürülmelidir. Parestezi fonksiyon bozukluğu olmaksızın bir sonraki küre kadar devam ederse, bir sonraki dozu, metastaz tedavisinde 85 mg/m2’den 65 mg/m2’ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m2’den 75 mg/m2’ye düşürülmelidir. Parestezi fonksiyon bozukluğu ile birlikte bir sonraki küre kadar devam ederse, kesilmelidir. tedavisinin kesilmesinin ardından bu semptomlar düzelirse, tedavinin yeniden başlatılması düşünülebilir. Hastalara, tedavinin sonlanmasından sonra periferik duyusal nöropatinin kalıcı semptomlarının görülme olasılığı olabileceğine dair bilgi verilmelidir. Adjuvan tedavide, lokalize orta şiddette paresteziler ya da fonksiyonel aktiviteleri engelleyebilen paresteziler tedavinin kesilmesini takiben 3 yıl sonrasına kadar sürebilir. Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS) Geri dönüşümlü (reverzibl) Posterior Lökoensefalopati Sendromu’nun (RPLS; Posterior Geri dönüşümlü Lökoensefalopati Sendromu olarak da adlandırılır) belirti ve semptomları, başağrısı, zihinsel işlev bozukluğu, nöbetler ve bulanık görmeden körlüğe kadar gidebilen görme anormallikleridir; tabloya hipertansiyon eşlik edebilir veya etmeyebilir. RPLS tanısı, semptomların beyin görüntüleme bulguları ile doğrulanmasına dayanır. Bulantı, kusma, diyare, dehidrasyon ve hematolojik bozukluklar Bulantı ve kusma olarak ortaya çıkan gastrointestinal toksisite, profilaktik ve/veya terapötik antiemetik tedaviyi gerekli kılar. Özellikle 5-fluorourasille (5-FU) kombinasyon halinde kullanılırken, şiddetli diyare/kusma nedeniyle dehidratasyon, paralitik ileus, intestinal obstrüksiyon, hipokalemi, metabolik asidoz ve böbrek fonksiyon bozukluğu görülebilir. Okzaliplatin tedavisi ile birlikte fatal sonlanımlar dahil intestinal iskemi vakaları raporlanmıştır. İntestinal iskemi durumunda, okzaliplatin tedavisi kesilmeli ve uygun önlemler başlatılmalıdır. Eğer bir tedavi kürünün ardından hematolojik toksisite ortaya çıkarsa (nötrofiller <1.5x109/L veya trombositler <50x109/L) veya tedavi başlangıcından (ilk kür) önce kemik iliği baskılanması mevcutsa, bir sonraki kürün uygulanması, hematolojik değerler kabul edilebilecek düzeylere ulaşana kadar ertelenmelidir. Tedaviye başlanmadan ve sonraki her bir kürden önce formül lökositle birlikte tam kan sayımı yapılmalıdır. Okzaliplatin ile tedavi edilen hastalarda fatal sonlanımlar dahil sepsis, nötropenik sepsis ve septik şok raporlanmıştır. Bu olaylardan biri meydana gelirse, okzaliplatin tedavisi kesilmelidir. Hastalara ve 5-fluorourasil (5-FU) uygulamasından sonra diyare/kusma, mukozit/stomatit ve nötropeni riski konusunda yeterli bilgi verilmelidir; böylelikle uygun bir yaklaşım geliştirilmesi için tedavilerini yürütmekte olan hekimle acilen bağlantı kurabilirler. Eğer nötropeniyle birlikte ya da nötropenisiz olarak mukozit/stomatit görülürse, bir sonraki tedavi mukozit/stomatit 1.dereceye ya da daha düşük bir düzeye inmek üzere iyileşene ve/veya nötrofil sayısı ≥1.5x109/L olana kadar ertelenmelidir. 5-fluorourasil (5-FU) ile kombine edildiğinden (folinik asit (FA) ile ya da folinik asitsiz), 5-fluorourasille (5-FU) ilgili toksisiteler için olağan doz ayarlamaları burada da geçerlidir. Eğer 4. derece diyare, 3.-4. derece nötropeni (nötrofiller <1,0x109/L), febril nötropeni (klinik veya mikrobiyolojik olarak belgelendirilmiş enfeksiyon olmaksızın, mutlak nötrofil sayısı < 1,0 x 109/l olan, nedeni bilinmeyen ateş, tek bir > 38.3 °C’lik ateş veya bir saatten uzun süren > 38 °C ateş) ya da 3.-4. derece trombositopeni (trombositler <50x109/L) ortaya çıkarsa, 5fluorourasilin (5-FU) dozunun azaltılmasının gerekmesinin yanı sıra dozu da, metastaz tedavisinde 85 mg/m2’den 65 mg/m2’ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m2’den 75 mg/m2’ye düşürülmelidir. Solunum bozuklukları Balgamsız öksürük, dispne, krepitan raller ya da radyolojik pulmoner infiltratlar gibi açıklanamayan solunumsal semptomlar söz konusu olduğunda, başka pulmoner incelemeler bir interstisiyel akciğer hastalığı bulunmadığını ortaya koyana kadar kesilmelidir. Kan bozuklukları Hemolitik üremik sendrom (HUS) yaşamı tehdit eden bir yan etkidir (sıklığı bilinmiyor). Okzaliplatin, hemoglobinde ani düşme ile birlikte trombositopeni ya da serum bilirubin, kreatinin, kan üre nitrojeni ya da LDH değerlerinde yükselme gibi mikroanjiyopatik hemolitik anemi kanıtının ilk belirtileri ortaya çıktığında kesilmelidir. Tedavi kesildikten sonra renal yetmezlik geri dönüşlü olmayabilir ve diyaliz gerekebilir. Okzaliplatin tedavisi ile ilişkili olarak fatal sonlanımlar dahil dissemine intravasküler koagülasyon (DIK) raporlanmıştır. Eğer DIK mevcutsa, okzaliplatin tedavisi keslimeli ve uygun tedavi uygulanmaya başlanmalıdır. DIK ile bağlantılı enfeksiyon, sepsis ve benzeri durumu olan hastalar özel olarak izlenmesi gereklidir. QT uzaması QT uzaması fatal olabilen Torsade de Pointes dahil ventriküler artimilerin riskinde artışa yol açabilir. Okzaliplatin uygulaması öncesinde ve sonrasında QT aralığı düzenli olarak yakından takip edilmelidir. QT uzaması hikayesi olan, QT uzaması predispozisyonu bulunan, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar kullanmakta olan ve hipokalemi, hipokalsemi veya hipomagnezemi gibi elektrolit bozuklukları bulunan hastaların özel olarak izlenmesi gerekir. Rabdomiyoliz Okzaliplatin ile tedavi edilen hastalarda fatal sonlanımlar dahil rabdomiyoliz raporlanmıştır. Güçsüzlük, ateş veya koyu idrar ile birlikte kas ağrısı ve şişmesi durumunda okzaliplatin tedavisi kesilmelidir. Eğer rabdomiyoliz teyit edilirse, uygun önlemler alınmalıdır. Okzaliplatin ile eş zamanlı olarak rabdomiyoliz ile ilişkili ilaçlar uygulanıyorsa özel olarak izlenmesi gereklidir. Gastrointestinal ülser/Gastrointestinal ülser kanaması ve perforasyon Okzaliplatin tedavisi gastrointestinal ülsere ve fatal olabilen gastrointestinal kanama ve perforasyon gibi potansiyel komplikasyonlara neden olabilir. Gastrointestinal ülser durumunda, okzaliplatin tedavisi kesilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır. Karaciğer bozuklukları Karaciğer metastazlarına bağlı olmadığı açıkça bilinen karaciğer fonksiyon testi anormallikleri veya portal hipertansiyon ortaya çıkması durumunda, çok nadir vakalarda ilaca bağlı hepatik vasküler bozukluklar görülebileceği akılda tutulmalıdır. Gebelik Gebe kadınlardaki kullanımı için bakınız. Fertilite Klinik öncesi çalışmalarda okzaliplatin ile genotoksik etkiler gözlenmiştir. Dolayısıyla ile tedavi edilen erkek hastaların tedavi sırasında ve 6 ay sonrasına kadar baba olmamaları ve geri dönüşümsüz olabilecek anti-fertilite etkisine sahip olabileceğinden spermlerin korunması için gerekli tavsiyeyi almaları önerilmektedir. Kadınlar ile tedavi sırasında gebe kalmamalı ve etkin bir korunma metodu kullanmalıdır (bakınız.). ile adjuvan tedavi sırasında ağırlık artışı (çok yaygın) ve metastatik tedavi sırasında kilo azalması (yaygın) görülebilir. Laboratuar testleri tedavisi sırasında, beyaz kan hücreleri sayımının (hemoglobin, trombosit sayımı ve kan kimyası dahil) standart takibi önerilir. Diğer uyarılar Okzaliplatin intraperitonal olarak uygulanırsa (endikasyon dışı uygulama yolu) peritonal kanama meydana gelebilir.