OXALIPLATIN HOSPIRA 200 MG/40ML IV İNFÜZYON İÇİN KONSANTRE ÇÖZELTİ İÇEREN FLAKON, 1 ADET

5-fluorourasil (5-FU) ve folinik asit (FA) ile kombinasyon halinde aşağıdaki durumlarda endikedir: Primer tümörün total rezeksiyonundan sonra evre III (Duke’s C) kolon kanserinin adjuvan tedavisi, Metastatik kolorektal kanserin tedavisi. ’ nın daha önce adjuvant kemoterapi kullanılmamış olan metastatik kolorektal kanserli hastalarda birinci basamakta bevasizumab ile birlikte 5-FU/FA ya da kapesitabinle kombine kullanılması endikedir.

Okzaliplatine ve yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılık öyküsü olanlar, Emzirenler, İlk küre başlanmadan önce, nötrofil sayısı <2x109/L ve/veya trombosit sayısı <100x109/L olan kemik iliği baskılanması olan hastalar. İlk küre başlanmadan önce, fonksiyon bozukluğu ile birlikte periferik duyusal nöropatisi olan hastalar. Şiddetli renal yetmezlik (kreatinin klerensi 30 ml/ saniyeden daha az olanlar).

Okzaliplatin yalnızca uzmanlaşmış onkoloji bölümlerinde kullanılmalı ve uzman bir onkologun gözetimi altında uygulanmalıdır. Ağır düzeyde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardaki güvenilirliğine ilişkin bilginin sınırlı olması nedeniyle, uygulama ancak hasta için yarar/risk oranı değerlendirildikten sonra yapılmalıdır. Bu durumda, böbrek fonksiyonları yakından takip edilmelidir ve okzaliplatinin tavsiye edilen başlangıç dozu 65 mg/m2 dir. Platin bileşiklerine karşı alerjik reaksiyon öyküsü olan hastalar alerjik semptomlar yönünden takip edilmelidir. Alerjik reaksiyonlar herhangi bir kür esnasında meydana gelebilir. karşı anafilaksi veya anafilaktoid benzeri bir reaksiyon gelişmesi durumunda, infüzyon derhal durdurulmalı ve uygun semptomatik tedaviye başlanmalıdır. Bu hastalarda uygulamasının yeniden başlatılması kontrendikedir. Bazen ölümcül de olabilen çapraz alerjik reaksiyonlar bütün platin bileşiklerinde rapor edilmiştir. damar dışına çıkması durumunda, infüzyon derhal durdurulmalı ve olağan lokal semptomatik tedaviye başlanmalıdır. Okzaliplatinin doz sınırlayıcı toksisitesi nörolojiktir. Bu sıklıkla soğuğun tetiklediği kramplı ve krampsız olarak ekstremitelerin disestezi ve/veya parestezisi ile karakterize duyusal periferik bir nöropatidir (hastaların % 85-95’inde). Bu semptomlar, genellikle tedavi kürleri arasında gerilemekle birlikte, kürlerin sayısı arttıkça artmaktadır. Ağrı ve/veya bir fonksiyonel bozukluğun başlaması ve bunların sürmesi doz ayarlamasını hatta tedavinin kesilmesini gerektirebilir. İnce hareketleri yapmakta güçlük biçiminde görülen bu fonksiyonel bozukluk, duyusal bozukluğun bir sonucu olabilir. Kalıcı semptomların görülme riski 850 mg/m2’lik (10 kür) bir kümülatif doz için yaklaşık %10 ve 1020 mg/m2’lik bir kümülatif doz (12 kür) içinse % 20’dir. Vakaların çoğunda nörolojik bulgular ve semptomlar, tedavi kesildiğinde düzelir ya da tamamen iyileşir. Kolon kanserinin adjuvan tedavisinde, tedaviye son verildikten 6 ay sonra, hastaların % 87’sinde ya hiç semptom görülmemiş ya da hafif düzeyde semptomlara rastlanmıştır. 3 yıla varan bir izlemden sonra, hastaların %3’ünde ya orta şiddette inatçı lokalize paresteziler (%2.3) ya da fonksiyonel aktivitelere engel olabilen paresteziler (%0.5) görülmüştür. Akut nörosensoriyel belirtiler bildirilmiştir. Bu semptomlar genellikle 2 saatlik okzaliplatin infüzyonunun sonunda veya infüzyonu takip eden birkaç saat içinde gelişir, sonraki birkaç saat veya gün içinde spontan olarak azalır ve sıklıkla sonraki kürlerde tekrar ortaya çıkar. Ortam sıcaklığının düşük olması veya soğuk nesnelerle temas, bu belirtilerin ortaya çıkmasını hızlandırabilir veya şiddetini arttırabilir. Bu belirtiler genellikle, geçici paraestezi, disestezi ve hipoestezi şeklinde kendini gösterir. Hastaların %1-2’sinde bir akut faringolaringeal disestezi sendromu ortaya çıkar ve solunum güçlüğü (siyanoz ya da hipoksi yok), laringospazm ya da bronkospazmın (stridor ya da wheezing yok) nesnel bulguları olmaksızın, öznel disfaji veya dispne/boğulma hissi semptomlarıyla karakterizedir. Ara sıra gözlenen ve özellikle kraniyal sinir disfonksiyonuyla ilgili pitozis, diplopi, bazen ses teli paralizisi olarak tanımlanan afoni/disfoni/ses kısıklığı, dilde duyu bozukluğu veya bazen afazi olarak tanımlanan dizartri, trigeminal nevralji/yüz ağrısı/göz ağrısı, görme keskinliğinde azalma, görme alanı bozuklukları gibi diğer semptomlar, tek başına veya birlikte ortaya çıkabilir. Bunlara ek olarak, çene spazmı, kas spazmları, istemsiz kas kasılmaları, kas seğirmeleri, koordinasyon anormalliği, yürümede anormallik, ataksi, denge bozuklukları, boğaz veya göğüste sıkışma, rahatsızlık veya ağrı gibi semptomlar da gözlemlenmiştir. Okzaliplatin tedavisi sırasında seyrek olarak dizartri, derin tendon refleksi kaybı ve Lhermitte belirtisi gibi diğer nörolojik semptomlar ve sağırlık bildirilmiştir. İzole optik nörit vakaları bildirilmiştir. Özellikle spesifik nörolojik toksisite gösteren diğer ilaçlarla eş zamanlı olarak uygulandığında, nörolojik toksisitesi dikkatle takip edilmelidir. Nörolojik muayene herbir uygulamadan önce ve sonra da periyodik olarak yapılmalıdır. 2 saatlik infüzyon sırasında ya da infüzyonu izleyen saatlerde akut laringofaringeal dizestezi gelişen hastalarda, bir sonraki infüzyonu 6 saat boyunca uygulanmalıdır. Bu tür dizestezilerin önüne geçmek için hasta, soğuğa maruz kalmaması ve uygulaması sırasında ya da uygulamayı izleyen saatlerde, serin/soğuk yiyecekler ve/veya içecekler almaktan kaçınması konusunda bilgilendirilmelidir. Eğer nörolojik semptomlar (parestezi, disestezi) ortaya çıkarsa, bu semptomların süresi ve şiddetine bağlı olarak şu doz ayarlamasının yapılması önerilir: Eğer semptomlar yedi günden uzun sürerse ve ağrılıysa bir sonraki dozu, metastaz tedavisinde 85 mg/m2den 65 mg/m2ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m2den 75 mg/m2ye düşürülmelidir. Parestezi fonksiyon bozukluğu olmaksızın bir sonraki küre kadar devam ederse, bir sonraki dozu, metastaz tedavisinde 85 mg/m2’den 65 mg/m2ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m2den 75 mg/m2 ye düşürülmelidir. Parestezi fonksiyon bozukluğu ile birlikte bir sonraki küre kadar devam ederse, kesilmelidir. tedavisinin kesilmesinin ardından bu semptomlar düzelirse, tedavinin yeniden başlatılması düşünülebilir. Hastalara tedavinin sonlanmasından sonra periferik duyusal nöropatinin kalıcı semptomlarının görülme olasılığı olabileceğine dair bilgi verilmelidir. Adjuvan tedavide, lokalize orta şiddette paresteziler ya da fonksiyonel aktiviteleri engelleyebilen paresteziler tedavinin kesilmesini takiben 3 yıl sonrasına kadar sürebilir. Geri dönüşümlü (reverzibl) Posterior Lökoensefalopati Sendromunun (RPLS; Posterior Geri Dönüşümlü Lökoensefalopati Sendromu olarak da adlandırılır) belirti ve semptomları, başağrısı, zihinsel işlev bozukluğu, nöbetler ve bulanık görmeden körlüğe kadar gidebilen görme anormallikleridir; tabloya hipertansiyon eşlik edebilir veya etmeyebilir. RPLS tanısı, semptomların beyin görüntüleme bulguları ile doğrulanmasına dayanır. Bulantı ve kusma olarak ortaya çıkan gastrointestinal toksisite, profilaktik ve/veya terapötik antiemetik tedaviyi gerekli kılar. Özellikle 5-fluorourasille (5-FU) kombinasyon halinde kullanılırken, şiddetli diyare/kusma nedeniyle dehidratasyon, paralitik ileus, intestinal obstrüksiyon, hipokalemi, metabolik asidoz ve böbrek fonksiyon bozukluğu görülebilir. Eğer bir tedavi kürünün ardından hematolojik toksisite ortaya çıkarsa (nötrofiller <1.5x109/L veya trombositler < 50 x109/L) veya tedavi başlangıcından (ilk kür) önce kemik iliği baskılanması mevcutsa, bir sonraki kürün uygulanması, hematolojik değerler kabul edilebilecek düzeylere ulaşana kadar ertelenmelidir. Tedaviye başlanmadan ve sonraki her bir kürden önce formül lökositle birlikte tam kan sayımı yapılmalıdır. Hastalara ve 5-fluorourasil (5-FU) uygulamasından sonra diyare/kusma, mukozit/stomatit ve nötropeni riski konusunda yeterli bilgi verilmelidir; böylelikle uygun bir yaklaşım geliştirilmesi için tedavilerini yürütmekte olan hekimle acilen bağlantı kurabilirler. Eğer nötropeniyle birlikte ya da nötropenisiz olarak mukozit/stomatit görülürse, bir sonraki tedavi mukozit/stomatit 1.dereceye ya da daha düşük bir düzeye inmek üzere iyileşene ve/veya nötrofil sayısı ≥ 1.5 x 109/L olana kadar ertelenmelidir. 5-fluorourasil (5-FU) ile kombine edildiğinden (folinik asit (FA) ile ya da folinik asitsiz), 5-fluorourasille (5-FU) ilgili toksisiteler için olağan doz ayarlamaları burada da geçerlidir. Eğer 4. derece diyare, 3.-4. derece nötropeni (nötrofiller <1.0x109/L), 3.-4. derece trombositopeni (trombositler <50x109 /L) ortaya çıkarsa, 5fluorourasilin (5-FU) dozunun azaltılmasının gerekmesinin yanı sıra dozu da, metastaz tedavisinde 85 mg/m2’den 65 mg/m2ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m2’den 75 mg/m2’ye düşürülmelidir. Balgamsız öksürük, dispne, krepitan raller ya da radyolojik pulmoner infiltratlar gibi açıklanamayan solunumsal semptomlar söz konusu olduğunda, başka pulmoner incelemeler bir interstisiyel akciğer hastalığı bulunmadığını ortaya koyana kadar kesilmelidir. Karaciğer metastazlarına bağlı olmadığı açıkça bilinen karaciğer fonksiyon testi anormallikleri veya portal hipertansiyon ortaya çıkması durumunda, çok nadir vakalarda ilaca bağlı hepatik vasküler bozukluklar görülebileceği akılda tutulmalıdır. Gebe kadınlardaki kullanım için bakınız Bölüm “4.6. Gebelik ve laktasyon”. Klinik öncesi çalışmalarda ile genotoksik etkiler gözlenmiştir. Dolayısıyla ile tedavi edilen erkek hastaların tedavi sırasında ve 6 ay sonrasına kadar baba olmamaları ve geri dönüşümsüz olabilecek anti-fertilite etkisine sahip olabileceğinden spermlerin korunması için gerekli tavsiyeleri almaları önerilmektedir. Kadınlar ile tedavi sırasında gebe kalmamalı ve etkin bir korunma metodu kullanmalıdır (bakınız Bölüm “4.6. Gebelik ve laktasyon”). ile adjuvan tedavi sırasında ağırlık artışı (çok yaygın) ve metastatik tedavi sırasında kilo azalması (yaygın) görülebilir. Laboratuar testleri tedavisi sırasında, beyaz kan hücreleri sayımının (hemoglobin, trombosit sayımı ve kan kimyası dahil) standard takibi önerilir. tedavisi laboratuar test sonuçlarını şu şekilde değiştirir. Çok yaygın: Hepatik enzim artışı, serum alkalen fosfataz artış, serum bilirubin artışı, serum laktat dehidrojenaz artışı Yaygın: Serum kreatinin artışı.

5-fluorourasil/folinik asid (5-FU/FA) kombinasyonu ile en sık görülen advers olaylar gastrointestinal (diyare, bulantı, kusma ve mukozit), hematolojik (nötropeni, trombositopeni) ve nörolojik (akut ve doza bağlı kümülatif periferik duyusal nöropati) olaylardır. Genel olarak, bu advers olaylar ve 5-FU/FA kombinasyonu ile, tek başına 5-FU/FA ile görülenden daha sık ve şiddetlidir. Aşağıdaki sıklığa ilişkin bilgiler, metastatik ve adjuvan tedaviyi ele alan (+5-FU/FA tedavi kollarında sırasıyla, 416 ve 1108 hasta içeren) klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilmiştir. Sıklığa ilişkin bilgiler şöyle tanımlanmıştır: Enfeksiyon ve enfestasyonlar Çok yaygın: Enfeksiyon Yaygın: Rinit, üst solunum yolu enfeksiyonu, febril nötropeni/nötropenik sepsis Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Anemi, nötropeni, trombositopeni, lökopeni, lenfopeni Yaygın: Febril nötropeni Seyrek: Otoimmun trombositopeni, lökopeni, lenfopeni Bilinmiyor: Hemolitik üremik sendrom Bağışıklık sistemi hastalıkları Çok yaygın: Alerji/alerjik reaksiyonlar + Yaygın: Bronkospazm da dahil anafilaktik reaksiyonlar, anjiyoödem, hipotansiyon, göğüste ağrı hissi ve anafilaktik şok Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: Anoreksi, glisemi anormallikleri, hipokalemi, natremi anormallikleri Yaygın: Dehidratasyon Yaygın olmayan: Metabolik asidoz Psikiyatrik hastalıklar Yaygın: Depresyon, uykusuzluk Yaygın olmayan: Sinirlilik Sinir sistemi hastalıkları** Çok yaygın: Periferik duyusal nöropati, duyusal bozukluk, tad sapması, baş ağrısı Yaygın: Baş dönmesi, motor nörit, menenjizm Seyrek: Dizartri, derin tendon reflekslerinde kayıp, Lhermittes belirtisi, Geri dönüşümlü (reverzibl) Posterior Lökoensefalopati Sendromu (RPLS; Posterior Geri Dönüşümlü Lökoensefalopati Sendromu olarak da adlandırılır)** Bilinmiyor: Konvülsiyonlar Göz hastalıkları Yaygın: Konjonktivit, görme bozukluğu Seyrek: Görme keskinliğinde geçici azalma, görme alanı bozuklukları, optik nörit, tedavinin kesilmesi ile geri dönüşlü geçici görme kaybı Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın olmayan: Ototoksisite Seyrek: Sağırlık Vasküler hastalıklar Çok yaygın: Epistaksis Yaygın: Hemoraji, ateş basması, derin ven trombozu, tromboembolik olaylar, pulmoner embolizm, hipertansiyon Solunum, göğüs ve mediastinal ile ilgili hastalıklar Çok yaygın: Dispne, öksürük Yaygın: Hıçkırık Seyrek: İnterstisiyel akciğer hastalığı (bazen fatal), pulmoner fibrozis** Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Bulantı, diyare, kusma, stomatit/mukozit, karın ağrısı, kabızlık Yaygın: Dispepsi, gastroözofajiyal reflü, gastrointestinal hemoraji, rektal hemoraji Yaygın olmayan: İleus, barsak tıkanması Seyrek: Kolit (Clostridium difficile diyaresi dahil), pankreatit Hepato-bilier hastalıkları Çok yaygın: Karaciğer enzimlerinde artış Kanda bilirubin artışı Çok seyrek Karaciğerin veno-oklüzif hastalığı olarakta bilinen, sinüzoidal tıkanma sendromu veya peliosis, nodüler rejeneratif hiperplazi, perisinüzoidal fibroz ve portal hipertansiyon ve/veya transaminazlarda artış gibi, bu tür karaciğer bozukluğuna bağlı patolojik belirtiler. Deri ve derialtı doku hastalıkları Çok yaygın: Deri bozukluğu, alopesi (okzaliplatin tek başına uygulandığında < %5) Yaygın: Deride pul pul dökülme (örn. el ve ayak sendromu), eritematöz döküntü, döküntü, terlemede artış, tırnak bozukluğu Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkaları Çok yaygın: Sırt ağrısı (Böyle bir advers reaksiyon durumunda, seyrek bildirilen hemoliz araştırılmalıdır) Yaygın: Artralji, iskelet ağrısı Böbrek ve idrar hastalıkları Yaygın: Hematuri, dizüri, işeme sıklığı anormalliği, kanda kreatinin artışı, böbrek fonksiyonlarında bozukluk Çok seyrek: Akut tübüler nekroziz, akut interstisiyel nefrit ve akut böbrek yetmezliği Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın Yorgunluk, ateş++, (enfeksiyondan febril nötropenili veya nötropenisiz ya da immunolojik mekanizmadan dolayı) asteni, rigor, ağrı, enjeksiyon yeri reaksiyonu+++, lokal ağrı, kızarıklık, karaciğer fonksiyon anomalileri ile ilişkin olanlar dahil kan testi sonuçlarında değişiklikler Araştırmalar Çok yaygın Kanda alkali fosfataz artışı Kanda laklat dehidrogenaz artışı Adjuvan uygulamada kilo artışı **.4 + Çoğunlukla infüzyon sırasında meydana gelen, bazen ölümcül olabilen deri döküntüsü, özellikle ürtiker, konjonktivit, rinit gibi yaygın alerjik reaksiyonlar. Bronkospazm da dahil anafilaktik veya anafilaktoid reaksiyonlar, anjioödem, hipotansiyon, göğüste ağrı hissi ve anafilaktik şok ++ Enfeksiyona (febril nötropenili ya da febril nötropenisiz) bağlı çok yaygın ateş ya da immunolojik mekanizmalara bağlı olabilen bilinmeyen ateş +++ Lokal ağrı, kızarıklık, şişlik ve trombozu kapsayan enjeksiyon yeri reaksiyonları bildirilmiştir.Damar dışına çıkma, özellikle okzaliplatin periferik bir venden infüzyon halinde verildiğinde, ciddi olabilen ve komplikasyonlara yol açabilecek nekroz dahil lokal ağrı ve inflamasyonla sonuçlanabilir. Okzaliplatin ile 5-FU/FA (FOLFOX) ve BEVASİZUMAB’ın kombine tedavisi Birinci basamak okzaliplatin ile 5-FU/FA ve bevasizumab kombinasyonun güvenliliği metastatik kolorektal kanserli 71 hastada incelenmiştir (TREE çalışması). FOLFOX küründen beklenen yan etkilerin yanı sıra FOLFOX/bevasizumab kombinasyonu ile kanama (% 45.1; G3/4: % 2.8), proteinüri (%11.3; G3/4: %0), yara iyileşmesinde gecikme (%5.6), gastrointestinal perforasyon (%4.2) ve hipertansiyon (% 1.4; G3/4: %1.4) gibi yan etkiler rapor edilmiştir.